РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль артериального давления и других показателей в разности частоты сердечно-сосудистых событий, обнаруженной в исследовании ASCOT-BPLA

Сокращенное изложение

N. R. Poulter, B. Dahlof, P. S. Sever et al.
Lancet 2005;366:907-13

ВВЕДЕНИЕ

В исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) антигипертензивная схема лечения, состоящая из амлодипина*, к которому при необходимости добавлялся периндоприл с целью достижения целевого уровня артериального давления (режим лечения на основе амлодипина), ассоциировался с положительным влиянием практически на все сердечно-сосудистые последствия по сравнению со схемой лечения, включающей атенолол, к которому при необходимости добавлялись бендрофлуметиазид и калий (режим лечения на основе атенолола).

Результаты мета-регрессивных анализов более 30 рандомизированных исследований антигипертензивной терапии свидетельствуют, что для определенной степени снижения артериального давления основные классы гипотензивных препаратов оказывают сходный общий эффект на совокупное количество сердечно-сосудистых событий. То есть абсолютное снижение артериального давления было более важной детерминантой относительного уменьшения количества сердечно-сосудистых событий, нежели выбор антигипертензивного препарата. Было предупреждение о некоторых возможных исключениях из данного правила, например, о том, что блокаторы кальциевых каналов менее эффективны для профилактики сердечной недостаточности, но более эффективно предотвращают инсульт, чем другие классы препаратов. Однако выраженное положительное влияние режима лечения на основе амлодипина на различные сердечно-сосудистые конечные точки по сравнению с режимом лечения на основе атенолола в исследовании ASCOT-BPLA противоречит данным, полученным в упомянутых анализах.

Возможными объяснениями различной частоты сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получавших различные режимы лечения, могут служить более выраженное снижение артериального давления при соблюдении режима на основе амлодипина; положительные аспекты режима на основе амлодипина, не связанные со снижением артериального давления; некоторые отрицательные стороны режима на основе атенолола, не связанные со снижением АД, а также взаимодействие между антигипертензивным и липидоснижающим режимами лечения.

При соблюдении режима лечения на основе амлодипина артериальное давление снижалось более эффективно, нежели на фоне лечения с использованием атенолола (средняя разность систолического АД на протяжении исследования 2,7 мм рт. ст.). Если основываться на положительном влиянии степени снижения АД, выявленном в предыдущих рандомизированных исследованиях, то такая разность в величине систолического АД между группами должна была бы привести и к разности частоты коронарных событий 4-8% и в частоте инсультов — 11–14%. На основе данных долгосрочных обсервационных исследований такая разность в систолическом АД должна была бы привести к разности в частоте коронарных событий 8% и инсультов — 11%. Указанные соотношения не соответствуют действительной разности частоты коронарных событий и инсультов, которые в исследовании ASCOT-BPLA составляли соответственно 14% и 23%.

Нашей целью было оценить ту степень, до которой разность уровней АД и других сердечно-сосудистых факторов риска могла бы объяснить разность частоты сердечно-сосудистых событий в исследовании ASCOT-BPLA.

МЕТОДЫ

Испытуемые

Пациенты с гипертензией в возрасте 40–79 лет при наличии как минимум трех других сердечно-сосудистых факторов риска, без ИБС в анамнезе были рандомизированы на получение одного из двух антигипертензивных режимов лечения. Одним из них являлся режим на основе амлодипина, к которому при необходимости добавлялся периндоприл для достижения целевого уровня артериального давления, либо атенолол, к которому при необходимости добавлялся бендрофлуметиазид и калий. Из включенных в исследование пациентов часть больных с уровнем холестерина 6,5 ммоль/л и ниже были рандомизированы на прием 10 мг аторвастатина или плацебо. Аналогично ветви исследования ASCOT-BPLA лечение в липидоснижающей ветви исследования ASCOT (ASCOT-LLA) было завершено досрочно в связи с высокой эффективностью аторвастатина.

Процедуры исследования

Оценивалось влияние потенциальных параметров, способных повлиять на обе конечные точки, отличавшиеся в группах пациентов, рандомизированных на какой-либо из антигипертензивных режимов лечения в исследовании ASCOT-BPLA: первичная конечная точка (фатальные осложнения ИБС плюс нефатальный ИМ) плюс коронарная реваскуляризация и фатальный плюс нефатальный инсульты. Нами были избраны именно эти конечные точки, поскольку между ними была обнаружена существенная разность, а также потому, что в их возникновении играют роль потенциально различные механизмы; кроме того, количество выявленных событий было достаточным для проведения статистически значимого анализа.

Оценивалось систолическое и диастолическое артериальное давление и рассчитывалось пульсовое давление. Также принималось во внимание среднее систолическое и диастолическое АД, т. е. показатели, ранее рассматривавшиеся как наиболее вероятные предикторы связанных с АД сердечно-сосудистых событий.

Степень разности АД между группами значительно колебалась во время исследования, поэтому мы сравнили ее с разностью частоты сердечно-сосудистых событий на протяжении всего времени исследования, что позволило нам оценить любые временные ассоциации между разностью АД и частоты сердечно-сосудистых событий.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследовании ASCOT-BPLA удалось провести оценку 19 257 пациентов. За период наблюдения в динамике были обнаружены существенные отличия между двумя группами относительно таких показателей, как артериальное давление; ЧСС; глюкоза крови натощак; холестерин ЛПВП, триглицериды, креатинин и калий, а также масса тела. Все указанные параметры были тесно взаимосвязаны с частотой коронарных событий и инсульта во время исследования.

Временной взаимосвязи между разностью АД у пациентов из обеих групп антигипертензивного лечения и разностью частоты коронарных событий и инсультов обнаружено не было (рисунок 1). Что касается коронарных событий, то на протяжении первого года исследования, когда были обнаружены максимальные отличия в АД, событий, возникших в группе амлодипина, было больше, чем в группе атенолола, однако приведенные отличия не являлись значимыми.

img 1

Рис. 1. Соотношение риска (95% ДИ) для коронарных событий и инсультов на фоне режима на основе амлодипина в противовес режиму на основе атенолола в различные периоды времени, а также совокупная средняя разность систолического и диастолического АД.

Взаимосвязь пульсового давления и соотношения риска (СР) для сердечно-сосудистых событий была более выраженной, чем другие параметры АД. Однако результаты всех анализов представлены для каждого из четырех параметров АД (систолического, диастолического, пульсового и среднего).

При серийном сопоставлении средних показателей систолического АД на протяжении шести периодов, на которые было разделено исследование, совокупные соотношения риска, связанные с режимом на основе амлодипина по сравнению с режимом на основе атенолола, возросли от 0,86 до 0,87 относительно коронарных событий и от 0,77 до 0,83 относительно инсультов.

При регрессионном анализе по методу Кокса коррекция по аккумулированному среднему систолическому АД привела к незначительным изменениям соотношений риска для коронарных событий (от 0,86 до 0,88) и несколько большим изменениям СР для инсультов (от 0,77 до 0,83). Все соотношения риска остались значимыми после коррекции, а другие показатели АД были сопряжены с подобными явлениями. В противовес этому коррекция по совокупным средним показателям ЧСС, массы тела, калия сыворотки, креатинина, триглицеридов и глюкозы крови оказывала минимальное либо не оказывала какого-либо ощутимого эффекта на СР для любой конечной точки. Концентрация холестерина ЛПВП уменьшила соотношение риска для коронарных событий приблизительно на 30%.

В полной многофакторной модели (из которой был исключен только креатинин) добавление всех ковариант, не связанных с АД, впоследствии оказало незначительный эффект на СР для инсультов относительно СР, скорригированного по артериальному давлению (рисунок 2), хотя разность в частоте инсультов между группами лечения не была значимой. Для коронарных событий полная коррекция (в основном демонстрировала эффект разности по холестерину ЛПВП) привела к уменьшению СР до 0,93–0,94, а данный результат также не был статистически значимым (рисунок 2). Как следствие, полная коррекция указанных СР, включая АД и другие факторы риска, была связана примерно с половиной случаев разности частоты коронарных событий и приблизительно с 40% случаев разности частоты инсультов, обнаруженной между группами лечения в исследовании ASCOT-BPLA.

img 2

Рис. 2. Некорригированное и скорригированное СР для коронарных событий и инсультов при соблюдении режима на основе амлодипина в противовес режиму на основе атенолола.

Исходные коварианты: возраст и количество факторов риска. Обновленные коварианты: ЧСС, глюкоза, холестерин ЛПВП, триглицериды, калий, масса тела. *Среднее АД = (систолическое + диастолическое АД)/2

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании ASCOT-BPLA назначение антигипертензивного режима лечения на основе амлодипина (к которому при необходимости добавлялся периндоприл), в отличие от атенолола (к которому при необходимости добавлялся бендрофлуметиазид и калий), ассоциировалось не только с меньшим количеством сердечно-сосудистых событий, но также и с более высокой ЧСС и более заметным положительным влиянием на АД, массу тела, холестерин ЛПВП, триглицериды, креатинин, калий и уровень глюкозы крови натощак. Все перечисленные параметры являются независимыми факторами риска различных сердечно-сосудистых событий.

Наши находки свидетельствуют, что разность уровней холестерина ЛПВП больше всего повлияла на отличия в частоте возникновения коронарных событий, однако относительно частоты возникновения инсульта на риск повлияли лишь отличия в уровнях АД. Поэтому в многофакторном анализе включение всех биохимических параметров, ЧСС и массы тела прибавило весьма незначительно к результату коррекции только по АД относительно риска возникновения инсульта, но в отношении частоты коронарных событий был обнаружен более существенный дополнительный эффект. В целом ранее известные значительные отличия в частоте коронарных событий или инсультов между двумя группами в исследовании ASCOT-BPLA стали менее выраженными после полной многофакторной коррекции приблизительно наполовину для коронарных событий и немного меньше половины для инсультов. Однако после коррекции результаты уже не были статистически значимыми.

Априори мы не были уверены, какой показатель АД будет наиболее вероятным предиктором частоты сердечно-сосудистых событий, однако в исследовании ASCOT-BPLA оказалось, что это пульсовое давление. Мы также не были убеждены относительно тех временных моментов, в которых на протяжении исследования следовало учитывать разность в АД. Предполагалось, что суммарное среднее АД с наибольшей вероятностью будет указывать на общий груз АД на протяжении исследования. И все-таки подтвердилось, что данный параметр является наиболее вероятным предиктором частоты событий в исследовании.

Не было обнаружено какой-либо прямой временной взаимосвязи между разностью частоты коронарных событий и инсультов, а также степенью разности АД. Эффект отмены антигипертензивного лечения на момент рандомизации могли повлиять на частоту сердечно-сосудистых событий на протяжении первых 6 месяцев исследования. Однако пациенты с анамнезом ИБС из исследования исключались, к тому же перед рандомизацией бета-блокаторы отменялись постепенно.

Подводя итог, следует отметить, что артериальное давление было единственным значительным фактором, предопределявшим частоту инсультов, однако разность уровней холестерина ЛПВП оказалась более значимой для коронарных событий. В целом после коррекции сочетанного влияния отличий по массе тела, ЧСС, биохимическим параметрам и артериальному давлению соотношение риска для разности влияния лечения на частоту коронарных событий и инсультов уже не было значимым. Однако такая коррекция является объяснением лишь около 50% и 40% отличий в частоте коронарных событий и инсультов соответственно. Частично положительные эффекты режима на основе амлодипина могли быть связаны с разностью определенных параметров, связанных с АД, однако не рассматривались в данном анализе, такими как вариабельность АД либо центральное АД, или с какими-то другими, пока не идентифицированными параметрами, не связанными с АД. Независимо от механизма действия, режим лечения на основе амлодипина более эффективно снижал частоту сердечно-сосудистых событий, нежели режим лечения на основе атенолола. Даже если бы все преимущества для сердечно-сосудистой системы, обнаруженные в исследовании ASCOT-BPLA, были связаны с более эффективным снижением АД, что маловероятно, результаты исследования четко свидетельствуют о пользе режима лечения на основе амлодипина для многих пациентов (относительно сроков снижения АД и профилактики сердечно-сосудистых событий), значительно превышающей четко задокументированный положительный эффект стандартной комбинации бета-блокатор плюс диуретик.

Подготовила Лилия Юхимив

Доказательства преимуществ новых антигипертензивных средств
перед старыми препаратами

Сокращенное изложение

J. А. Staessen, W. H. Birkenhager
Lancet 2005;366:869-870

Среди исследований гипертензии заметно выделяются два — ALLHAT и ASCOT, поскольку в них сравнивались более новые препараты со старыми. В текущем номере журнала “Lancet” Dahlof с соавт. сообщают, что режим лечения на основе амлодипина обеспечил снижение основных сердечно-сосудистых конечных точек на 16% и инсульта на 23%, а показатели сердечно-сосудистой и общей смертности на 24% и 11% соответственно по сравнению с режимом на основе бета-блокатора.

В исследованиях ALLHAT и ASCOT первичная конечная точка коронарной смертности и нефатального инфаркта миокарда была аналогичной. В исследовании ALLHAT относительные соотношения риска для первичной конечной точки в группах амлодипина, лизиноприла или доксазозина по сравнению с хлорталидоном все приближались к единице. В исследовании ASCOT соответствующее соотношение риска для более новых препаратов в противовес старым составляло 0,90, что не достигло статистической значимости, поскольку высокая частота коронарных реваскуляризаций вызывала на 247 первичных конечных точек меньше, нежели предусматривалось в расчетах размера выборки. Следует отметить, что в исследовании ASCOT лечение амлодипином с/без периндоприла по сравнению с атенололом с/без бендрофлуметиазида было сопряжено с тенденцией к снижению риска сердечной недостаточности на 16% (р = 0,12). В исследовании ALLHAT соотношение риска относительно хлорталидона (р < 0,001) составило 1,35 для амлодипина, 1,19 для лизиноприла и 1,80 для доксазозина. На наш взгляд, более строгие диагностические критерии и ослепленное подтверждение конечных точек позволило установить в исследовании ASCOT преимущества новых препаратов на фоне частоты событий, составляющей только половину частоты в исследовании ALLHAT.

Систолическое АД оказалось на 2,7 мм рт. ст. ниже в исследовании ASCOT у пациентов, рандомизированных на амлодипин. Количественная оценка опубликованных данных нами и другими авторами подтвердила, что у гипертензивных пациентов или пациентов высокого риска сердечно-сосудистая защита следовала за систолическим градиентом между рандомизированными группами. После того, как исследование ASCOT было досрочно прекращено в результате более высокой смертности в группе атенолола, взаимосвязь между сердечно-сосудистыми последствиями и систолическим давлением использовалась в других исследованиях, чтобы предугадать данные, которые могли быть получены в исследовании ASCOT. Мы предположили, что во время лечения систолическое давление в группе амлодипина будет на 2-4 мм рт. ст. ниже, а общая частота событий соответствует данным липидоснижающей ветви исследования. Наши точные расчеты относительного снижения риска при лечении сравнительно новыми антигипертензивными средствами свидетельствуют, что систолический градиент 2,7 мм рт. ст. является достаточным объяснением сердечно-сосудистых преимуществ амлодипина с периндоприлом или без него.

Таблица. Прогнозирование результатов исследования ASCOT
исходя из градиентов достигнутого систолического давления

События Изменения систолического АД (мм рт. ст.) Прогнозируемая частота (событий на 1000 пациенто-лет) Прогнозируемые эффекты на клинические последствия

Старые препараты

Новые препараты

RRR

P

Первичная конечная точка

2

8,1

7,3

0,89
(0,77-1,03)

0,12

3

8,3

7,1

0,85
(0,74-0,98)

0,027

4

8,5

6,9

0,82
(0,72-0,95)

0,008

Сердечно-сосудистые события

2

29,1

25,6

0,88
(0,81-0,95)

0,0009

3

29,7

25,0

0,84
(0,78-0,91)

<0,0001

4

30,4

24,3

0,80
(0,74-0,86)

<0,0001

Фатальный и нефатальный инсульт

2

7,0

5,8

0,82
(0,70-0,96)

0,014

3

7,2

5,6

0,78
(0,67-0,92)

0,003

4

7,3

5,4

0,74
(0,63-0,87)

0,0003

Изменения систолического АД — имеется в виду величина, на которой достигнутое систолическое АД было бы меньшим при приеме новых препаратов в противовес старым. RRR — относительное снижение риска при лечении новыми препаратами по сравнению со старыми, которое можно предсказать на основании изменений систолического АД.

К сожалению, статья N. Poulter и соавт. ставит под сомнение ключевое утверждение, что у гипертензивных пациентов именно снижение АД приносит наибольшую пользу и поэтому открывает двери для разнообразных интерпретаций. В данном исследовании из анализа было исключено 2100 пожилых пациентов группы атенолола, поскольку их среднее совокупное АД оставалось слишком высоким, чтобы провести сравнение. Из группы атенолола также не вошло в анализ приблизительно 60 случаев ишемических осложнений и 60 случаев инсультов, что также нарушило базисные принципы рандомизации и анализа. Тем не менее данные, полученные в исследовании ASCOT, не исключают того, что преимущества новых препаратов частично являются следствием снижения пульсового давления в центральных артериях или следствием незначительных, но специфических эффектов, которыми могут обладать ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов длительного действия по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами при профилактике ишемических событий и инсультов. Аналогично исследованию ALLHAT и некоторым другим исследованиям исследование ASCOT подтвердило, что стратегия лечения только бета-блокаторами, диуретиками или двумя препаратами сопряжено с возрастанием риска новых случаев диабета на 40% и отрицательным профилем метаболических побочных эффектов.

Как клиницисты должны переносить результаты исследования ASCOT в повседневную практику? В исследование ASCOT, как и во многие другие недавние исследования, включались пациенты пожилого возраста с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому данные исследования ASCOT нельзя переносить на большинство гипертензивных пациентов, встречающихся в повседневной клинической практике. Однако врачи первичной практики включили свыше 50% популяции исследования ASCOT.

Во избежание одного сердечно-сосудистого события или смерти необходимо пролечить от 220 до 650 пациентов на протяжении 1 года более новыми препаратами вместо старых. Однако продолжительность исследования (5 лет) не соответствует тому промежутку времени, на протяжении которого пациенты с гипертензией нуждаются в лечении. Из 14 побочных эффектов, наблюдавшихся с частотой более 5%, десять чаще возникали у пациентов, получавших старую стратегию лечения. Такие симптомы снижают качество жизни, расположенность к лечению и в конце концов контроль артериального давления. Кроме того, новые случаи диабета, возникшие на фоне лечения по устаревшей схеме, несут в себе тот же риск, что и диабет, который существовал в начале лечения.

В заключение следует отметить, что результаты исследования ASCOT поддерживают европейские рекомендации по лечению гипертензии, оставляющие выбор класса гипотензивных препаратов за лечащим врачом. Результаты исследования ASCOT свидетельствуют в пользу применения новых препаратов, особенно у пациентов с осложненной гипертензией, сопутствующими факторами риска или метаболическими нарушениями. Среднее количество антигипертензивных средств, использованных участниками исследования ASCOT, было 2,2. На момент завершения исследования, как и в большинстве других исследований, только у 32,2% пациентов с диабетом и 60% пациентов без диабета контроль АД был адекватным. Данная статистика подчеркивает необходимость применения комбинаций из нескольких препаратов у большинства пациентов с гипертензией, а также необходимость титровать лечение быстрее, чем в настоящее время, для получения преимуществ раннего контроля АД.

Подготовила Лилия Юхимив

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Пфайзер" под названием НОРВАСК.