ВИСОКИЙ НОРМАЛЬНИЙ РІВЕНЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ
ЧИ „ПЕРЕДГІПЕРТЕНЗІЯ”? ДОСЛІДЖЕННЯ TROPHY

Скорочений виклад

О.Й. Жарінов
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

Традиційно одним із ключових питань класифікації артеріальної гіпертензії (АГ) є визначення порогових рівнів артеріального тиску (АТ). У діючих міжнародних і національних рекомендаціях під гіпертензією розуміють стійке підвищення АТ понад 140/90 мм рт. ст. Утім, вказаний межовий рівень АТ встановлений на основі епідеміологічних спостережень, здійснених у десятків тисяч хворих, а не клінічних досліджень. З огляду на це ведення хворих з АГ не може ґрунтуватися лише на кількісній оцінці ступеня підвищення АТ. Важливе значення для добору лікування та оцінки його ефективності мають також якісні критерії: наявність супутніх факторів ризику, уражень органів-мішеней та незворотних ускладнень АГ. Виявляється, що рівень ризику в багатьох пацієнтів з відносно низькими рівнями АТ такий самий високий, як і в пацієнтів із стійкою АГ. І тому навіть у пацієнтів з формально не підвищеними рівнями АТ нерідко виникає потреба у призначенні засобів з антигіпертензивною дією.

Найбільш суперечливим аспектом класифікації АГ є оцінка рівнів АТ 130–139/85–89 мм рт. ст. У 2003 році європейські експерти визначили їх як “високий нормальний” АТ, а американські — як “передгіпертензію”. Цілком очевидно, що відмінності між застосованими термінами можуть мати серйозні наслідки для ведення пацієнтів з АГ, зокрема, потреби в призначенні медикаментозних засобів. Логічно думати, що “високий нормальний” АТ не може бути підставою для активної терапії, тоді як “передгіпертензія” свідчить про високу ймовірність стійкого підвищення АТ і потребу в активних профілактичних заходах.

Після оприлюднення останніх американських рекомендацій (JNC 7, 2003) у США розгорнулась дискусія щодо доцільності впровадження терміна „передгіпертензія”. Зазначимо, що в американських рекомендаціях цим терміном позначили діапазон рівнів АТ 120–139/80–89 мм рт. ст. Зрозуміло, що в багатьох осіб із вказаними рівнями АТ, коли немає супутніх захворювань і факторів ризику, активне медикаментозне втручання не є доцільним. Важливим етапом розвитку цієї дискусії стали нещодавно оприлюднені пропозиції робочої групи Американського товариства гіпертензії (Giles et al., 2006) щодо визначення та класифікації АГ. Майже одночасно з’явилися результати дослідження TROPHY (2006), в якому вперше була спроба запобігти розвитку АГ у пацієнтів з “передгіпертензією” шляхом медикаментозної терапії.

ГІПЕРТЕНЗІЯ — ЦЕ НЕ ЛИШЕ ПІДВИЩЕННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

Основна ідея вдосконалення існуючих класифікацій АГ полягає у діагностиці підвищеного ступеня ризику серцево-судинного захворювання (ССЗ) у якомога більш ранні терміни і, навпаки, уникненні використання терміна „гіпертензія” в осіб з низьким ступенем ризику, які не потребують медикаментозної терапії. Згідно з запропонованим новим визначенням артеріальна гіпертензія — це “прогресуючий серцево-судинний синдром, який має складні та взаємопов’язані етіологічні чинники. Ранні маркери синдрому часто наявні до підвищення АТ; з огляду на це гіпертензію не можна класифікувати лише за дискретними пороговими рівнями АТ. Прогресування захворювання тісно пов’язане з функціональними та структурними порушеннями з боку серця і судин, які спричиняють ураження серця, нирок, мозку, судинного русла та інших органів, призводять до передчасної захворюваності і смертності” (Giles et al., 2006).

Нова класифікація передбачає виділення „нормального” АТ і 3 ступенів тяжкості гіпертензії (табл. 1). На відміну від рекомендацій JNC 7, окремо не виділяється поняття „передгіпертензія”.

У категорію нормального АТ включають осіб без серцево-судинних факторів ризику, ранніх маркерів ССЗ, уражень органів-мішеней, звичайно — з рівнями АТ <120/80 мм рт. ст.

АГ 1 ступеня — особи, яких у рекомендаціях JNC 7 зараховували до категорії „передгіпертензія”, в яких є фактори ризику ССЗ або ранні маркери захворювання, але без уражень органів-мішеней. Рівні АТ звичайно в межах від 120/80 до 139/89 мм рт. ст.

АГ 2 ступеня (ступінь 1 за JNC 7) — рівень АТ ≥140/90 мм рт. ст. і/або ≥ 2 маркери захворювання або ранні ознаки ураження органів-мішеней.

АГ 3 ступеня (ступінь 2 за JNC 7) — рівень АТ ≥ 160/100 мм рт. ст. і/або клінічні ознаки очевидного ураження органів-мішеней або ССЗ або пацієнти, які перенесли серцево-судинні події.

Розробники нової класифікації підкреслили, що гіпертензія — це “складне серцево-судинне захворювання, яке асоціюється з підвищеними рівнями АТ, але не обмежується ними”. Такий підхід важливий для виявлення та лікування захворювання на більш ранніх стадіях. Отже, сучасна діагностика АГ не обмежується оцінкою рівнів АТ per se, a спрямована на виявлення осіб з підвищеним ступенем ризику ССЗ.

РІВЕНЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ПІДВИЩЕНИЙ У БАГАТЬОХ ОСІБ ІЗ “НОРМОТЕНЗІЄЮ”

Термін “гіпертензія” ще зовсім недавно ототожнювали лише з рівнями АТ, і в рекомендаціях JNC, починаючи з 1977 року, змінювали виключно його порогові показники. У 2002 році з’явилось дослідження, яке базувалось на 1 мільйоні спостережень осіб без ССЗ, в яких проспективно спостерігали зміни АТ. Було встановлено, що зв’язок між серцево-судинним ризиком і рівнем АТ є лінійним і безперервним, починаючи з рівня 115/70 мм рт. ст. (рис.). Причому неможливо визначити пороговий рівень АТ, з якого починає зростати ступінь ризику (Lewington S. et al., 2002).

Чи свідчать результати цього дослідження про необхідність зниження цільового рівня АТ до 115/70 мм рт. ст.? Очевидно, ні, оскільки дотепер у жодному дослідженні не доведено здатності такої “агресивної” антигіпертензивної терапії зменшувати ймовірність основних ускладнень АГ. З іншого боку, зрозуміло, що рівень АТ є чутливою ознакою ураження серцево-судинної системи, важливою мішенню для медикаментозної терапії та критерієм оцінки її ефективності. Але потреба у зниженні рівня АТ залежить від оцінки загального серцево-судинного ризику, яка повинна здійснюватися в кожного пацієнта. Крім анамнезу та фізикального дослідження (у тому числі вимірювання АТ різними способами), обов’язковими компонентами обстеження хворих є діагностика уражень органів-мішеней та виявлення факторів ризику ССЗ (ліпідний профіль, мікроальбумінурія, кліренс креатиніну, ЕКГ у 12 відведеннях, стан судин очного дна, дуплексне сканування сонних артерій). Кінцеве рішення щодо наявності АГ залежить від глобального ризику ССЗ протягом найближчих 10 років, а не лише рівня АТ. Наприклад, якщо рівень АТ стійко перевищує 150/100 мм рт. ст., наявність захворювання не викликає сумніву, тоді як трактування рівня систолічного АТ 135 мм рт. ст. залежить від інших факторів ризику і супутніх захворювань. У хворих із супутнім цукровим діабетом 2-го типу такий рівень АТ являє серйозну проблему і потребує активної корекції. Натомість за відсутності інших факторів ризику він не розглядається як патологічно підвищений, і його медикаментозна корекція не показана. Пацієнти з більшими, ніж оптимальні, рівнями АТ, в яких наявні інші маркери ризику, потребують різнобічних підходів для модифікації рівня ризику. З цією метою, крім відповідних заходів з корекції способу життя і препаратів з антигіпертензивною дією, переважно застосовують аспірин і статини.

Загалом у клінічній практиці підхід до визначення межових рівнів АТ має істотні обмеження. Добре відомо, що три чверті всіх інсультів виникають в осіб з “нормотензією”. Водночас зниження АТ забезпечує ефект профілактики ускладнень атеросклерозу не лише в пацієнтів з АГ, а й при “нормальних” вихідних рівнях АТ. Причому ефект лікування наростає при більш вираженому зниженні рівня АТ (“the lower the better...”). Яскравим підтвердженням цього правила стало дослідження PROGRESS (2001). У пацієнтів із контрольованими рівнями АТ, які раніше перенесли мозковий інсульт, додаткове зниження систолічного АТ на 10 мм рт. ст. на фоні комбінованої антигіпертензивної терапії дозволяло зменшити ймовірність повторного інсульту на 30–40%. У дослідженні CAMELOT (2005), також здійсненому в пацієнтів з “нормотензією”, методом внутрішньосудинного ультразвуку показана можливість зменшення об’єму атероми в коронарній артерії на фоні зниження рівня АТ.

ЧИ МАЄ СЕНС МЕДИКАМЕНТОЗНА ПРОФІЛАКТИКА АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ?

У діючих узгоджених рекомендаціях засобом вибору у веденні хворих із “передгіпертензією” є зміни способу життя. У дослідженні TROPHY (2006) вперше оцінювали можливість ранньої медикаментозної профілактики або сповільнення початку АГ у хворих із межовими рівнями АТ, а саме 120–139/80–89 мм рт. ст.

Протокол дослідження, яке почалося в 1999 р., виходив з класифікації JNC 6 (1997). У нього включали раніше не лікованих осіб віком від 30 до 65 років з „високими нормальними” рівнями АТ. Вихідний рівень АТ у всіх учасників дослідження під час трьох візитів до клініки становив ≤139/85–89 або 130–139/≤ 89 мм рт. ст. У 2003 році в рекомендаціях JNC 7 цей стан уже відповідав категорії „передгіпертензія” (табл. 2).

На початку дослідження пацієнтів рандомізували подвійним сліпим методом для прийому плацебо або кандесартану 16 мг на добу. Через 2 роки всі пацієнти у групі кандесартану переходили на прийом плацебо і всі пацієнти продовжували прийом плацебо ще протягом 2 років. Рівні АТ оцінювали на початку дослідження і надалі з тримісячними інтервалами. Пацієнтам в обох групах радили також здійснювати заходи з корекції способу життя.

Основною кінцевою точкою дослідження був розвиток АГ. Її визначали за такими критеріями:

  • систолічний АТ ≥140 мм рт. ст. і/або діастолічний АТ ≥90 мм рт. ст. при будь-якому з трьох клінічних візитів, здійснених у період дослідження, або при останньому візиті;
  • систолічний АТ ≥160 мм рт. ст. і/або діастолічний АТ ≥100 мм рт. ст. при будь-якому клінічному візиті;
  • виявлене дослідником ураження органів-мішеней або інший стан, що вимагає медикаментозного лікування.

Після досягнення кінцевої точки призначали лікування метопрололом сукцинатом сповільненого вивільнення у дозі 50 мг або гідрохлоротіазидом 12,5 мг. Лікуючі лікарі могли також призначати будь-які антигіпертензивні засоби, за винятком АРА ІІ. Здійснювалося подальше амбулаторне спостереження.

Усього в 71 центрі дослідження у США включили 809 осіб (59% — чоловіки, середній вік 49,0 року). Для підсумкового аналізу дані були доступні у 772 учасників дослідження (391 — у групі кандесартану і 381 — плацебо).

Протягом перших 2 років дослідження АГ виникла у 154 (40,4%) пацієнтів у групі плацебо порівняно з 53 (13,6%) пацієнтами у групі кандесартану, що відповідало відносному зниженню ризику на 66,3% (P<0,0001). Через 4 роки гіпертензія виникла у 240 (63,0%) пацієнтів у групі плацебо і 208 (53,2%) у групі кандесартану (відносне зниження ризику на 15,6%; P<0,0069).

Сприятливий ефект кандесартану не залежав від вихідного рівня АТ, віку, статі, індексу маси тіла. Середній період часу до розвитку гіпертензії становив 3,3 року у групі кандесартану, порівняно з 2,2 року в групі плацебо. Під час перших 2 років дослідження рівень систолічного АТ у групі кандесартану знижувався приблизно на 10 мм рт. ст. Після припинення прийому активного препарату рівень систолічного АТ залишався на 2,0 мм рт. ст., а діастолічного АТ — на 1,1 мм рт. ст. нижчим, ніж у групі плацебо.

Лікування “передгіпертензії” кандесартаном характеризувалося доброю переносимістю. Частота виникнення небажаних подій протягом 4-річного спостереження була подібною в обох групах. Протягом перших 2 років дослідження серйозні небажані події виникли у 3,5% пацієнтів у групі кандесартану і 5,9% — у групі плацебо (відмінності недостовірні).

Результати дослідження свідчать на користь припущення, що медикаментозне лікування пацієнтів з межовими рівнями АТ здатне зменшити ймовірність або віддалити виникнення АГ. Через 4 роки (2 роки після припинення прийому кандесартану) спостерігали достовірне зменшення частоти виникнення АГ в осіб, які отримували кандесартан. Кількість учасників дослідження без АГ виявилася на 26,5% більшою в групі кандесартану. Отримані результати свідчили, що медикаментозне лікування „передгіпертензії” дозволяє запобігти формуванню стійкої АГ, причому цей ефект зберігався навіть через 2 роки після припинення прийому кандесартану.

З позицій зниження ризику ССЗ та забезпечення вазопротекції у пацієнтів з межовими показниками АТ найбільш доцільним є застосування препаратів, які блокують ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ відрізняються найкращою переносимістю і найменшою кількістю небажаних подій (у тому числі при підвищенні дозування кандесартану), зручністю дозування, одноразовим прийомом і високою прихильністю до лікування. За необхідності більш відчутне зниження АТ (важливе для досягнення максимального ефекту профілактики ускладнень АГ) може забезпечити фіксована комбінація кандесартану з низькою дозою діуретичного засобу (Кандесар-Н).

Загалом доцільність медикаментозної терапії в пацієнтів з межовими рівнями АТ визначається наявністю факторів ризику ССЗ, супутніх захворювань, у тому числі ознак атеросклеротичного ураження судинного русла. Результати дослідження TROPHY свідчать, що застосування кандесартану дозволяє запобігти виникненню стійкої АГ. Ретельний контроль рівня АТ, бажано — з тримісячними інтервалами показаний всім особам із „передгіпертензією”.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, et al; the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med. 2006;354. Published online before print on March 14, 2006, at www.nejm.org.
  2. Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.
  3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.
  4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective studies collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913.
Tаблиця 1. Визначення і класифікація артеріальної гіпертензії
(Giles et al., 2006)
Критерії класифікації Нормальний АТ АГ 1 ступеня АГ 2 ступеня АГ 3 ступеня

Рівень АТ і наявність ССЗ

Нормальний АТ або його рідкісне підвищення без ССЗ

Епізодичне або минуще підвищення АТ або фактори ризику або ранні маркери ССЗ

Стійке підвищення АТ або ознаки прогресуючого ССЗ

Значне і стійке підвищення АТ або ознаки розгорнутого ССЗ

Фактори ризику ССЗ

Немає

Наявні ≥1 фактори ризику

Множинні фактори ризику

Множинні фактори ризику

Ранні маркери захворювання

Немає

0–1

0–1

0–1

Ураження органів-мішеней

Немає

Немає

Наявні ранні ознаки

Очевидні ознаки з або без подій внаслідок ССЗ

ССЗ визначають за поєднанням факторів ризику, ранніх маркерів захворювання і уражень органів-мішеней.

img01

Рисунок. Рівень смертності від ІХС за десятиліттями віку пацієнтів залежно від рівня АТ на початку десятиліття (Lewington S. et al., 2002).

Таблиця 2. Класифікація рівнів АТ в осіб віком ≥ 18 років
у рекомендаціях JNC 7 і JNC 6
Категорії АТ у JNC 7 (2003) Категорії АТ у JNC 6 (1997) Систолічний АТ (мм рт. ст.)   Діастолічний АТ (мм рт. ст.)

Нормальний

Оптимальний

<120

і

<80

“Передгіпертензія”

 

120–139

або

80–89

 

Нормальний

<130

і

<85

 

Високий нормальний

130–139

або

85–89

АГ

АГ

 

 

 

Ступінь 1

Ступінь 1

140–159

або

90–99

Ступінь 2

 

≥160

або

≥100

 

Ступінь 2

160–179

або

100–109

 

Ступінь 3

≥180

або

≥110