СЕРОТОНІНОВИЙ СИНДРОМ

Скорочений огляд

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет
імені Данила Галицького, кафедра неврології

Вступ

Протягом останніх десяти років розроблено багато препаратів, які діють на серотонінергічну систему головного мозку і застосовуються в лікуванні багатьох захворювань, включаючи емоційні розлади, стани тривожності та агресії, біль, порушення сну й апетиту, мігрень і медикаментозне блювання при хіміотерапії. Лікарі, що лікують хронічний біль, рутинно застосовують серотонін-активні ліки для терапії як болю, так і коморбідних станів типу депресії чи тривожності. У медичній практиці, де діагностика і лікування болю часто є ключовим фокусом (анестезіологія, ревматологія, неврологія, спінальна нейрохірургія), поєднання болю та депресії сягає 50%. Високий рівень коморбідності цих розладів підвищує ймовірність того, що з її приводу пацієнти одержуватимуть комбінації препаратів, котрі взаємодіють із серотоніновою системою, спричиняючи потенційну токсичність з боку цього медіатора з подальшими розладами центральної нервової системи (ЦНС). Наприклад, існують два з найпоширеніших синдромів загальномедичної практики, мігрень і невропатичний біль (радикулопатія, діабетична нейропатія), при яких часто два та більше серотонінергічних препаратів можуть застосовуватися в комбінації з лікуванням депресії за допомогою селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), — трамадол, суматриптан, трициклічні антидепресанти (ТЦА) (при мігрені) і ТЦА, венлафаксин, меперидин, трамадол, тразодон (при невропатичному болю). Додавання у схему лікування безпечних нерецептурних препаратів, наприклад, протикашльового засобу декстрометорфану, також підвищує ризик серотонінової токсичності.

Антидепресанти із групи СІЗЗС займають перші місця за кількістю реалізовуваних на ринку ліків, у всьому світі їх щоденно приймають мільйони людей. Частота легкого серотонінового синдрому (СС) може бути вищою, ніж вважалося раніше. Проте зі збільшенням використання серотонінергічних середників імовірність розгорнутого СС, стану дуже серйозного і часто летального, може зростати. Він характеризується нестабільністю вегетативних функцій, збудливістю нейро-м’язових сполучень і змінами психічного фону, є дозозалежним і пов’язаний з певними тригерними чинниками, котрі впливають як на ймовірність його виникнення, так і на ступінь важкості клінічної картини. Можна навіть припускати, що поширені побічні ефекти серотонінергічних ліків є легкою формою гострого СС. Окрім гострого і важкого синдрому серотонінової токсичності, існують побічні моторні ефекти СІЗЗС, близькі до екстрапірамідних побічних ефектів (ЕПЕ) нейролептиків, зокрема, тривалі і навіть пізні дискінезії. Існування СІЗЗС-індукованих ЕПЕ і клінічна близькість між серотоніновим та злоякісним нейролептичним синдромом (ЗНС), пов’язаним із гострою блокадою дофамінергічних рецепторів, дозволяє припустити, що баланс між серотоніном та дофаміном у головному мозку може бути набагато важливішим у патофізіології вищезгаданих розладів, ніж надмір чи недостатність одного з нейромедіаторів. Нарешті, існує ймовірність того, що довготривале пригнічення ферментної системи CYP2D6 може підвищувати ризик розвитку хвороби Паркінсона і пізньої дискінезії шляхом блокування метаболізму деяких нейротоксинів, залучених у дегенеративні процеси дофамінергічного нігро-стріарного тракту.

Очевидно, беручи до уваги потенційну небезпеку СС для життя і можливість довготермінових ускладнень серотонінергічних ліків, важливо прописувати їх обережно і з прицілом на конкретні симптоми-мішені, проводити адекватні “медикаментозні канікули” при переході з препарату на препарат і здійснювати уважний моніторинг побічних моторних ефектів, як при застосуванні нейролептиків.

Огляд серотонінової системи

Для розуміння симптомів, патофізіології і тригерів як СС, так і СІЗЗС-індукованих ЕПЕ необхідно дещо вникнути в анатомію та фізіологію серотонінової системи. Ефекти серотоніну в периферичній нервовій системі включають вазоконстрикцію (через стимуляцію гладких м’язів), агрегацію тромбоцитів, скорочення матки, посилення перистальтики кишківника і бронхоспазм. У ЦНС серотонін впливає на поведінку, увагу, афекти, контроль над температурою, статевими, серцево-судинними та моторними функціями, сприйняття болю, агресію, сон і апетит. Оскільки він не проходить через гемато-енцефалічний бар’єр (ГЕБ), то має утворюватися як у центральних структурах головного мозку, так і поза ними. Тромбоцити застосовують спеціальні механізми поглинання серотоніну, синтезованого ентерохромафінними клітинами кишківника, що є єдиним джерелом його формування на периферії. Ядра шва стовбура мозку, що утворюють серотонін, включають дев’ять елементів нижньо-каудальої групи, які посилають активуючі аксони до спинного і довгастого мозку (низхідні волокна), і верхню ростральну групу ядер, котрі посилають висхідні гальмівні волокна до таламуса і кори. Вважається, що висхідні шляхи пов’язані зі сном і синхронізацією кіркових нейронів, тоді як низхідні волокна антиноцицептивного типу при стимуляції викликають гальмування нейронів спіно-таламічного тракту, що викликає знечулення.

Згідно з підрахунками у людському організмі є близько 10 мг серотоніну, більшість із якого (4–8 мг) міститься в ентерохромафінних клітинах слизової оболонки шлунка і кишківника. Решта перебуває у тромбоцитах (поглинається із плазми) і в ЦНС. Загалом він комплексується з АТФ і двовалентними катіонами серотонін-вмісних клітин.

Синтез цього медіатора починається при проходженні екзогенного триптофану через ГЕБ з допомогою неспецифічного амінокислотного переносника з подальшим гідролізуванням у нейронах, декарбоксилуванням до власне серотоніну з подальшим скупченнях у везикулах, де він стає готовим до вивільнення в синаптичну щілину при деполяризації пресинаптичного нейрона. Існують як пре-, так і постсинаптичні серотонінові рецептори; стимуляція перших блокує подальше вивільнення серотоніну, стимуляція других впливає на деполяризацію аксонів, що спрямовуються до термінальних ділянок кори, таламуса, довгастого і спинного мозку. Серотонін видаляється із синаптичної щілини через механізми зворотного захоплення і або знову акумулюється у везикулах, або розпадається під дією моноаміноксидази (МАО) мітохондріальної мембрани до 5-гідроксиіндолоцтової кислоти (5-ГІОК).

Серотонінова система має найбільшу кількість рецепторів та їх підтипів порівняно з іншими нейротрансмітерними системами. Нині до добре вивчених серотонінових рецепторів належать рецептори 5-НТ1 (підтипи А, В, С, D, Е, F), 5-НТ2 (підтипи А, В, С), 5-НТ3 і 5-НТ4, хоча інтенсивно досліджуються й інші (5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7). 5-НТ1А рецептори, ймовірно, відіграють центральну роль у патофізіології депресії (їх гіперактивність) і тривожності (гіпоактивність). 5-НТ1D рецептори трапляються переважно у кровоносних судинах головного мозку і мають стосунок до мігренозних болів голови. 5-НТ12 рецептори локалізуються як у мозку, так і в периферичних великих артеріях та венах, опосередковуючи вазомоторний тонус. 5-НТ3 рецептори, розміщені біля блювального центру, залучені в цей процес і є мішенню препаратів-антиеметиків, включаючи ондастерон і метоклопрамід. Нарешті, у шлунково-кишковому каналі багато 5-НТ4 рецепторів, котрі модифікують перистальтику.

Пряма чи опосередкована посилена стимуляція цих постсинаптичних рецепторів (особливо 5-НТ1А і 5-НТ2) необхідна для генерування СС. Тому головним моментом у лікуванні останнього є ідентифікація і припинення застосування причинного агента.

Серцево-судинні ефекти серотоніну

Медики мають пам’ятати про кардіоваскулярні ефекти серотоніну через високий рівень коморбідності серцево-судинних захворювань у пацієнтів похилого віку, лікованих з приводу больових синдромів та депресії. Ці ефекти з різних причин досить гетерогенні. Вони є як прямі, так і рефлекторні, крім того, існує дуже багато різновидів серотонінових рецепторів, що локалізуються в різних судинах.

Серотонін шляхом прямого впливу спричиняє вазоконстрикцію багатьох судин (за винятком судин скелетних м’язів) через 5-НТ1 і/чи 5-НТ2-рецептори. По-друге, він може посилювати впливи деяких ендогенних вазоконстрикторів, наприклад, ангіотензину II і катехоламінів. При систематичному призначенні людям цей нейромедіатор викликає звуження коронарних артерій, у тому числі при стабільній стенокардії. Тромбоцити, що містяться по сусідству з тромботичною бляшкою, чи емболізовані судинні сегменти індукують тимчасовий вазоспазм через вивільнення серотоніну і тромбоксану А2. При станах, коли відбувається агрегація тромбоцитів біля судинних стінок, одночасне вивільнення тромбоцитами серотоніну та АДФ надалі викликає вивільнення оксиду азоту, що сприяє вазодилятації. В експерименті на ізольованому серці серотонін мав позитивний хронотопний та ізотропний ефекти через посередництво 5-НТ4-рецепторів міокарда.

З точки зору кардіолога активація тромбоцитів є важливим кроком у розвитку катастрофічних подій у хворих на ішемічну хворобу серця. Серотонін як нейромедіатор відіграє важливу роль не лише в патофізіології депресії, але й бере участь у процесах гемостазу шляхом впливу на тромбоцитарну агрегацію. Згідно з повідомленнями депресивні хворі порівняно із здоровими особами з контрольної групи мали на 40% вищу активацію тромбоцитів і посилені прокоагулянтні властивості. Крім того, такі пацієнти мають додаткові фактори ризику серцево-судинних патологій, наприклад, ожиріння і т. ін. Тому модуляцію тромбоцитарної активності з допомогою СІЗЗС у хворих із великою депресією запропоновано як потенційний механізм зниження серцево-судинної смертності. В останній статті Serebruany et al. зазначено, що 126 хворих, що зазнали коронарної ангіопластики, оцінювали в поняттях активації тромбоцитів щодо застосування СІЗЗС. Це дослідження засвідчило, що попереднє лікування цими антидепресантами достовірно знижувало початкові тромбоцитарні характеристики, що проявлялося зниженням АДФ- і колаген-індукованої агрегації, а також зменшенням експресії глікопротеїну IIb/IIIa, Р-селектину і CD107а у хворих на стенокардію, госпіталізованих для процедур реваскуляризації, тому воно було сприятливим для виживання пацієнтів після ішемічних подій. Інші можливі позитивні ефекти щодо смертності також пов’язували з їх антидепресивними властивостями, регулюванням балансу між симпатичною і парасимпатичною нервовою системами, модулюванням судинного тонусу через блокування дофамінових і норадреналінових рецепторів. З другого боку, оскільки СІЗЗС можуть викликати вазоспазм при наявності захворювань коронарних артерій, вони можуть спричиняти гострі коронарні синдроми. Загалом же, ґрунтуючись на доступних даних, поки ефекти СІЗЗС щодо серцево-судинної системи недостатньо зрозумілі, їх слід обережно використовувати в цього контингенту пацієнтів.

Патофізіологія СС

Класична тріада симптомів, які характеризують СС, головним чином опосередковується постсинаптичними 5-НТ1А-рецепторами, і вторинно — 5-НТ2А-рецепторами. Більшість перших міститься в ядрі шва і асоціюється із низхідними трактами, іннервуючими стовбур мозку. Без їх стимуляції СС не виникне. Також їх активація зазвичай викликає стереотипні феномени типу жування чи облизування, міоклонії, гіперрефлексію, центральне підвищення частоти дихальних рухів, зміни периферичного вазомоторного тонусу, що сприяють формуванню клінічної картини СС. Стимуляція 5-НТ2-рецепторів не є важливою для вияву останнього, але внаслідок наявності їх у тромбоцитах, гладких м’язах і лобних частках кори вона сприяє агрегації тромбоцитів, вазоконстрикції з подальшим підвищенням артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, когнітивним та поведінковим змінам. Крім того, 5-НТ2-рецептори можуть залучатися в реалізацію менш поширених симптомів типу бронхоспазму і дискоординації внаслідок їх наявності, відповідно, у легенях і мозочку. Нарешті, виражена стимуляція 5-НТ3-рецепторів має потенціал викликати проноси, нудоту і болі в животі.

Фармакологічні тригери СС

Теоретично будь-яке посилення серотонінергічної передачі може спричинити СС. З фармакологічної точки зору в його основі можуть лежати сім основних механізмів: 1) підвищене постачання субстрату; 2) підвищене вивільнення серотоніну; 3) блокада зворотного захоплення серотоніну; 4) пригнічення метаболізму серотоніну в синаптичній щілині (зменшення вмісту або активності МАО); 5) пряма стимуляція 5-НТ1А- і 5-НТ2-рецепторів; 6) посилена чутливість постсинаптичних рецепторів і, можливо, 7) знижена дофамінергічна активність з дуже помірним підвищенням серотонінергічної за сприяння всіх названих механізмів. Таблиця 1 демонструє механізми дії поширених препаратів, які впливають на розвиток СС.

Підвищене постачання субстрату

Посилений синтез серотоніну відбувається при вживанні великих кількостей триптофану; фактично ж найперші описані в літературі випадки СС виникали при прийомі комбінацій триптофану (як гіпнотика) з інгібіторами МАО чи флуоксетином. Таблетовані форми цієї амінокислоти сьогодні не доступні на ринку внаслідок можливості розвитку синдрому еозинофілії-міальгії, котрий може ускладнювати вживання деяких харчових добавок із великим її вмістом.

Підвищене вивільнення серотоніну

Препарати, що стимулюють вивільнення серотоніну в синаптичну щілину, включають амфетаміни та їх деривати — речовини, які раніше застосовували як дієтичні середники та “рекреаційні” наркотики типу метилендіоксиметамфетаміну (МДМА, екстазі) і які у великих дозах також стимулюють вивільнення дофаміну і норадреналіну.

Блокада зворотного захоплення серотоніну

До цих середників належать однойменні антидепресанти (СІЗЗС), тразодон, нефазадон, венлафаксин, ТЦА (зокрема, амітриптилін, іміпрамін, кломіпрамін, доксепін, десипрамін) і опіати (включаючи меперидин, декстрометорфан і трамадол).

Пригнічення метаболізму серотоніну в синаптичній щілині

Інгібітори МАО пригнічують метаболізм серотоніну в синаптичній щілині і таким чином є сильними серотонінергічними агентами. І навіть якщо МАО В головним чином розщеплює катехоламіни, гальмування будь-якої ізоформи цього ферменту може підвищувати рівень серотоніну внаслідок втрати специфічності у великих застосовуваних дозах. Загалом інгібітор МАО В селегілін, котрим лікують хворобу Паркінсона, може бути безпечним при паралельному застосуванні із СІЗЗС, але при добовій дозі понад 10 мг він втрачає свою специфічність і асоціюється із поганим реагуванням з флуоксетином. Слід також пам’ятати, що більшість інгібіторів МАО (крім меклобеміду) пригнічують цей фермент незворотно, а отже, потрібен певний час для синтезу останнього, щоб зменшити їх ефекти; згідно з розрахунками, потрібно 2 тижні для регенерації 50% пулу МАО після призначення інгібітору.

Стимуляція серотонінових рецепторів

До агоністів серотонінових рецепторів належать буспірон, анксіолітик, що безпосередньо зв’язується із соматодентритичними 5-НТ1А-ауторецепторами; суматриптан, протимігренозний засіб, котрий зв’язує 5-НТ1D-рецептори; та ЛСД і псилоцибін, які стимулюють 5-НТ1А-рецептори стовбура мозку. Як нефазодон, так і тразодон метаболізуються в m-хлорфенілпіперазин (МСРР), агоніст 5-НТ2С-рецепторів, котрий також впливає на потенціацію інших фармакологічних середників через пригнічення ферментної системи CYP2D6.

Посилена чутливість постсинаптичних рецепторів

Існують докази, що препарати літію підвищують чутливість постсинаптичних серотонінових рецепторів.

Знижена дофамінергічна активність

Нарешті, цілком можливо, що блокада дофамінових рецепторів з подальшим зниженням дофамінергічної активності може сприяти СС.

Припускають, що баланс між інгібуючими властивостями антидепресантів щодо серотонінергічних і дофамінергічних систем визначає ризик розвитку СС. Деякі препарати здійснюють власний вплив через кілька механізмів, наприклад, кокаїн і МДМА блокують процес зворотного захоплення серотоніну і стимулюють його вивільнення в синаптичну щілину. Мета-аналіз усіх доступних статей, опублікованих до 1991 року, проведений задля визначення головних причин СС, засвідчив, що більшість випадків останнього були пов’язані з використанням комбінацій L-триптофану та інгібіторів МАО з препаратами літію чи без них, а також одночасним виживанням інгібіторів МАО та флуоксетину. Цей синдром також асоціювався із комбінаціями СІЗЗС з карбамазепіном, пентозоцином, декстрометорфаном, буспіроном, триптофаном, літієм чи трамадолом; при ізольованому застосуванні великих доз СІЗЗС; при вживанні інгібіторів МАО з меперидином чи декстрометорфаном; і, нарешті, при монотерапії кломіпраміном і тразодоном. Є повідомлення, що навіть суматриптан, серотоніновий агоніст із дуже обмеженими можливостями подолання ГЕБ, асоціювався з описаним станом. Варто зауважити, що прояви СС значною мірою перекриваються із побічними ефектами серотоніноміметиків і можуть бути найважчою їх формою.

Сприяючі фактори СС

Є багато доказів того, що симптоми СС корелюють із рівнем серотонінергічної активності на рівні синапсу у відносно дозозалежному режимі, що підвищує ризик токсичних впливів у певних осіб, нездатних адекватно метаболізувати серотонін. Теоретично ураження легеневого чи судинного ендотелію при гіпертензії, атеросклерозі, гіперхолестеринемії і захворюваннях сполучної тканини пов’язані зі зниженням активності МАО А і зниженням рівня розщеплення серотоніну, а отже, такі хворі схильні до розвитку СС. Виявлено генетичні варіації ізозимів МАО, і тому наявна значна генетична варіабельність у метаболізмі серотонінергічних ліків, оскільки, згідно з різними дослідженнями, близько 7% усього населення повільно метаболізують СІЗЗС. У такому випадку існує група хворих, котрі, приймаючи агенти, що пригнічують ферментну систему CYP2D6, мають дуже високий ризик несприятливих реакцій на серотонінергічні ліки як при моно-, так і при комбінованій фармакотерапії, навіть якщо застосовувані середники (наприклад, суматриптан) відносно помірно діють на центральні серотонінергічні системи.

Клінічні характеристики і діагноз СС

СС, найгостріший прояв токсичності цього медіатора, зазвичай включає тріаду симптомів, зокрема когнітивно-поведінкові розлади, нейро-м’язову збудливість і нестабільність вегетативних функцій, хоч у хворого може домінувати і лише одна симптоматична категорія. Діагноз ставиться лише на клінічних даних, а тому деякі атипові форми можуть бути пропущені чи сплутані із погіршенням інших нейро-психічних захворювань. Найсучасніші діагностичні критерії вимагають наявності у пацієнта трьох з нижченаведеного: збудження, зміни психічного статусу (дезорієнтація, гіпоманія), міоклонії, озноб, тремор, гіперрефлексія, атаксія, пронос чи гарячка. Крім того, має бути відомо про недавні підвищення дози чи доповнення стандартної схеми терапії серотонінергічним агентом при відсутності змін у дозуванні чи комбінування із дофамінергічним агентом; слід взяти до уваги й інші етіологічні чинники та виключити перед постановкою діагнозу наприклад, інфекції, метаболічні порушення, інтоксикації, синдром відміни. Іншими симптомами, хоча вони і не потрібні для діагностики, є: пітливість, тризм, парестезії, дискоординація, тремор голови. Зазвичай початок симптомів досить швидкий, 50% в інтервалі 2 годин і 75% в інтервалі 24 годин від зміни застосовуваного препарату. Серед проявів синдрому найчастіше трапляються нейро-м’язова збудливість, включаючи міоклонії, м’язову ригідність і/чи тремор, нерідко виявляють гіперрефлексію з нижніх кінцівок і атаксію, рідше — мідріаз із відсутністю зіничних рефлексів, ністагм, двобічні позитивні патологічні рефлекси Бабінського і клонуси. Психічні зміни зазвичай характеризуються збудженням, але кома не виникає. Ознаки вегетативної нестабільності (пітливість, помірне підвищення температури тіла, гіпертензія і тахікардія) спостерігають дуже часто. Хоча в таких хворих часто наявна гіпервентиляція і вони виглядають гіперемованими, при важких випадках м’язова ригідність може призвести до прогресуючої гіповентиляції з подальшим ціанозом.

Ускладненнями, небезпечними для життя, є ДВС-синдром, лейко- чи тромбоцитопенія, тоніко-клонічні судоми, поліорганна недостатність, рабдоміоліз з подальшою гіперкаліємією, ниркова недостатність і ацидоз, і, нарешті, дихальна недостатність і/або аспіраційна пневмонія внаслідок ригідності грудних м’язів. При верифікації СС лабораторні дослідження не мають діагностичної цінності. Вимірювання 5-ГІОК триває занадто довго, а вимірювання рівнів препаратів у крові часто перебуває в межах нормального діапазону. Аналогічно і з ліквородіагностикою, комп’ютерною томографією, оцінкою електролітів і печінкових ферментів. Із ситуативних лабораторних змін слід відзначити легкі підвищення креатинкінази паралельно із ступенем м’язової ригідності, печінкових ферментів при асоційованій гіперамонійемії, зниження чи підвищення лейкоцитів і ЕЕГ-зміни, які нагадують дифузну дисметаболічну енцефалопатію.

Диференціальну діагностику зазвичай проводять із ЗНС, менінгококовим сепсисом, алкогольним делірієм, інтоксикацією холінолітиками, тепловим ударом і передозуванням симпатоміметиками. Анамнестичні та лабораторні дані є визначальними у виключені цих розладів.

Лікування СС

Терапія СС є головним чином підтримуюча і включає зовнішнє охолодження, промивання шлунка, а у випадку передозування препаратів літію — гемодіаліз. Зазвичай цей стан зникає при припиненні застосування серотонінергічних середників, причому 70% хворих одужують за 24 години, 40% потребують госпіталізації у відділення інтенсивної терапії, а 25% — інтубації. Лікувальні рекомендації складних ситуацій ґрунтуються лише на одиничних випадках. Відповідно до них бензодіазепіни є препаратами першого ряду для зниження міоклоній і м’язової ригідності, котрі можуть призводити до дихальної недостатності і рабдоміолізу, зокрема, вони показані при наявності вираженого збудження чи судомах. Відсутність ефекту від використання цих агентів потребує негайного застосування недеполяризуючих міоплегіків і профілактичної інтубації. Бета-адреноблокатори, котрі також паралельно блокують 5-НТ1А-рецептори, наприклад, пропранолол і піндолол, є перспективними при деяких нейро-м’язових і вегетативних ускладненнях, зокрема, при наявності тахікардії і/чи гіпертензії.

Крім того, неспецифічні блокатори 5-НТ2–рецепторів, що включають метисергід і ципрогептадин, а також фенотіазини, застосовувалися із різним ступенем успішності. Ефективність останніх є малозрозумілою, коли дотримуватися теорії, що до СС призводить дисбаланс дофамінергічних і серотонінергічних систем. Проте, окрім пригнічення дофамінових, фенотіазини також блокують 5-НТ2-рецептори і, ймовірно, поліпшують симптоми СС через такий механізм. Мета-аналіз, проведений Gillman, у якому порівнювали лікування СС хлорпромазином і ципрогептадином, засвідчив вищу ефективність (у поняттях смертності і захворюваності) першого середника. Рекомендації вищезгаданого автора включають внутрішньом’язове введення 50 мг хлорпромазину в легких випадках і 100 мг — у важких із додаванням високих доз ципрогептадину (30 мг останнього блокують 85–95% 5НТ2А-рецепторів головного мозку). Він, проте, не вказує, що деякі висновки із проведеного мета-аналізу можуть бути знівельовані, оскільки ми ще досі мало що знаємо про природну еволюцію СС, а більшість досліджень останнього загалом не були контрольованими. Одним із ускладнень під час призначення дофамінергічних агентів є високий потенціал зниження судомного порога і підвищення ймовірності дистоній.

Директиви щодо застосування серотонінергічних препаратів

На основі даних літератури можна сформулювати певні директиви стосовно терапії серотонінергічними ліками:

1. Категорично необхідно зачекати 2 тижні перед початком лікування інгібіторами МАО після припинення застосування СІЗЗС, за винятком флуоксетину (від потребує 5-тижневого періоду). Слід пам’ятати, що фармакокінетика циталопраму і пароксетину є нелінійною, тому концентрації препаратів у сироватці можуть бути вищими від очікуваних, особливо в осіб похилого віку, а отже, може бути потрібен період “медикаментозних канікул” довший, ніж 2 тижні.

2. При переході з інгібіторів МАО на СІЗЗС потрібен 2-тижневий період “медикаментозних канікул”, за винятком меклобеміду (від вимагає лише 24 години).

3. Необхідно пам’ятати, що довгий період півжиття флуоксетину, сьогодні доступного у вигляді ретард-форми (приймається раз на тиждень), є перевагою при лікуванні пацієнтів із поганою комплаєнтністю, але суттєво підвищує ризик розвитку симптомів серотонінової токсичності.

4. Для досягнення стабільних концентрацій в організмі флуоксетин треба приймати 6–8 тижнів, крім того, його слід дуже обережно призначати в поєднанні з ТЦА, карбамазепіном і декстрометорфаном.

5. Застосування флуоксетину асоціюється з вищою частотою акатизії і тому, ймовірно, цей середник не може бути найкращим препаратом першого вибору в терапії ажитованої депресії.

6. Флуоксетин і пароксетин є сильними інгібіторами ферментної системи CYP2D6, і, отже, можуть підвищити вміст серотонінергічних метаболітів при паралельному застосуванні із тразодоном і нефазодоном — вищезгадані агенти не слід комбінувати між собою при неможливості провести адекватний моніторинг за хворим.

7. Пароксетин і флувоксамін гальмують печінкові ферменти, відповідальні за метаболізм як ТЦА, так і нейролептиків, а отже, мають потенціал підвищувати ризик як СС, так і ЕПЕ.

8. Застосування інгібіторів МАО, включаючи меклобемід, у поєднанні з ТЦА, СІЗЗС і суматриптаном протипоказане, і треба ретельно зважувати всі переваги і недоліки використання СІЗЗС (особливо флуоксетину) та інгібіторів МАО у хворих, що вживають “рекреаційні” наркотики-симпатоміметики.

9. Лікарі різних спеціальностей, а особливо дотичних до лікування болю, мають бути свідомі того, що деякі опіати, включаючи меперидин, фентаніл і пентазоцин, протимігренозні ліки (напр., суматриптан), а також декстрометорфан прискорюють появу симптомів серотонінової токсичності при паралельній терапії СІЗЗС.

10. Навпаки, дія деяких СІЗЗС, які пригнічують ферментні підваріанти цитохрому Р450, зокрема, флуоксетину, пароксетину, сертраліну, а також нефазодону, може підвищувати вміст метадону в організмі, що в подібних обставинах робить ненадійними стандартні схеми переключення на цей препарат з боку інших опіоїдів.

Висновки

Хоча СІЗЗС вважаються безпечними речовинами з мінімальною токсичністю, при їх використанні проявляються певні побічні ефекти, котрі часто не розпізнають. Усі лікарі повинні пам’ятати про ризик нейро-психіатричних і соматичних ускладнень при прописуванні пацієнту препаратів, які впливають на серотонінергічну трансмісію. Швидка діагностика найважчого з них, СС, часто може зберегти хворому життя. Застосування комбінацій ліків, що можуть викликати явища серотонінової токсичності, слід уникати. Необхідні подальші дослідження, щоб оцінити поширеність цього стану в різних популяціях і виділити групи високого ризику, наприклад, хворих з коморбідними депресією та болем. Проблема варіабельності міжмедикаментозних взаємодій у конкретних пацієнтів і передбачення ризику для здоров’я при поліпрагмазії у різних спеціалізованих клініках потребує впровадження предиктивної фармакотерапевтичної моделі. Перспективною тут залишається фармакогенетика, котра у майбутньому має забезпечити лікарів корисною інформацією про потенційний ризик в окремих хворих та їх груп і шляхи його зниження.

Література

1. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med. 2004 Oct;62(9):309-13.

2. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ. 2003 May 27; 168(11):1439-42.

3. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.

4. Christensen RC. Identifying serotonin syndrome in the emergency department. Am J Emerg Med. 2005 May;23(3):406-8.

5. Ener RA, Meglathery SB, Van Decker WA, Gallagher RM. Serotonin syndrome and other serotonergic disorders. Pain Med. 2003 Mar;4(1):63-74.

6. Finfgeld DL. Serotonin syndrome and the use of SSRIs. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2004 Feb;42(2):16-20.

7. Gillman PK. Understanding toxidromes: serotonin toxicity. J Clin Psychopharmacol. 2005 Dec;25(6):625-6.

8. Isbister GK, Buckley NA. The pathophysiology of serotonin toxicity in animals and humans: implications for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol. 2005 Sep-Oct;28(5):205-14.

9. Jones D, Story DA. Serotonin syndrome and the anaesthetist. Anaesth Intensive Care. 2005 Apr;33(2):181-7.

10. Kalia M. Neurobiological basis of depression: an update. Metabolism. 2005 May;54(5 Suppl 1):24-7.

11. Kipps CM, Fung VS, Grattan-Smith P, de Moore GM, Morris JG. Movement disorder emergencies. Mov Disord. 2005 Mar;20(3):322-34.

12. Mahajan R, Gupta R, Sharma A. Management of serotonin syndrome. Anaesth Intensive Care. 2005 Dec;33(6):822.

13. Miller J. Managing antidepression overdoses. Emerg Med Serv. 2004 Oct;33(10):113-9.

14. Rodnitzky RL. Drug-induced movement disorders in children and adolescents. Expert Opin Drug Saf. 2005 Jan;4(1):91-102.

15. Spina E, Scordo MG. Clinically significant drug interactions with antidepressants in the elderly. Drugs Aging. 2002;19(4):299-320.

16. Tepper SJ, Millson D. Safety profile of the triptans. Expert Opin Drug Saf. 2003 Mar;2(2):123-32.

17. To SE, Zepf RA, Woods AG. The symptoms, neurobiology, and current pharmacological treatment of depression. J Neurosci Nurs. 2005 Apr;37(2):102-7.