МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Рекомендації ASHP1щодо застосування аспірину для профілактики серцево-судинних подій

Скорочений виклад

Joseph J. Saseen 
Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62(13): 1398-1405.  

ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ

Ефективність аспірину як антитромбоцитарного засобу для профілактики серцево-судинних подій і прогресування ІХС засвідчено в клінічних дослідженнях у різних груп пацієнтів. Але, незважаючи на адекватні докази користі, чимало пацієнтів не отримують аспірин. Використання аспірину для профілактики серцево-судинних подій розглядається службами Medicare, Medicaid, а також Об’єднаною комісією з акредитації медичних установ як маркер якості. ASHP підтримує щоденне застосування аспірину на доповнення до інших ефективних медикаментозних засобів та модифікації факторів ризику ІХС при таких показаннях: (1) первинна профілактика серцево-судинних подій у дорослих з підвищеним ризиком ІХС (рівень 10-річного ризику принаймні 6% за Фремінгемською шкалою) і (2) вторинна профілактика серцево-судинних подій у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією або гострими коронарними синдромами (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда (ІМ) з елевацією сегмента ST або без неї). Ці положення узгоджуються з іншими узгодженими рекомендаціями (табл.).

Таблиця.
Рекомендації щодо застосування аспірину для профілактики серцево-судинних подій

Організація Рекомендації щодо застосування аспірину
(за відсутності протипоказань)
Первинна профілактика Вторинна профілактика

АСС/АНА (2002, 2003, 2004)

75–160 мг для пацієнтів з високим ризиком ІХС (10-річний ризик ≥10%)

75–325 мг для пацієнтів із стабільною стенокардією; у пацієнтів з гострими коронарними синдромами спочатку 162–325 мг без оболонки розжувати, потім 75–162 мг тривалий час

Американська колегія лікарів, що займаються грудною кліткою (2001)

75–162,5 мг щодня у пацієнтів віком понад 50 років із принаймні одним великим фактором ризику серцево-судинних захворювань (куріння, гіпертензія, діабет, гіперліпідемії, ІМ у батьків)

75–162,5 мг щодня у пацієнтів із стабільною стенокардією; у пацієнтів з гострими коронарними синдромами спочатку 162,5 мг без оболонки розжувати, потім 75–162,5 мг тривалий час

Американська діабетична асоціація (2005)

75–162 мг щодня у пацієнтів з цукровим діабетом та підвищеним ризиком ІХС, включаючи пацієнтів віком понад 40 років або які мають додаткові фактори ризику (серцево-судинне захворювання в анамнезі, гіпертензія, куріння, дисліпідемія, альбумінурія)

75–162 мг щодня у пацієнтів з цукровим діабетом та ІМ в анамнезі, після судинного шунтування, інсульту або транзиторної ішемічної атаки, з периферичним судинним захворюванням або стенокардією

Аспірин не слід призначати пацієнтам з протипоказаннями, такими як відома гіперчутливість до препарату або особам з істотним ризиком серйозної кровотечі (наприклад, пацієнтам із шлунково-кишковою або церебральною кровотечею в анамнезі). ASHP вважає, що передусім для зменшення імовірності серцево-судинних подій потрібно здійснювати модифікацію факторів ризику (таких як ожиріння, куріння, дисліпідемія і гіпертензія) у поєднанні з терапією аспірином. ASHP вважає дуже важливою роль клініцистів у забезпеченні пацієнтів інформацією про шляхи зменшення факторів ризику серцево-судинних захворювань. Використання аспірину для запобігання оклюзії після інвазивних реваскуляризаційних втручань і для невідкладного ведення хворих з гострими коронарними синдромами у цьому документі не розглядається.

ВИЗНАЧЕННЯ

Під первинною профілактикою розуміють тривале щоденне використання аспірину для запобігання першій серцево-судинній події (наприклад, ІМ) у більшості пацієнтів. Термін „вторинна профілактика” стосується тривалого щоденного використання аспірину для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією або гострим коронарним синдромом. У цьому документі під „гострими коронарними синдромами” розуміють нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда (ІМ) з елевацією сегмента ST або без неї.

ПІДСТАВИ ДЛЯ РЕКОМЕНДАЦІЙ

Механізм дії

Ефективність аспірину для профілактики ІМ пов’язана з запобіганням утворенню тромбу через зменшення агрегації тромбоцитів. Аспірин — нестероїдний протизапальний препарат (НСПЗП), який перманентно інактивує опосередковану циклооксигеназою (ЦОГ) активність простагландинів через їх незворотне зв’язування. Існують дві форми ЦОГ: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 відповідає за синтез тромбоксану A2 у тромбоцитах і продукування простацикліну в судинній стінці. Tромбоксан A2 — це вазоконстриктор, який також сприяє агрегації тромбоцитів, тоді як простациклін має властивості вазодилятатора та протидіє агрегації тромбоцитів. ЦОГ-1 регулює вміст простагландинів у слизовій оболонці шлунка і в нирках. Незворотне пригнічення функції тромбоцитів настає протягом 15 хвилин після прийому аспірину в дозі 325 мг. ЦОГ-2 регулює вміст простагландинів, які є медіаторами запалення, болю і гарячки, сприяючи підтриманню функції нирок (через дилятацію аферентної ниркової артерії). Аспірин — більш потужний інгібітор ЦОГ-1, ніж ЦОГ-2, який пригнічує продукцію тромбоксану A2 навіть у дозі 30 мг на добу. При цьому настає незворотне пригнічення агрегації тромбоцитів, яке зберігається 10–14 днів (типова тривалість життя тромбоцитів).

Дозування

Дозування аспірину, призначеного для профілактики серцево-судинних подій, визначається необхідністю досягнення низького співвідношення тромбоксан / простациклін, що дозволяє забезпечити агрегацію тромбоцитів при одночасному підтриманні вазодилятації коронарних артерій. Спроби визначити дозу аспірину, яка блокує утворення тромбоксану A2 без пригнічення синтезу простацикліну, дали суперечливі результати. Дози аспірину 1000 мг на добу пригнічують і тромбоксан, і простациклін, тоді як більш низькі дози (75–325 мг на добу) переважно пригнічують тромбоксан A2. У клінічних дослідженнях сприятливі антитромботичні ефекти отримували при дозуваннях аспірину, які пригнічують синтез тромбоксану A2 і простацикліну.

Аспірин є ефективним антитромботичним засобом у дозах 75–1500 мг на добу; утім, його застосування в дозах ≤ 300 мг на добу супроводжується меншою кількістю шлунково-кишкових ефектів, ніж у вищих дозах. Мета-аналіз рандомізованих досліджень, здійснений Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), дозволив зробити висновок, що аспірин у низькій дозі (75–150 мг на добу) є ефективним для тривалого застосування, тоді як у гострій ситуації потрібна початкова доза принаймні 150 мг на добу. Пацієнти з гострими коронарними синдромами повинні отримувати аспірин у дозі 160–325 мг без спеціальної оболонки, бажано — розжувати препарат якомога раніше після початку клінічних симптомів. Aльтернативні або додаткові антитромботичні засоби (клопідогрель) можуть бути необхідні у випадках алергії до аспірину, непереносимості аспірину або зворотних серцево-судинних подій на фоні застосування аспірину.

ПЕРВИННА ПРОФІЛАКТИКА

У дорослих з факторами ризику серцево-судинних захворювань здійснено 5 рандомізованих досліджень з первинної профілактики. У ці дослідження включили понад 50 000 пацієнтів.

Британське дослідження лікарів (British Doctors’ Trial, BDT)

Британське дослідження лікарів (1988) було першим великомасштабним проспективним дослідженням, у якому оцінювали ефективність терапії аспірином для первинної профілактики серцево-судинних подій. Це було відкрите, рандомізоване, одинарне сліпе дослідження з участю 5139 здорових лікарів чоловічої статі. Оцінювали ефекти аспірину в дозі 500 мг на добу на серцево-судинну смертність, кількість випадків нефатального ІМ та інсульту при застосуванні в середньому протягом 5,8 року. Вік був найбільш поширеним вагомим серцево-судинним фактором ризику в цьому дослідженні. Не спостерігали достовірної відмінності між групами аспірину і плацебо щодо кількості випадків нефатального ІМ, інсульту і смерті від серцево-судинних причин. Валідність дослідження ставили під питання з огляду на дизайн (відкрите, одинарне сліпе), використану дозу аспірину, а також відсутність досліджень з візуалізації для уточнення типу інсульту (геморагічний чи ішемічний), а також виключення з дослідження жінок.

Дослідження здоров’я лікарів (Physicians’ Health Study, PHS)

Дослідження здоров’я лікарів (1989) було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, рандомізованим дослідженням з участю 22 071 здорових лікарів чоловічої статі, в якому оцінювали вплив аспірину 325 мг через день на серцево-судинну смертність. У групі лікування аспірином спостерігали відносне зменшення ризику ІМ на 44% (p < 0,00001), без достовірного впливу на серцево-судинну смертність. Застосування аспірину супроводжувалося недостовірним збільшенням відносного ризику інсульту (передусім геморагічного) на 22%. Подібно до попереднього дослідження, не виконували візуалізації мозку з метою диференціації типу інсульту. Дослідження передчасно припинили через 4,5 року з огляду на достовірне зменшення ризику ІМ у групі лікування аспірином і через те що понад 85% пацієнтів з нефатальним ІМ під час дослідження продовжували терапію аспірином, що могло вплинути на подальший аналіз смертності. Аналіз у підгрупах свідчив про зменшення ризику смерті від серцево-судинних причин лише в пацієнтів віком понад 50 років (відносне зменшення ризику на 48%; p = 0,02), без достовірного ефекту у віковій підгрупі 40–49 років.

Дослідження запобігання тромбозу (Thrombosis Prevention Trial, TPT)

Дослідження запобігання тромбозу (1998) було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, рандомізованим дослідженням, у якому оцінювали ефект аспірину в дозі 75 мг (форма з контрольованим вивільненням препарату) щодня для первинної профілактики ІХС (зменшення загальної кількості випадків коронарної смерті, фатальних і нефатальних ІМ). Включали лише чоловіків (n = 5499) віком 45–69 років з високим ризиком розвитку ІХС (на підставі факторів ризику та сімейного анамнезу). Використані критерії підвищеного ризику включали куріння, рівень артеріального тиску і рівень холестерину в сироватці крові. Оцінювали також ефективність низькоінтенсивної пероральної антикоагуляції варфарином (з цільовим рівнем міжнародного нормалізаційного співвідношення 1,5). Відносне зменшення ризику ІХС становило 20% при застосуванні аспірину (p = 0,04). Ризик нефатальної ІХС зменшився на 32% (p = 0,004). Спостерігали збільшення ризику геморагічних і фатальних інсультів при терапії аспірином, переважно — в пацієнтів, які отримували варфарин.

Дослідження оптимального лікування гіпертензії (Hypertension Optimal Treatment Trial, HOT)

Дослідження оптимального лікування гіпертензії (1998) було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, рандомізованим дослідженням, у якому оцінювали ефекти аспірину 75 мг на добу для зменшення ризику великих серцево-судинних подій (нефатального ІМ, інсульту і смерті від серцево-судинних причин) у 18 790 чоловіків і жінок з артеріальною гіпертензією. Одночасно оцінювали ступінь зменшення ризику серцево-судинних подій при різних цільових рівнях діастолічного артеріального тиску. Вік пацієнтів становив від 50 до 80 років (у середньому — 61,5 року), а лікування тривало в середньому протягом 3,8 року. На фоні застосування аспірину відносне зменшення ризику становило 15% для великих серцево-судинних подій (p = 0,03) і 36% для всіх випадків ІМ (p = 0,002), без відмінності щодо ризику інсульту. Кількість епізодів фатальних кровотеч (наприклад, шлунково-кишкових і церебральних) була подібною (7 у групі аспірину і 8 — в групі плацебо). Водночас у групі аспірину спостерігали більше нефатальних великих кровотеч (n = 129) порівняно з плацебо (n = 70) (p < 0,001). Серед цих епізодів нефатальних кровотеч кількість пацієнтів з церебральними кровотечами була ідентичною (по 12 у кожній групі), а шлунково-кишкових кровотеч — удвічі більшою в групі аспірину (n = 72) порівняно з плацебо (n = 34). Це було перше проспективне клінічне дослідження, в яке включили велику популяцію жінок (~47%), і у всіх пацієнтів була наявна гіпертензія. Раніше ці дві популяції не вивчали. Результати дослідження HOT довели, що аспірин ефективний у профілактиці серцево-судинних подій при застосуванні як засобу первинної профілактики у чоловіків і жінок з контрольованою гіпертензією.

Проект з первинної профілактики (Primary Prevention Project, PPP)

Проект з первинної профілактики (2001) — відкрите, рандомізоване, контрольоване дослідження ефективності аспірину 100 мг і вітаміну E 300 мг на добу в 4495 чоловіків і жінок (середній вік 64,4 року). Первинною кінцевою точкою була кількість випадків смерті від серцево-судинних причин, нефатального ІМ і нефатального інсульту. У всіх пацієнтів був наявний один або більше великих серцево-судинних факторів ризику: гіпертензія, дисліпідемія, цукровий діабет, ожиріння, сімейний анамнез передчасного ІМ, вік понад 65 років. Це дослідження припинили передчасно після середнього періоду спостереження 3,6 року. На фоні терапії аспірином спостерігали відносне зменшення ризику первинної кінцевої точки на 29% (2,0% порівняно з 2,8% у групі плацебо) (p = 0,035). Ризик смерті від серцево-судинних причин зменшився на 44% (відповідно 0,8% і 1,4%) (p < 0,05), усіх серцево-судинних подій — на 23% (6,3% на противагу 8,2%) (p < 0,05). Кровотечі (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, епістаксис) спостерігались частіше при застосуванні аспірину (1,1% на противагу 0,3%) (p < 0,0008). Водночас із чотирьох пацієнтів з фатальними кровотечами один отримував аспірин, а три — плацебо.

Первинна профілактика в пацієнтів з цукровим діабетом

Діабет — великий фактор ризику серцево-судинних подій, його розглядають як еквівалент ІХС. Американська діабетична асоціація (2005) рекомендує застосування аспірину в ентеральній оболонці у дозі 75–162 мг на добу як стратегію первинної профілактики у пацієнтів з цукровим діабетом з високим рівнем ризику, в яких наявний один з таких факторів ризику: сімейний анамнез ІХС, куріння, гіпертензія, ожиріння, мікроальбумінурія, макроальбумінурія, дисліпідемія, вік понад 40 років. Водночас не здійснювалось проспективних, рандомізованих досліджень, у яких би специфічно оцінювали ефективність аспірину як засобу первинної профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом.

Найліпші докази на користь застосування аспірину для первинної профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом дали ретроспективні аналізи даних досліджень PHS (1988), HOT (1999) i PPP (2001). У дослідженні PHS взяли участь 497 пацієнтів з цукровим діабетом. Відносне зменшення ризику ІМ на фоні застосування аспірину в пацієнтів з діабетом становило 61% (відповідно 4,0% і 10,1% у групах аспірину і плацебо). У дослідженні HOT узяв участь 1501 пацієнт з діабетом, і в них користь застосування аспірину для профілактики великих серцево-судинних подій та ІМ була такою ж, як у популяції пацієнтів без діабету. Ретроспективний аналіз даних, отриманих у 1031 пацієнта з діабетом у дослідженні PPP, виявив недостовірне зменшення на 10% ризику первинної кінцевої точки — загальної кількості випадків смерті від серцево-судинних причин, інсульту та ІМ (відповідно 3,9% і 4,3% у групах аспірину і плацебо). Результати ретроспективних аналізів переважно використовуються для створення гіпотез і мають обмежену цінність. Вони не можуть дати певної відповіді на питання щодо здатності аспірину запобігати серцево-судинним подіям у пацієнтів з діабетом.

Резюме первинної профілактики

Дослідження BDT i PHS дали суперечливі результати, але субаналіз дослідження PHS дозволив припускати достовірне зменшення ризику нефатального ІМ у чоловіків віком понад 50 років. Дослідження TPT дозволило отримати докази зменшення серцево-судинного ризику в чоловіків з високим рівнем ризику при застосуванні низької дози аспірину; збільшення ризику геморагічного інсульту могло бути зумовлено супутнім застосуванням варфарину. Більш переконливі дані були отримані в дослідженнях HOT i PPP, в яких виявлено зменшення ризику серцево-судинних подій при застосуванні аспірину в добовій дозі 75–100 мг на добу в чоловіків і жінок віком понад 50 років із принаймні одним великим фактором ризику серцево-судинних захворювань.

Зважаючи на ризики хронічної терапії аспірином, первинну профілактику серцево-судинних подій слід здійснювати у пацієнтів з помірним ризиком ІХС, в яких немає протипоказань до аспірину. Мета-аналіз даних досліджень BDT, PHS, TPT і HOT дозволив зробити висновок, що аспірин є „безпечним і доцільним” засобом первинної профілактики у пацієнтів з 10-річним рівнем ризику ІХС ≥15% і є „безпечним, але обмежено цінним” у пацієнтів з 10-річним рівнем ризику ІХС у межах 10–15%. Більш нещодавній аналіз із включенням даних дослідження PPP дозволяє думати, що користь застосування аспірину як засобу первинної профілактики переважає небезпеку побічних ефектів при рівні 10-річного ризику ІХС ≥10%. Для пацієнтів з 10-річним ризиком ІХС у межах 6–10% ступінь зменшення кількості подій внаслідок ІХС є дещо меншим, ніж збільшення кількості геморагічних інсультів або шлунково-кишкових кровотеч. Tому цих пацієнтів слід розглядати як потенційних кандидатів для терапії аспірином.

Хоча результати ретроспективних аналізів у пацієнтів з цукровим діабетом суперечливі, діабет є вагомим фактором ризику ІХС. З огляду на результати досліджень HOT і PPP аспірин слід розглядати як засіб первинної профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом. Це узгоджується з рекомендаціями Американської діабетичної асоціації щодо доцільності терапії аспірином у пацієнтів з діабетом віком понад 40 років. Існує небагато даних щодо первинної профілактики у пацієнтів віком понад 80 років, особливо із множинними супутніми захворюваннями. У цих пацієнтів ризик побічних ефектів аспірину є високим, і тому застосування аспірину як засобу первинної профілактики в пацієнтів старечого віку є суперечливим.

ВТОРИННА ПРОФІЛАКТИКА

Хронічна стабільна стенокардія

До здійснення PHS у жодному клінічному дослідженні не оцінювали ефективність антитромбоцитарної терапії для первинної профілактики ІМ у пацієнтів із стабільною стенокардією. Аналіз підгрупи 333 чоловіків із стабільною стенокардією з дослідження PHS вказував на те, що аспірин зменшував відносний ризик гострого ІМ на 87% (p < 0,001). У Шведському дослідженні ефективності аспірину при стенокардії (1992) було виявлено відносне зменшення ризику виникнення першого ІМ протягом 4 років на 34% на фоні застосування аспірину в дозі 75 мг щодня порівняно з плацебо. У цьому рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні взяли участь 2035 пацієнтів (48% — жінки). У рекомендаціях ACC/AHA з лікування стабільної стенокардії (2002) доцільність застосування профілактичної терапії аспірином для профілактики ІМ і смерті оцінена класом IIa (наявність доказів користі та ефективності).

Гострі коронарні синдроми

Користь терапії аспірином для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (нестабільна стенокардія, ІМ з елевацією сегмента ST або без неї) переконливо засвідчена в кількох дослідженнях, у яких загалом узяли участь 4018 пацієнтів. Meта-aналіз рандомізованих досліджень з лікування нестабільної стенокардії або ІМ без елевації сегмента ST дозволив припустити, що аспірин зменшує відносний ризик смерті або ІМ протягом періоду від п’яти днів до двох років на 49% (відповідно 6,4% і 12,5% у групах аспірину і плацебо) (p < 0,0005). Не здійснювали прямих порівнянь застосування різних дозувань аспірину для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з нестабільною стенокардією або ІМ без елевації сегмента ST.

У мета-аналізі Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) узагальнено дані щодо лікування 18 788 пацієнтів з ІМ в анамнезі, отримані у 12 найважливіших рандомізованих клінічних дослідженнях ефективності антитромбоцитарних засобів. Терапія переважно включала лише аспірин, і лікування здійснювалося принаймні протягом двох років (у середньому 27 місяців). Застосування антитромбоцитарної терапії зменшило відносний ризик нефатального ІМ на 28% (p < 0,0001), судинної смерті — на 15% (p < 0,0006), смерті загалом — на 11% (p = 0,02). Для жодного з інших засобів антитромбоцитарної терапії не було доведено переваг порівняно з аспірином у пацієнтів, які раніше перенесли ІМ. Добові дози препарату 80–325 мг зменшують ризик серцево-судинних подій.

Резюме вторинної профілактики

У рекомендаціях ACC/AHA (2002) з лікування нестабільної стенокардії та ІМ без елевації сегмента ST вказано на доцільність початку призначення терапії аспірином у дозі принаймні 162 мг якомога раніше після початку клінічних симптомів, з подальшим переходом на прийом препарату в дозі 75–325 мг щодня. Рекомендації ACC/AHA (2004) з лікування пацієнтів з ІМ і елевацією сегмента ST є подібними, але вказують на доцільність використання дози 75–162 мг щодня для підтримуючої терапії після перенесеного ІМ з елевацією сегмента ST. Терапія аспірином отримала рекомендацію класу I (лікування корисне та ефективне) для всіх гострих коронарних синдромів. Першу дозу аспірину потрібно розжувати і потім заковтати для досягнення швидкого початку дії препарату.

Побічні ефекти

Найбільш серйозними побічними ефектами аспірину є події, пов’язані з кровотечами. Церебральні кровотечі (геморагічний інсульт, внутрішньочерепні геморагії) та шлунково-кишкові кровотечі розглядаються як великі побічні ефекти, а епістаксис і пурпура — незначні побічні ефекти. Статистично недостовірне збільшення частоти геморагічного інсульту та внутрішньочерепної геморагії спостерігали у трьох перших великих дослідженнях з застосування аспірину для первинної профілактики ІМ у чоловіків. Водночас таке збільшення не спостерігали у більш нещодавніх дослідженнях HOT і PPP. За даними мета-аналізу 4 досліджень з первинної профілактики (BDT, PHS, TPT і HOT) відносний ризик геморагічного інсульту становив 1,36. В іншому мета-аналіз 14 досліджень з вторинної профілактики і 2 досліджень з первинної профілактики виявлено достовірне збільшення ризику геморагічного інсульту (відносний ризик 1,84); згідно з отриманими даними при застосуванні аспірину у 10 000 пацієнтів протягом трьох років можуть статися 12 додаткових геморагічних інсультів. Але за той самий час лікування кількість випадків ІМ може зменшитися на 137, ішемічних інсультів — на 39. При застосуванні аспірину для первинної або вторинної профілактики ступінь збільшення ризику кровотечі потрібно порівнювати із зменшенням ризику серцево-судинних подій (включаючи ішемічні інсульти), і це особливо важливо при здійсненні первинної профілактики у пацієнтів з 10-річним ризиком ІХС у межах 6–10%.

Найбільш поширеними побічними ефектами аспірину є шлунково-кишкові події. Більшість побічних ефектів аспірину (порушення травлення, нудота, печія в ділянці серця, закрепи), асоційованих з тривалим застосуванням аспірину, є залежними від дози. Проте ризик серйозних шлунково-кишкових кровотеч не виявляють залежним від дози. За даними мета-аналізу 24 рандомізованих контрольованих досліджень частота шлунково-кишкових кровотеч становила 1,42% при застосуванні плацебо і 2,47% — аспірину (співвідношення ризику 1,68). Хоча при застосуванні аспірину в дозі 50–162,5 мг щодня ризик шлунково-кишкових кровотеч був нижчим, ніж при прийомі дози 300–1500 мг щодня (співвідношення ризику відповідно 1,59 і 1,96), додатковий регресійний аналіз не виявив залежності ризику від дози препарату. Застосування форм препарату у спеціальних оболонках для зменшення подразнення шлунково-кишкового каналу, а також супутнє призначення антагоністів Н2-гістамінових рецепторів дозволяє зменшити ймовірність незначних побічних ефектів, таких як диспепсія, але не впливає на ризик серйозних кровотеч. Miсопростол або інгібітори протонної помпи — єдині супутні засоби, які зменшують ризик серйозних шлунково-кишкових кровотеч, асоційованих з прийомом НСПЗП у пацієнтів з високим рівнем ризику. Фактори ризику таких кровотеч — виразка або геморагія з шлунково-кишкового каналу в анамнезі, вік понад 60 років, застосування високих доз НСПЗП, супутній прийом кортикостероїдів або антикоагулянтів. Одночасне призначення інших антитромбоцитарних засобів або наявність тромбоцитопенії збільшують ризик кровотечі. Пацієнти старечого віку (≥ 75 років) мають підвищений ризик побічних ефектів аспірину та смерті внаслідок виразок з шлунково-кишкового каналу, асоційованих з прийомом НСПЗП.

Альтернативні підходи до антитромботичної терапії

Клопідогрель або тиклопідин можна безпечно застосовувати у пацієнтів з істинною алергією до аспірину. Перевагу віддають клопідогрелю з огляду на менший ризик тяжких гематологічних проявів токсичності. У деяких популяцій пацієнтів застосування клопідогрелю дозволило зменшити ризик серцево-судинних подій. У подвійному сліпому дослідженні CAPRIE (1996) порівнювали ефективність клопідогрелю 75 мг на добу та аспірину 325 мг на добу в пацієнтів з атеросклеротичними судинними захворюваннями. Частота первинної кінцевої точки (кількість випадків ішемічного інсульту, ІМ і судинної смерті) була нижчою при застосуванні клопідогрелю, порівняно з аспірином (5,32% на противагу 5,83%) (p = 0,043). Відносне зменшення ризику було помірним (8,7%), а абсолютне — дуже незначним (0,5%). Незважаючи на це, клопідогрель розглядається як альтернативний засіб вторинної профілактики серцево-судинних подій за наявності алергії до аспірину в пацієнтів з атеросклеротичними судинними захворюваннями. У пацієнтів, які не можуть переносити аспірин, застосовують також варфарин. Проте прийом клопідогрелю асоціюється з меншим ризиком кровотеч порівняно з варфарином. Використання комбінацій аспірину і варфарину або аспірину і ксимелагатрану забезпечило зменшення ризику серцево-судинних подій у пацієнтів, які раніше перенесли ІМ, але супроводжувалося збільшенням ризику виникнення кровотеч. Отже, роль комбінованої антитромботичної терапії для профілактики серцево-судинних подій визначено недостатньо.

Суперечливі аспекти

Одночасне застосування аспірину і певних НСПЗП (наприклад, ібупрофену) асоціювалося з послабленням кардіопротекторних ефектів аспірину. Водночас дані досліджень, проведених в умовах in vitro, а також клінічних спостережень дозволяють думати, що інтермітуюче застосування НСПЗП (диклофенаку) або використання селективних інгібіторів ЦОГ-2 (рофекоксибу) не впливають на ефекти аспірину. За відсутності проспективних досліджень можливість таких взаємодій ліків не є доведеною.

Вважають, що приблизно 5% популяції США резистентні до антитромбоцитарних ефектів аспірину на підставі тестування агрегації тромбоцитів. Хоча вказаний феномен визначають як “резистентність до аспірину,” доцільніше називати його “коливання відповіді” на терапію аспірином. Сьогодні немає чіткого визначення резистентності до аспірину. Встановлено, що ризик серцево-судинних подій більший у пацієнтів з серцевими захворюваннями і резистентністю до аспірину порівняно з пацієнтами, які відповідають на терапію аспірином. Пацієнти з цукровим діабетом, серцевою недостатністю, перенесеним раніше інсультом або ІХС можуть мати резистентність до аспірину. Хоча в частини хворих виявляють змінну відповідь на застосування аспірину, рутинне застосування тестів агрегації тромбоцитів для оцінки відповіді на лікування не рекомендують. Без спеціально організованих проспективних досліджень не можна з певністю зробити висновок щодо наслідків резистентності до аспірину для клінічних наслідків.

РЕЗЮМЕ

На думку експертів ASHP, пацієнти з підвищеним ризиком виникнення ІХС і без протипоказань повинні отримувати аспірин для профілактики серцево-судинних подій. Аспірин — ефективний, дешевий та відносно безпечний профілактичний засіб, який дотепер використовується недостатньо. Зважаючи на можливі ускладнення тривалої терапії, є потреба в ретельному доборі пацієнтів та збільшенні широкого інформування про користь та ризики терапії аспірином. Користь терапії аспірином для зменшення ризику серцево-судинних подій слід завжди порівнювати з потенційною небезпекою великих кровотеч (наприклад, з шлунково-кишкового каналу). Для первинної профілактики користь терапії аспірином переважає ризики у більшості пацієнтів з рівнем 10-річного ризику ≥10% за Фремінгемською шкалою. Співвідношення користі та ризику є менш вигідним у пацієнтів з 10-річним ризиком ІХС у межах 6–10%, але ці пацієнти також можуть бути кандидатами для призначення препарату. Незважаючи на суперечливі дані ретроспективних аналізів щодо первинної профілактики в пацієнтів з цукровим діабетом, терапію аспірином слід рекомендувати пацієнтам з цукровим діабетом як засіб первинної профілактики серцево-судинних подій. Для вирішення завдань вторинної профілактики у більшості пацієнтів користь терапії аспірином значно перевищує ризик.

Клініцисти повинні брати активну участь в інформуванні всіх осіб, хто має відношення до надання медичної допомоги, про користь застосування аспірину для профілактики ІМ. Пацієнти з підвищеним ризиком ІХС (10-річний ризик принаймні 6% за Фремінгемською шкалою ризику) повинні знати про необхідність контролю факторів ризику, які піддаються модифікації (ожиріння, куріння, дисліпідемія і гіпертензія), і розглядати аспірин як можливе доповнення (а не заміну) до цих зусиль. Необхідні добре контрольовані дослідження з метою визначення користі та ризику застосування аспірину в пацієнтів старечого віку, а також наслідків поєднання аспірину з неселективними НСПЗП.

Підготував Олег Жарінов

  • 1 ASHP (American Society of Health-System Pharmacists) – Американське товариство фармацевтів у системі охорони здоров’я.