Блокатори рецепторів ангіотензину
і нейропротекція при інсульті

Скорочений виклад

Christa Thöne-Reineke, Ulrike M. Steckelings, Thomas Unger
Journal of Hypertension
Volume 24 Suppl 1, March 2006, p S115–S121

Вступ

Інсульт є одним із тягарів західної цивілізації і третьою за поширеністю причиною смерті у країнах цього ареалу. Проте якщо ми візьмемо до уваги тільки долю окремого пацієнта й економічні наслідки для суспільства, то побачимо, що смертність є лише однією стороною медалі — з другого боку залишаються інвалідизація і страждання, що тривають місяцями та роками. Згідно з оцінками близько 40% тих, хто вижив після інсульту, мають помірну або виражену залишкову інвалідність, що потребує домашнього догляду або госпіталізації у спеціалізовані установи.

Боротьба проти гострих цереброваскулярних захворювань ведеться на різних рівнях. Очевидно, найважливішою залишається профілактика. У багатьох випадках їм можна ефективно запобігти шляхом модифікації відносних факторів ризику. Окрім віку, гіпертензія є найважливішим із названих факторів; так, при збільшенні діастолічного артеріального тиску на 10 мм рт. ст. ризик інсульту зростає більш ніж на 50%. Численні клінічні дослідження терапії гіпертензії засвідчили, що контроль над нею, зокрема лікування систолічної гіпертензії, справді ефективний для зменшення частоти гострих нейро-судинних ускладнень. Так, відносно невелике зниження артеріального тиску на 6 мм рт. ст. зменшує ризик інсульту більш ніж на 33%.

У разі невдачі превентивного лікування і розвитку стану, що розглядається в цій статті, першою і найневідкладнішою метою є обмеження до мінімуму зони ішемії та незворотної клітинної смерті. Цього досягають шляхом відновлення й утримання адекватної перфузії ішемізованої тканини. Найефективнішим методом усунення тромбу є тромболізис — призначення тканинного активатора плазміногену (тАП). Проте, згідно з сучасними директивами, застосування названого агента доцільне лише в діапазоні дуже короткого періоду (3 години) після формування неврологічного дефіциту. Незважаючи на створення у багатьох країнах інсультних відділень та численні кампанії типу “Час — це мозок” серед лікарів та громадян, лише невелика кількість пацієнтів одержує лікування тАП. Це пояснюється запізнілою госпіталізацією і страхом побічних ускладень, зокрема внутрішньочерепного крововиливу. Отже, найперша мета для поліпшення лікування гострих цереброваскулярних катастроф — це скорочення часового періоду від їх початку до надання медичної допомоги, вдосконалення навиків лікарів у реалізації тромболітичної терапії і пошук нових шляхів лікування, допоміжних або замісних щодо тАП.

Найочевиднішим терапевтичним підходом, ад’ювантним до реперфузії, залишається нейропротекція — мінімізація нейронального ушкодження на фоні ішемії.

В останніх масштабних клінічних дослідженнях встановлено, що фармакологічне пригнічення системи “ренін — ангіотензин” інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) чи блокаторами рецепторів 1 типу (AT1) ангіотензину II (Анг II) (БРА) ефективне в запобіганні інсульту через зниження артеріального тиску. Як клінічні, так і експериментальні дослідження свідчать, що БРА мають додаткові нейропротекторні властивості.

У цій статті на основі актуальних доказів ми висуваємо гіпотезу, що рецептори 2 типу (AT2) Анг II, на котрі БРА не впливають, відіграють ключову роль у нейропротекції шляхом стимуляції регенерації нейрональної тканини і через позитивні впливи, що протидіють шкідливим діям Анг II, опосередкованим через AT1.

Патофізіологія інсульту

Інсульт є наслідком двох різних патофізіологічних процесів: оклюзії кровоносної судини кров’яним згустком (гостра мозкова ішемія) чи розриву судини, що призводить до порушень кровоплину (внутрішньомозковий крововилив). Клітини центральної нервової системи (ЦНС), позбавлені кисню і глюкози (при зменшенні кровоплину на 10–25%), гинуть в інтервалі кількох хвилин-годин, викликаючи симптоми неврологічного дефіциту (наприклад, розлади мови, паралічі або порушення пам’яті), що є наслідком ураження конкретних ділянок головного мозку.

При загибелі нервові клітини вивільняють сполуки, котрі запускають ланцюговий процес, відомий під назвою “ішемічний каскад”. Він небезпечний для мозкової тканини навколо вогнища ураження, в якій кровоплин обмежений, але цілковито не виключений. Ексайтотоксичні та запальні механізми ведуть до відстроченої клітинної смерті, що виявляє біохімічні характеристики апоптозу. Без швидкої ініціації терапії велика перифокальна зона мозку, що називається “ішемічною напівтінню”, також гине. Саме вона є тим ареалом, щодо якого фармакологічне втручання найбільш імовірно буде ефективним. Беручи до уваги швидкість ішемічного каскаду, “терапевтичне вікно” при ньому становить близько 6 годин. Поза його межами відновлення кровоплину і призначення нейропротекторних агентів ефекту не лише не дасть, але й може посилити подальше ушкодження.

Система “ренін — ангіотензин”

Головні периферичні ефекти системи “ренін — ангіотензин” здійснюються головним ефекторним пептидом, Анг II. Останній реалізовує більшість власних фізіологічних і патофізіологічних впливів у серцево-судинній системі через рецепторний підтип AT1. Останній, крім підтримки водно-електролітного гомеостазу, залучений у фізіологічну регуляцію артеріального тиску, хоча також і сприяє гіпертензії, клітинній проліферації, фіброзу, гіпертрофії лівого шлуночка, нефросклерозу, гіпертрофії судинної стінки, запаленню, формуванню вільних радикалів, дисфункції ендотелію, утворенню неоінтими й інших процесам, що призводять до атеротромбозу. Цим шкідливим діям Анг II через AT1 в деяких випадках протидіє стимуляція AT2. Проте у більшості тканин дорослого організму експресія перших відбувається при набагато більшій їх щільності порівняно з другими, і ефекти AT1, без сумніву, домінують. Ситуація змінюється у тканинах, що зазнають репарації, наприклад, при інфаркті міокарда, хронічних захворюваннях нирок, заживленні шкірних ран чи ішемії головного мозку. При цьому посилюється експресія AT2, що потенціює їхні дії, зокрема, антипроліферативні, протизапальні, антифібротичні чи антинейродегенеративні. Можна стверджувати, що названий процес представляє собою один із механізмів самозахисту організму.

Блокатори рецепторів 1 типу ангіотензину II, часто прописувані гіпотензивні агенти, діють шляхом блокування потенційно небезпечних впливів Анг II, опосередкованих через AT1. Проте є все більше доказів, що окрім цього цілком очевидного механізму дії, БРА також імітують “природний” механізм тканинної протекції, описаний вище, у тому сенсі, що вони, з одного боку, спричиняють посилений синтез Анг II, а з другого — не діють на AT2, таким чиною викликаючи зсув у балансі між останніми і AT1 в бік AT2. Це може, наприклад, пояснити позитивні ефекти БРА при діабетичній нефропатії, а також, ймовірно, відіграє певну роль при інсульті.

Система “ренін — ангіотензин” у нейрональній тканині

Головний мозок включає всі компоненти системи “ренін — ангіотензин”, у тому числі і рецепторні підтипи AT1 і AT2. Відношення AT1 : AT2 коливається в різних ділянках та ядрах ЦНС, але загалом переважають перші. Класичним ефектом Анг II в мозку є коротко- та довготривала осморегуляція і контроль над артеріальним тиском — наприклад, виділення вазопресину і АКТГ, модуляція симпатичної нервової системи та натрійурез. При патологічних станах типу інсульту, нейропатії сідничного нерва, хвороб Альцгаймера та Гантінгтона в нервовій тканині описана посилена експресія AT2, що вказує на можливе залучення названих рецепторів у підтримку невральних функцій. Суть цих протективних впливів буде обговорено нижче.

Визначальним для клінічної релевантності того, що розглядається у нашій статті, є те, чи БРА, застосовувані периферично, можуть проходити гематоенцефалічний бар’єр і діяти на центральні структури. Експериментально вже засвідчено, що кандесартан*, телмісартан і до певної межі ірбесартан і лосартан, призначені внутрішньовенно, внутрішньом’язово чи перорально щурам, пригнічували типові центральні дії Анг II, наприклад, пресорні реакції і вивільнення аргінінового вазопресину in vivo. У подібних експериментах центральні ефекти Анг II послаблюються не тільки при внутрішньошлуночковому його введенні, що залучає зони, позбавлені гематоенцефалічного бар’єру, але і при безпосередньому введенні в паравентрикулярні ядра.

Експерименти на тваринах

Експерименти на тваринах забезпечують докази для обох аспектів нейропротекції з допомогою БРА при інсульті: запобігання останньому, що передбачає більш судинний підхід, і власне нейропротекції, що ілюструється кращим неврологічним прогнозом і меншим розміром інфаркту у тварин, яким вводили названі ліки, а також вказують напрямки для більш нейронального підходу в дослідженнях.

Запобігання

Проведено кілька досліджень, які засвідчили, що в генетично надчутливих щурів (схильних до розвитку спонтанного крововиливу) довготермінове лікування БРА (лосартаном, кандесартаном, телмісартаном) зменшувало частоту інсульту. Ці дані загальновизнані. Деякі клінічні дослідження стверджують про аналогічні позитивні впливи щодо людей.

Нейропротекція

Залишається питання про те, чи БРА сприятливо діють на інсульт поза зниженням артеріального тиску і які механізми відповідальні за такі дії.

Перша спроба відповісти на нього набула форми експерименту на щурах із нормальним тиском. У дослідженні Dai et al. тварини одержували внутрішньошлуночкові інфузії БРА ірбесартану протягом 5 днів у дозі, що постійно блокувала центральні (перивентрикулярні) AT1, але не впливала на периферичні (судинні) AT1. На 6 день для індукції церебральної ішемії перев’язували праву середньо-мозкову артерію на 90 хвилин. У тварин, яким вводили ірбесартан, виявляли набагато кращий неврологічний прогноз порівняно з тими, кому давали плацебо. Більше того, у перших зменшувалася експресія факторів транскрипції c-fos і c-jun, асоційованих з програмованою клітинною смертю і нейродегенерацією, у корі тім’яної частки ішемізованої півкулі, експресія ж c-fos у гіпокампі припинялася взагалі. В аналогічному дослідженні Lou et al. щурам-самцям вливали внутрішлуночково ірбесартан протягом 5 днів перед і 3 або 7 днів після інсульту. Знову ж таки, терапія БРА зменшувала розміри інфаркту і поліпшувала неврологічний прогноз; крім того, зменшувалися кількість клітин із апоптозом і проникнення активованих клітин мікроглії та макрофагів, що вказує на антиапоптичні та протизапальні ефекти, як можливий наслідок застосування цього класу препаратів при інсульті.

У серії досліджень, проведених нами та іншими авторами, застосовувалися подібні протоколи (нормотензивні щурі; оклюзія середньо-мозкової артерії), але різні шляхи периферичного призначення БРА. Lu et al. використовували у щурів кандесартан перорально протягом 4 тижнів перед перев’язкою артерії, згаданої вище, і виявляли меншу зону ішемії та поліпшені бали неврологічного статусу в лікованих тварин. Groth et al. призначали субтерапевтичну дозу (0,2 мг/кг/добу) кандесартану підшкірно протягом 5 днів перед перев’язкою середньо-мозкової артерії, що мало за наслідок зменшення розмірів інфаркту та перифокального набряку і кращий неврологічний прогноз. Hosomi et al. застосовували інфузію олмесартану внутрішньоочеревинно протягом 7 днів, вибравши невелику дозу (0,01 мкмоль/кг/год.), що не знижувала артеріальний тиск. Автори спостерігали поліпшення індексної шкали інсульту, зменшення об’єму інфаркту та перифокального набряку, незважаючи на відсутність гемодинамічних змін. Крім того, вони повідомляли про пригнічення посиленої регуляції експресії матриксних металопротеїназ у зоні інфаркту.

Результати цих досліджень чітко підтримують гіпотезу, що БРА реалізовують нейропротекторні впливи при інсульті, котрі можуть не залежати від змін артеріального тиску. Разом з тим вони не прояснюють основоположний механізм, зокрема, не відповідають на питання, чи нейропротекція є наслідком лише блокади AT1, чи також стимуляції AT2 головного мозку.

Стосовно впливу Анг II через AT2 на клітини нейронального походження треба сказати, що ранні експерименти in vitro, проведені нами та іншими авторами на клітинах PC12W (лінія, похідна від феохромоцитоми) та NG108-15 (гібридна лінія, похідна від нейробластоми) — обидва типи здійснюють експресію AT2, але не AT1, засвідчили, що Анг II стимулював розростання нейритів і експресію окремих білків-маркерів нейрональної диференціації. Ці дані підтверджують роль AT2 в нейрорегенерації. Для оцінки релевантності таких спостережень in vivo експресію та функціональну важливість AT2 вивчали на моделі перерізаних периферичних або центральних нервів. Перерізання сідничного нерва в дорослих щурів приводило до тривалого посилення регуляції названих рецепторів у самому нерві, починаючи від зони ураження до найвіддаленіших ділянок нерва. Посилення експресії AT2 також спостерігали в нейронах відповідних спинномозкових гангліїв.

Посилення рецепторної регуляції завжди дозволяє припускати функціональну значущість, хоча саме по собі і не є доказом. Тому в додаткових експериментах досліджували, чи Анг II посилює нейрональну регенерацію, діючи через AT2. Справді, при пересіканні сідничних чи зорових нервів виявляли, що стимуляція AT2 стимулювала чи прискорювала аксональну регенерацію. Анг II також індукував опосередковану через AT2 активацію фактору транскрипції, ядерного фактору-каппа клітин Шванна, що призводило до посилення ремієлінізації. Більше того, ці рецептори не лише прискорювали процес тканинного відновлення, а й поліпшували функціональне відновлення, котре оцінювали за показниками реіннервації, зокрема, за реакцією до місцевого електричного подразнення. Блокатор AT2, PD 123319, призначуваний самостійно чи в комбінації із Анг II, повністю запобігав відновленню, індукованому останнім, тоді як інгібітор AT1, лосартан, не мав такого ефекту.

Останні дослідження на щурах вказують на посилення регуляції нейрональних AT2 у відповідь на церебральну ішемію деяких відділів. Посилена експресія названих рецепторів асоціюється з інтенсивним ростом нейритів та стимуляцією їх тривалого виживання in vitro. Більше того, при центральному призначенні антагоністів AT1 і AT2 можна було бачити, що інтактні церебральні AT2 були необхідною умовою для реалізації нейропротекторних впливів центральної блокади AT1, наприклад, зниження розмірів інфаркту та поліпшення неврологічного прогнозу. Такі дані співмірні зі спостереженнями Iwai et al., які засвідчили збільшення об’єму інфарктного вогнища і погіршення неврологічних функцій після постійної оклюзії середньо-мозкової артерії в мишей із нестачею AT2 (лінія Agtr2-) порівняно із природними аналогами. До того ж позитивні ефекти БРА вальсартану щодо розмірів інфаркту, прогнозу і мозкового кровоплину були менші в першій групі — спостереження, яке чітко підтримує гіпотезу, що наявність AT2 (і їх стимуляція) визначальна для сприятливих впливів такого класу препаратів при інсульті.

Клінічні дослідження

Кілька клінічних досліджень (Оцінка запобігання серцевому прогнозу [HOPE] і Застосування лосартану для зниження кінцевих точок при гіпертензії [LIFE]) чітко засвідчили, що як інгібітори АПФ, так і БРА ефективні в первинній та вторинній профілактиці інсульту у хворих з високим серцево-судинним ризиком чи гіпертензією, комбінованою із специфічними факторами ризику.

У дослідженні LIFE, яке включало пацієнтів із гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, БРА лосартан порівняно з бета-адреноблокатором атенололом зменшував первинні комплексні кінцеві точки (серцево-судинну захворюваність та смертність) на 13% і частоту летального та нелетального інсульту на 25%, незважаючи на близькі показники зниження артеріального тиску. У хворих з ізольованою систолічною гіпертензією відзначали зменшення інсульту аж на 40%.

У Дослідженні пізнавальних функцій та прогнозу в осіб похилого віку (SCOPE) виявили зменшення нелетального інсульту на 28% (і недостовірне зменшення всіх інсультів на 24%) після 4 років лікування кандесартаном порівняно із плацебо-групою. Разом з тим інтерпретація цих даних складна через те, що хворі у групі кандесартану могли одержати певні позитивні ефекти від більш вираженого зниження артеріального тиску.

Що стосується вторинної профілактики, то нещодавні опубліковані результати дослідження MOSES (Захворюваність і смертність після інсульту — Порівняння епросартану з нітрендипіном при вторинній профілактиці), у якому порівнювали БРА епросартан із антагоністом кальцію нітрендипіном у гіпертоніків із високим ризиком, що мали церебральні події (верифіковані з допомогою комп’ютерної чи магнітно-резонансної томографії) протягом останніх 24 місяців. Великою перевагою названого дослідження було те, що середній артеріальний тиск знижувався у співмірному режимі в обох групах хворих, що виключало вплив різниць у цьому показнику на досліджуваний прогноз, а отже, полегшувало інтерпретацію даних. У групі епросартану загальний рівень цереброваскулярних епізодів зменшувався на 24% порівняно з хворими, що приймали нітрендипін.

Дослідження ACCESS (Вивчення агресивної терапії кандесартану цилексетилом осіб, що вижили після інсульту) було розроблене для оцінки безпеки помірного зниження артеріального тиску кандесартаном при ранньому лікуванні інсульту — при середній тривалості неврологічних симптомів до початку дослідження близько 30 годин. Його передчасно припилини після залучення 342 пацієнтів у досліджувану групу через диспропорцію кінцевих точок на користь тестованого препарату: хворі, які одержували БРА з 1 дня після інсульту, мали достовірне зниження узагальненої 12-місячної смертності і кількості судинних подій. Хоча також виявлено тенденцію до зменшення кількості цереброваскулярних подій (13 випадків у групі кандесартану і 19 — у плацебо-групі), цей ефект не був достовірний. Слід зауважити, що в більшості пацієнтів плацебо-групи (164 із 166) препарат починали приймати на 7 день після інсульту для лікування гіпертензії, отже, протягом першого тижня після початку інсульту терапія між групами відрізнялася. Разом з тим позитивні ефекти у групі кандесартану персистували протягом усього періоду спостереження (12 місяців).

Актуальне дослідження SCAST (Вивчення кандесартану при гострому інсульті у Скандинавії) мало структуру, подібну до ACCESS: хворі одержували кандесартан чи плацебо (4 мг у перший день, 8 мг — на другий, 16 мг — на третій-сьомий) протягом першого тижня після розвитку інсульту. Залучені клініки почали рекрутування пацієнтів (планована кількість — 2500 осіб) у червні 2005 року, а саме дослідження триватиме приблизно 2 роки.

Нині проводиться ще кілька досліджень щодо підтвердження позитивних впливів БРА, про які повідомлялося в раніших дослідженнях; буде порівняно їх ефективність з іншими фармакологічними агентами.

У дослідженнях ONTARGET (Актуальне вивчення загальних кінцевих точок при застосуванні монотерапії телмісартаном та в комбінації з раміприлом) і TRANSCEND (Рандомізована оцінка телмісартану в осіб з серцево-судинними захворюваннями, що не переносять інгібіторів АПФ) порівнюють ефективність БРА телмісартану, інгібітора АПФ раміприлу і їх комбінації у зниженні ризику серцево- та нейро-судинних подій. Популяція першого з них включала хворих із ішемічною хворобою серця, інсультом, захворюваннями периферичних судин або діабетом з ураженням органів-мішеней. Первинними кінцевими точками для обох досліджень був комплексний параметр смерті від серцево-судинних причин, нелетального інфаркту міокарда чи госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Дослідження TRANSCEND має такі ж самі кінцеві точки, але в ньому порівнюють телмісартан із плацебо у хворих, що не можуть приймати інгібітори АПФ. Залучення хворих почалося у 2003 (ONTARGET) і 2004 (TRANSCEND) роках, результати ж очікуються у 2007 році.

У планованому дослідженні PRoFESS (Режим ефективного запобігання і уникнення другого інсульту) порівнюватимуть ефективність і безпеку агреноксу (25 мг аспірину плюс 200 мг дипіридамолу тривалого вивільнення/добу) з клопідогрелем (75 мг/добу) і телмісартаном (80 мг/добу) на противагу плацебо в запобіганні інсультному рецидиву. У нього включатимуть пацієнтів із нормальним чи високим артеріальним тиском віком понад 55 років, які мали ішемічний інсульт в інтервалі 90 днів до початку дослідження та були неврологічно і клінічно стабільними, при цьому сам тиск буде жорстко контролюватися гіпотензивними агентами. Первинним показником є час до розвитку другого інсульту плюс кількість переважно серцево-судинних вторинних параметрів. Результати орієнтовно стануть доступними у 2007 році.

Висновки

Докази клінічних досліджень щодо залучення AT2 у сприятливі ефекти БРА при інсульті залишаються дуже обмеженими. Той факт, що запобігання гострим цереброваскулярним катастрофам названим класом ліків принаймні частково незалежне від зниження артеріального тиску, вказує на процеси, які залучають AT2. Останні більше визначені in vitro та в експериментах на тваринах і, ймовірно, включають протидію несприятливим опосередкованим через AT1 впливам Анг II через протизапальні, антифібротичні, антипроліферативні механізми та стимуляцію нейрорегенерації. Ймовірно, у найближчому майбутньому не буде можливим підтвердити їх у людини; разом з тим подальші клінічні дослідження допоможуть з’ясувати, чи БРА реалізовують нейропротекторний ефект, окрім зниження артеріального тиску, і чи слід розглядати їх як препарати першого ряду в первинній і вторинній профілактиці, а також у лікуванні гострого періоду інсульту та його віддалених наслідків.

Підготував Юрій Матвієнко

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Ранбаксі” під назвою кандесар.