КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПІЯ ХВОРОБИ ГАНТІНГТОНА

Ю.О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

Вступ

Хвороба Гантінгтона (ХГ) — спадкове нейро-дегенеративне захворювання, спричинене багатократним повторенням триплетів CAG (цитозин-аденін-гуанін) в одному з генів 4-ї хромосоми, що кодує білок гантінгтін. Воно успадковується автосомно-домінантно, так що в дитини, народженої від когось із хворих батьків, буде 50% ймовірність розвитку цієї патології. У більшості пацієнтів із ХГ перші її прояви розвиваються у віці 40–50 років, хоча можуть бути і варіації. Вона маніфестується тріадою моторних, когнітивних і психіатричних симптомів, що починаються поступово та прогресують протягом багатьох років аж до самої смерті пацієнта. Середня тривалість життя після встановлення діагнозу за незначними винятками становить близько 15–20 років.

Існують два типи рухових порушень, асоційованих із ХГ, — патологічні мимовільні рухи і розлади довільних. Перші відомі під назвою хореї і мають поштовхоподібний характер — вони є найхарактернішою ознакою цього захворювання. Хоча його часто і називають “хореєю Гантінгтона”, порушення саме довільних рухів чітко корелює із функціональною інвалідизацією. Патологічні рухи очей (напр., гіпометричні сакади), сповільнення і дискоординація точних рухів, дизартрія, порушення ходи і дисфагія значною мірою незалежні від хореї і самі по собі можуть обмежувати моторні, пізнавальні і комунікативні моменти життя хворого. Хоча в лікаря і є бажання почати лікувати згаданий розлад відразу ж, важливо пам’ятати, що ліки, котрі гальмують симптоми хореї, самі по собі викликають погіршення довільних рухів.

Пацієнти із психіатричними проявами ХГ часто страждають від гіподіагностики і неадекватного лікування. Не слід забувати, що такі симптоми, як, наприклад, депресія, є дуже поширені і стигматизуючі для цих хворих, разом з тим вони добре відгукуються на лікування. Психіатричні розлади в цього контингенту досить гетерогенні і значна частина з них окреслюється в межах чітко означених станів типу великої депресії, біполярного чи нав’язливого розладів. Разом з тим часто трапляються і неспецифічні зміни особистості і настрою, наприклад, апатія, дратівливість чи розгальмованість. Вважається, що більшість вищеописаних психіатричних проблем безпосередньо пов’язані з ураженням центральної нервової системи при ХГ.

Хорея

Багато пацієнтів не переймаються власною хореєю і навіть не знають, що вона в них є. Лікар разом з хворим повинні з’ясувати такі моменти. Чи потребує цей стан лікування взагалі? Чи впливає він на повсякденну активність? Чи викликає він падіння або нещасні випадки? Чи є візуально явна хорея причиною серйозної психологічної фрустрації?

Перед ініціацією фармакотерапії необхідно розглянути нефармакологічні підходи. Хорея подібно до інших мимовільних рухів погіршується при тривожності або депресії, зменшується у сні, часто коливається залежно від пози, положення частин тіла у просторі, а тому для контролю над нею корисними є терапія емоційних розладів та тривожності, забезпечення спокійного середовища, різні допоміжні засоби типу м’яких розкладних крісел, ліжок, тягарів на кистях і гомілках.

Необхідно реалістично оцінювати медикаментозне лікування. Ліки не впливають на прогресування самого захворювання, не поліпшують мову, тонкий моторний контроль і функції ковтання, не запобігають падінням. Фактично ж їх побічні ефекти, наприклад, седація і ригідність, можуть підвищувати ймовірність падінь і зменшували артикульованість мови. Разом з тим зниження самої хореї стабілізує загальний моторний контроль і має до певної межі косметичну цінність, поліпшуючи зовнішній вигляд пацієнта.

Акатизія — це стан крайнього неспокою, що часами індукується при терапії ХГ нейролептиками. При цьому хворі постійно ходять, не можуть спокійно сидіти, в них помилково констатують збудження чи тривожність з подальшим збільшенням дози застосовуваних препаратів, таким чином замикаючи порочне коло.

З часом рухові порушення при ХГ еволюціонують. У більшості пацієнтів хорея досягає свого піку, далі зменшується за інтенсивністю і трансформується в м’язову ригідність та брадикінезію. На такому етапі ліки, що пригнічували хореїчні прояви, вже не потрібні, вони лише можуть погіршити саме захворювання. Тому слід регулярно оцінювати необхідність у специфічних середниках і робити спроби зменшувати дозу чи навіть припиняти застосування препаратів.

У лікуванні хореї при ХГ застосовують три класи препаратів: нейролептики (напр., галоперидол чи флуфеназин); бензодіазепіни (напр., клоназепам чи діазепам) і антидофамінергічні середники (напр., резерпін чи тетрабеназин). Кожен з них має свої переваги та недоліки, коротка інформація з їх застосування подана в таблиці 1.

Таблиця 1. Деякі препарати, що застосовуються для лікування хореї
Клас препаратів Препарат Початкова доза Максимальна доза Побічні ефекти

Нейролептики

Галоперидол

0,5–1 мг/добу

6–8 мг/добу

Седація, паркінсонізм, дистонії, акатизія, гіпотензія, закрепи, сухість у роті, збільшення маси тіла

Флуфеназин

0,5–1 мг/добу

6–8 мг/добу

Аналогічні

Рисперидон

0,5–1 мг/добу

6 мг/добу

Менш виражений паркінсонізм

Тіотиксен

1–2 мг/добу

10–20 мг/добу

Менше виражений паркінсонізм, більше — седація і постуральна гіпотензія

Тіоридазин

10 мг/добу

100 мг/добу

Аналогічні до тіотиксену

Бензодіазепіни

Клоназепам

0,5 мг/добу

4 мг/добу

Седація, атаксія, апатія, судоми при припиненні застосування

Діазепам

1,25 мг/добу

20 мг/добу

Аналогічні

Антидофамінергічні препарати

Резерпін

0,1 мг/добу

3 мг/добу

Гіпотензія, седація, депресія

Тетрабеназин

25 мг/добу

100 мг/добу

Менш виражена гіпотензія

Моторне гальмування, що вважається побічним ефектом нейролептиків при лікуванні психозів, є цілком бажаним у терапії хореї. Тому найпопулярнішими серед них залишаються дуже сильні препарати (зокрема, галоперидол і флуфеназин), котрі також можуть індукувати розвиток паркінсонізму. Їх слід починати з малих доз (0,5–1 мг раз чи двічі на день) і поступово підвищувати до ефективних. Дози вищі 6–8 мг/добу загалом не вважаються помічними в лікуванні хореї. Рисперидон належить до нових нейролептиків, що не спричиняє настільки вираженого паркінсонізму порівняно з сильнодіючими агентами, але разом з тим пригнічує хорею і може полегшувати симптоми збудження. Його також починають із добових доз 0,5–1 мг на один чи два прийоми, хоча деякі пацієнти переносять і великі дози — 6–8 мг/добу.

У деяких випадках хворі із вираженими ригідністю, акатизією чи дистонією на фоні лікування сильнодіючими середниками можуть одержати певні позитивні наслідки від слабих нейролептиків, наприклад, тіотиксену чи тіоридазину. Також доцільно поєднати їх з холінолітиками для запобігання побічним ефектам. Слабі антипсихотики дають більшу седацію, тахікардію, постуральну гіпотензію, закрепи і делірій. Тіотиксен починають із дози 1–2 мг на один-два прийоми і підвищують до 10–20 мг/добу. Тіоридазин починають із дози 10 мг на один-два прийоми і підвищують до 100 мг/добу.

Хворих, що починають приймати нейролептики, необхідно попередити про два рідкісні, але потенційно серйозні побічні ефекти. Першим з них є пізня дискінезія, синдром, що охоплює мимовільні рухи в ділянці обличчя і рота. Це проблемний стан, оскільки його симптоми зазвичай постійні і їх часто важно розпізнати на фоні власне ХГ. Друге ускладнення — злоякісний нейролептичний синдром — небезпечне для життя ускладнення, яке характеризується гострим початком делірію, ригідності і гарячки і часто супроводжується лейкоцитозом і підвищенням креатинфосфокінази крові.

Бензодіазепіни, наприклад, клоназепам і діазепам, можуть бути також помічні у терапії хореї. Деякі лікарі віддають їм перевагу порівняно з нейролептиками, оскільки вони не індукують паркінсонізму чи пізньої дискінезії. Седація і підвищений ризик делірію є найсерйознішими побічними ефектами разом з розвитком толерантності, синдрому відміни і залежності. Тривалодіючі різновиди препаратів, наприклад, того ж клоназепаму і діазепаму, застосовуються більше внаслідок оптимальнішої частоти прийому, більшого “покриття” симптомів протягом дня і меншої ймовірності формування симптомів відміни в разі пропуску дози. Лікування клоназепамом можна розпочинати з дози 0,5 мг/добу, підвищуючи її до 4 мг/добу на розділені прийоми. Діазепам починають приймати з 1,25 мг/добу і підвищують до 20 мг/добу, також на розділені прийоми.

Деякі клініцисти віддають перевагу антидофамінергічним препаратам при лікуванні хореї. І якщо ці середники мають певні побічні ефекти, подібні до нейролептиків, вони м’якше діють при низьких дозах і не спричиняють пізньої дискінезії. Цей клас включає резерпін і тетрабеназин (препарати, схвалені для застосування в Європі, але не США). Перший з них раніше застосовували для лікування гіпертензії. Побічними ефектами при його прийомі є зниження артеріального тиску (мінімізується при вживанні на ніч), паркінсонізм, неспокій, запаморочення і седація. Предметом тривоги при терапії цими ліками є підвищений рівень депресії. Резерпін починають з дози 0,1 мг/добу і підвищують раз на тиждень до максимальної денної дози 3 мг. Тетрабеназин аналогічний за механізмом дії до резерпіну, і деякі лікарі вважають його кращим за ефектом і профілем безпеки. Його можна почати приймати з дози 12,5 мг двічі чи тричі на день і підвищували її протягом кількох тижнів до максимальної — 75 чи 100 мг/добу на розділені прийоми. Недоліком препарату є його висока ціна.

За останні 10 років дослідження нейротоксичності дають підставу думати, що дегенеративні зміни при ХГ спричинені відносним надміром збудливих нейротрансмітерів, зокрема глутамату. Недавно засвідчено, що амантадин (400 мг/добу) зменшує вираженість хореї, зокрема кінцівок. Бали вираженості паркінсонічного синдрому не погіршилися у цьому дослідженні, аналогічне можна сказати і про когнітивний профіль; переносимість препарату була доброю. Ще одним цікавим препаратом у цьому сенсі є антагоніст NMDA–рецепторів рилузол. Вважають, що він пригнічує вивільнення глутамату і має симптоматичні та нейропротекторні властивості. Його тестували у двох невеликих відкритих дослідженнях з подальшим 1-річним спостереженням. Вони дозволяють думати, що препарат має скороминучі протихореїчні ефекти, стабілізуюче діє на психомоторні та поведінкові патерни. Сьогодні проводиться подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження з метою оцінки його терапевтичних впливів. Інші антагоністи NMDA-рецепторів типу кетаміну, ремацеміду і мілацеміду дали негативні результати. Більше того, ці препарати (зокрема, кетамін) спричиняли погіршення пам’яті та плавності мови.

Оскільки рівень гальмівного нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) при ХГ зменшується як у головному мозку, так і спинномозковій рідині, було проведено вивчення трьох головних груп агентів, що поліпшують ГАМК-ергічну трансмісію при цьому захворюванні. Це попередники ГАМК (напр., глутамат), ГАМК-міметики (напр., мусцимол, баклофен) та інгібітори ГАМК-трансамінази (напр., ізоніазид). Останній суттєво підвищує рівень як вільної, так і кон’югованої ГАМК у лікворі, але не продемонстрував свого клінічного ефекту при ХГ у кількох контрольованих дослідженнях. Аналогічне стосувалося і L–ацетил-карнітину, амінооксиоцтової кислоти і мусцимолу. Баклофен проявив певні анитихореїчні ефекти у невеликих дослідженнях, але при контрольованих цього не підтвердилося. Більше того, вальпроєва кислота, агент, який підвищує концентрацію ГАМК у головному мозку, не діяла сприятливо на довільні рухи у хворих із ХГ. Для підсилення ГАМК-опосередкованої нейротрансмісії їм призначали L-глутамат і піридоксин як кофактор, але без позитивних зрушень.

За результатами кількох подвійно сліпих досліджень сьогодні зрозуміло, що дофамінергічні середники (наприклад, бромокриптин) не є помічні при ХГ, і навіть спорадично позитивний апоморфіновий тест не може змінити цього факту. Винятком є варіант Вестфаля й акінетико-ригідна форма хвороби з початком у дорослому віці, коли згідно з останніми публікаціями певний успіх проявлявся при призначенні леводопи і праміпексолу.

Негативні результати були одержані у невеликих контрольованих дослідженнях з антисоматостатиновим препаратом цистаміном, флуоксетином, канабінолом і аналогами метіоніну-енкефаліну. Пірацетам же навіть погіршував симптоми хореї. Холін, літій і преднізолон також не дали клінічного ефекту згідно з висновками відкритих досліджень.

Ригідність, спастичність і дистонія

Ригідність і спастичність мають тенденцію появлятися на пізніх стадіях ХГ, за винятком випадків із початком у дитячому віці, при яких ці симптоми часто є маніфестними. Вони порушують ходу, спричиняють падіння і приковують пацієнта до інвалідного візка. Дистонія включає викручування, хитання і повороти шиї (кривошию), мимовільне вигинання спини (опістотонус), часто залучає стопи. Вона може бути як проявом ХГ, так і наслідком терапії нейролептиками.

Для лікування названих розладів використовували багато препаратів, причому з дуже невеликим успіхом. Бензодіазепіни, наприклад, клоназепам або баклофен, якщо їх починати з дози 10 мг/добу і підвищувати до 60 мг/добу, зменшують м’язову ригідність, але посилюють брадикінезію. Тизанідин, препарат, подібний до клофеліну, інколи помічний при спастичності, коли його почати використовувати з дози 2 мг кожен вечір і підвищувати кожні 4–7 днів до максимальної — 12–24 мг/добу на розділені прийоми. Протипаркінсонічні середники типу амантадину (50–200 мг/добу), леводопи/карбідопи (25/100 мг двічі-тричі на день), бромокриптину (стартові дози 1,25 мг двічі на день з підвищенням раз на кілька тижнів) чи тригексифенідилу (2–5 мг двічі-тричі на день) посідають своє місце при лікуванні брадикінезії чи ригідності. Усі вони можуть спричинити делірій і їх ефект нівелюється за кілька місяців. Консультації фізіотерапевта та нейрореабілітолога з метою розробки програми мобілізації пацієнта і запобігання розвитку контрактур є важливим компонентом у контролі над ригідністю і спастичністю. Ін’єкції ботулотоксину використовуються рідко, але можуть мати свій вплив, якщо виражена ригідність дрібного м’яза чи м’язових груп порушує специфічні моторні функції.

Розлади ходи і брадикінезія

Розлади ходи при ХГ суттєво погіршують якість життя та ступінь незалежності пацієнта. Локомоція при цьому набуває патологічних форм через комбінацію гіпокінезії, дисрегуляцію ритму кроків і підвищену варіабельність швидкості ходи. Остання достовірно підвищується на фоні ХГ (приблизно у 3 рази порівняно з контролем) і корелює зі ступенем важкості, на відміну, скажімо, від швидкості, середньої тривалості циклу ходи і часових інтервалів її підфаз.

Фармакотерапії таких порушень при цьому захворюванні дотепер приділялося мало уваги. Застосування галоперидолу зменшувало явища хореї, але не впливало на локомоторні патерни ходи. Разом з тим невелике і короткотривале дослідження високих доз оланзапіну засвідчило 35% поліпшення за балами підшкали ходи UHDRS (Уніфікованої шкали оцінки ХГ). Інші холінолітичні агенти в цьому аспекті поки що не досліджувалися.

Міоклонії, тики і судоми

Міоклонії, раптові швидкі скорочення окремих м’язових груп, більше поширені при ХГ з початком у підлітковому віці, при цьому їх часто плутають із судомами. Подібно до хореї, вони можуть бути інвалідизуючими та дистресорними, але водночас і реагують на лікування клоназепамом чи дивальпроексом натрію. Тики — це швидкі, переривчасті стереотипні рухи типу кліпання, шморгання носом або, наприклад, кивання головою, а якщо вони залучають дихальні м’язи та вокальний апарат, то викликають певні звуки. Пацієнти інколи не усвідомлюють власних вокальних тиків, проте для оточення останні можуть бути досить неприємними. Загалом такі стани не потребують лікування, хоч і можуть реагувати на нейролептики, бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

У цілому судоми не є поширені в дорослих із ХГ, але згідно з даними літератури наявні у 30% хворих із початком захворювання у підлітковому віці. Уперше виниклі судоми при ХГ не слід одночасно приписувати останній без ретельного обстеження, вони можуть вказувати на додаткові неврологічні проблеми, наприклад, субдуральну гематому, виниклу після падіння. Діагностичний алгоритм при цьому має включати комплексне загальномедичне обстеження, включаючи лабораторне, для виключення нейроінфекцій чи метаболічних розладів, ЕЕГ і нейровізуалізацію. Лікування самих судом при ХГ залежить від їх природи. При міоклонус-епілепсії чи інших формах генералізованих судом першим терапевтичним вибором залишається дивальпроекс натрію. Хоча контроль над судомами при цьому захворюванні зазвичай не важкий, у деяких пацієнтів інколи його важко досягнути, тому треба вдаватися до комбінованої фармакотерапії.

Депресія

Пацієнти з депресією на фоні ХГ зазвичай лікуються тими самим агентами, що й інші хворі цієї категорії. Останнім часом появилося багато нових препаратів, і трициклічні антидепресанти (ТЦА), залишаючись ефективними середниками, вже не є препаратами першого вибору. Замість них слід розглядати можливість інтенсивного застосування СІЗЗС типу сертраліну, пароксетину, флуоксетину і флувоксаміну. Їх переваги — низький профіль побічних ефектів (навіть при передозуванні) і зручне дозування (прийом раз на день). З названих вище ліків флуоксетин має найдовший період напіврозпаду. Якщо у пацієнта розвиваються неприємні побічні ефекти, то потрібен довший період для їх зникнення. З другого боку, це може стати добрим вибором для хворих, що інколи забувають прийняти прописаний препарат. Ключові моменти лікування депресії подано у таблиці 2.

Taблиця 2. Ключові моменти лікування депресії при ХГ
  • Уникайте надмірної інтерпретації симптомів.
  • Депресія є дуже поширеною при ХГ. Будьте дуже насторожені щодо її діагностики та лікування.
  • Хворі на ХГ дуже чутливі до побічних ефектів. Починайте використовувати ліки з мінімальних доз і підвищуйте їх дуже поступово.
  • Обов’язково запитайте хворого про суїцидальні ідеї.

Більшість СІЗЗС має стимулюючу дію, тому їх слід приймати вранці, а не на ніч. Початковими побічними ефектами можуть бути гастроентерологічні, тривожність чи безсоння (хоча, якщо останні є елементом депресії, то вони зрештою відреагують на терапію).

Безсоння, спричинене СІЗЗС, може відгукнутися на 25–50 мг тразодону на вечір. У невеликої кількості хворих при застосуванні цих середників можуть виникнути сексуальні проблеми типу аноргазмії чи сповільненої еякуляції. Ці симптоми дуже дозозалежні. Дехто вважає, що в нейро-психіатричних пацієнтів СІЗЗС, зокрема флуоксетин, можуть викликати насильницькі та суїцидальні дії. Немає епідеміологічних доказів, котрі б це підтвердили.

Пацієнти із ХГ дуже чутливі до потенційних побічних ефектів психотропів. Будь-який новий препарат слід починати застосовувати обережно, підвищувати дозу поступово. Стартовими дозами для сертраліну, пароксетину чи флуоксетину є відповідно 25–50, 10 і 10 мг. При добрій переносимості їх за кілька днів або тижнів можна підвищити дозу до 50–100 мг для сертраліну, 20 мг для пароксетину чи флуоксетину. Більшість пацієнтів відгукується на останні добре, хоч іноді потрібні й вищі кількості препарату. СІЗЗС, зокрема, можуть бути корисними при деяких неспецифічних психіатричних симптомах, що проявляються при ХГ, наприклад, дратівливості, апатії чи станах нав’язливості.

При ХГ успішно використовують інші, нові антидепресанти, зокрема, бупропіон, венлафаксин і нефазодон. Усіх їх треба приймати кілька разів на день. Нову форму венлафаксину (ефексор XR) можна призначати лише раз на день, а нефазодон (незважаючи на короткий період півжиття) іноді прописують на ніч. Таких складних режимів часто важко дотримуватися депресивним пацієнтам, особливо з паралельними когнітивними порушеннями. Тому вищеназвані препарати не є найкращим першим вибором при відсутності зовнішнього контролю з боку члена сім’ї чи доглядаючої особи.

ТЦА типу нортриптилін, іміпрамін чи амітриптилін залишаються важливим класом ліків у терапії депресії на фоні ХГ. Їх переважно приймають раз на день (зазвичай на ніч через седативні властивості). Поширеними побічними ефектами ТЦА є закрепи, сухість у роті, тахікардія та ортостатична гіпотензія. Нині є тенденція віддавати перевагу нортриптиліну порівняно із іншими середниками, що пояснюється низькою частотою супровідних побічних ефектів і добре вивченим діапазоном концентрації у крові, пов’язаним із ефективністю препарату. Не є обов’язковим досягати усталених рівнів препарату у крові, якщо пацієнт відреагував на нижчі дози, але оцінка цих параметрів є корисним показником комплаєнтності і гарантії того, що використовувана кількість лікарської речовини оптимальна. Оскільки ТЦА можуть спричиняти провідникові розлади з боку серця, перед початком і протягом їх застосування треба провести і моніторити ЕКГ.

Базова інформація про головні антидепресанти, що застосовуються у лікуванні депресії при ХГ, представлена у таблиці 3.

Taблиця 3. Антидепресанти, що найчастіше застосовуються
у лікуванні депресії при ХГ
Клас ліків Препарат Початкова доза Максимальна доза Побічні ефекти

СІЗЗС

Флуоксетин

10–20 мг

60–80 мг

Безсоння, проноси, диспепсія, тривожність, втрата ваги

Сертралін

25–50 мг

200 мг

Аналогічні

Пароксетин

10–20 мг

40–60 мг

Аналогічні, але більш виражена седація

Трициклічні антидепресанти

Нортриптилін

10–25 мг

150–200 мг

Сухість у роті, погіршення зору, закрепи, гіпотензія, тахікардія, седація

Інші

Нефазодон

50–100 мг

450–600 мг

Седація, нудота, сухість у роті, запаморочення, закрепи

Бупропіон

100–200 мг

300–450 мг

Судоми, збудження, сухість у роті, безсоння, нудота

Венлафаксин

25–37,5 мг

225 мг

Гіпертензія, нудота, болі голови, закрепи

Якщо у хворого депресія супроводжується мареннями, галюцинаціями чи вираженим збудженням, до лікування доцільно додати нейролептик, але в невеликих дозах, щоб мінімалізувати ризик седації та паркінсонізму. Якщо такий агент необхідно використовувати суто для психіатричних цілей, а не для контролю моторних симптомів, можна прописати новіші препарати цього ряду типу рисперидону, оланзапіну чи кветіапіну. Вони мають кращий профіль побічних ефектів і не поступаються за ефективністю старішим лікам. Серед останніх сильнодіючі агенти типу галоперидол чи флуфеназин є менш седуючі, але пов’язані з вищою частотою паркінсонізму; слабші препарати, наприклад, тіоридазин, добре діють на збудження і безсоння, але мають схильність спричиняти закрепи й ортостатичну гіпотензію.

Базова інформація про деякі нейролептики, що застосовуються при ХГ, представлена у таблиці 4.

Tаблиця 4. Деякі нейролептики, що застосовуються при ХГ
Препарат Початкова доза Максимальна доза Побічні ефекти

Флуфеназин

0,5–2,5 мг

20–30 мг

Седація, паркінсонізм, дистонії, акатизія, гіпотензія, закрепи, сухість у роті, збільшення маси

Галоперидол

0,5–2,5 мг

20–30 мг

Аналогічні

Рисперидон

0,5–l мг

4–6 мг

Менш виражені паркінсонізм і дистонії

Оланзапін

2,5–5 мг

15–20 мг

Менш виражені паркінсонізм і дистонії

Кветіапін

25–50 мг

500–750 мг

Менш виражені паркінсонізм і дистонії

Короткодіючі бензодіазепіни типу лоразепам можуть бути ще одним добрим вибором для нетривалого лікування збудження. У будь-якому випадку їх, а також нейролептики слід виключити із схеми лікування при стабілізації клінічної картини.

Електросудомна терапія (ЕСТ) також засвідчила свій ефект у хворих із депресією на фоні ХГ. Її необхідно розглядати у випадку, якщо пацієнт не реагує на звичні режими лікування чи при потребі невідкладного втручання, наприклад, коли такий хворий відмовляється приймати їжу або активно намагається реалізувати суїцидальні ідеї. Особливо ефективною ЕСТ може бути в лікуванні маячкової депресії.

У депресивних хворих обов’язково слід усе з’ясувати про можливу наявність залежностей. Зокрема, вживання алкоголю (котре є як причиною, так і наслідком депресії) дуже ускладнює процес лікування та підвищує ризик суїциду.

Манії

Якщо депресія залишається поширеною психіатричною проблемою при ХГ, то менша кількість таких пацієнтів страждає від маній, котрі проявляються у вигляді підвищеного або нестабільного настрою, зниженої необхідності у сні та імпульсивності. У декого подібні емоційні коливання набувають рис біполярного розладу, котрий зазвичай лікують нормотимічними засобами.

Літій нині, можливо, залишається найпопулярнішим нормотиміком серед осіб з ідіопатичним біполярним розладом, хоча він демонструє (невідомо чому) свій ефект і при ХГ. Цей препарат має вузький терапевтичний діапазон, зокрема, у хворих із нерегулярним прийомом їжі, крім того, є інші аспекти емоційних порушень при ХГ, унаслідок чого такі пацієнти погано на нього реагують.

Рекомендується починати лікування маній на фоні ХГ з низьких доз (125–250 мг) антиконвульсантів дивальпроексу натрію чи вальпроєвої кислоти перорально двічі на день із поступовим збільшенням кількості застосовуваного середника, поки не буде досягнутий рівень останнього у крові 50–150 мкг/мл. Поширеною дозою залишається 500 мг перорально двічі на день, хоча для досягнення ефекту деяким пацієнтам необхідно по кілька грамів препарату.

Інший антиконвульсант — карбамазепін є також добрим нормотимічним засобом. Його починають використовувати з дози 100–200 мг/добу із поступовим збільшенням на 100 мг/добу до досягнення ефективного терапевтичного рівня у крові 5–12 мкг/мл (при добовій дозі 800–1200 мг). Терапевтичний діапазон цих ліків встановлений на основі їх протисудомних властивостей, тому слід пам’ятати, що психіатричні симптоми пацієнта можуть відреагувати на “субтерапевтичні” дози.

Обидва препарати мають певний ризик гепатотоксичності (особливо дивальпроекс натрію) і патологічних змін з боку крові (зокрема, карбамазепін), тому при їх призначенні регулярно раз на кілька місяців слід проводити моніторинг печінкових ферментів і загального аналізу крові. Вальпроєва кислота може викликати тромбоцитопенію й асоціюється з розвитком дефектів нервової трубки при використанні протягом вагітності.

Пацієнти з ХГ з паралельними маніями, які страждають на марення та галюцинації, потребують лікування нейролептиками, а при збудженні в них треба використовувати комбінації нейролептиків і бензодіазепінів для негайного контролю над симптомами. Нині існує тенденція до застосування новіших препаратів цього класу типу рисперидону чи оланзапіну. У випадках крайнього збудження існує потреба в ін’єкційному введенні швидкодіючого агента, наприклад, дроперидолу чи лоразепаму. Нарешті, відомо, що ЕСТ дуже ефективна при ідіопатичних маніях і може розглядатися при невдачі інших шляхів терапії.

Інформацію про певні препарати, які використовують у лікуванні маній на фоні ХГ, представлено у таблиці 5.

Taблиця 5. Препарати, які використовують у лікуванні маній на фоні ХГ
Препарат Стартова доза Максимальна доза Побічні ефекти

Нейролептики (див. таблицю 4)

(див. таблицю 4)

(див. таблицю 4)

(див. таблицю 4)

Дивальпроекс натрію

250 мг

500–2000 мг

Диспепсія, седація, тремор, гепатотоксичність, тромбоцитопенія

Карбамазепін

100–200 мг

1200–1600 мг

Седація, запаморочення, атаксія, шкірний висип, мієлотоксичність

Обсесивно-компульсивні розлади

Обсесії — це рецидивуючі, нав’язливі і беззмістовні думки, компульсії ж — серійні стереотипні рухи, що часто виникають як реакція на обсесії. Останні зазвичай є джерелом тривожності і хворий має докладати зусиль, щоб їх контролювати, компульсії ж тривожність зменшують.

Справжній обсесивно-компульсивний розлад є рідкістю при ХГ, хоча у таких хворих існують певні його підваріанти. Пацієнти можуть перейматися тим, що вони нібито десь забруднилися або постійно перевіряють, чи закрили вони двері на замок. Інколи вони фіксуються на негативному епізоді з минулого (звільнення з роботи, розлучення) і постійно його згадують.

СІЗЗС застосовуються у лікуванні обсесивно-компульсивного розладу і полегшують симптоми останнього при ХГ, що не відповідають критеріям розгорнутого синдрому. Використання трициклічного антидепресанту кломіпраміну значною мірою замінене новими серотонінергічними антидепресантами типу флуоксетин, сертралін, пароксетин і флувоксамін, котрі мають кращий профіль безпеки і нижчий рівень летальності при передозуванні. Такі хворі вимагають використання вищих доз порівняно з депресією, наприклад, 40–60 мг флуоксетину. Якщо цей стан нав’язливості на реагує на такі агенти, слід розглядати терапію нейролептиками, як правило, атиповими.

Апатія

Апатія поширена при ХГ і, ймовірно, пов’язана з дисфункцією лобних часток. Такі хворі втрачають мотивацію до своїх дій та інтерес до навколишнього світу. У них зникають захоплення і спонтанність. Виконання побутових та професійних обов’язків сповільнюється. Симптоми апатії стають дуже проблемними для оточення, особливо родичів та осіб, які доглядають пацієнтів, адже було відомо, що хворий фізично здатний до різного роду активностей, але не виконує їх.

Пацієнтів з апатією на фоні депресії слід агресивно лікувати з приводу останньої. Дуже часто важко розрізнити депресію від первинної апатії, але хворі з останньою інколи реагують на психостимулятори типу метилфенідату, пемоліну чи декстроамфетаміну. Названі препарати мають високий потенціал залежності, погіршують явища дратівливості і застосовувати їх треба дуже обережно.

Найкращим підходом може бути призначення неседативного антидепресанту, наприклад, із групи СІЗЗС, навіть коли хворий не відповідає критеріям депресії, оскільки інколи ці агенти здійснюють позитивний вплив на апатичні симптоми.

Тривожність

Пацієнти з ХГ дуже чутливі до тривожності як внаслідок життєвих обставин, так і через зміни в головному мозку. У них може розвинутися соціофобія, пов’язана з незручностями, котрі спричиняються візуальними проявами хореї. При зниженні гнучкості розумових процесів хворі стають тривожними при мінімальних відхиленнях від звичної життєвої рутини, наприклад, вони цілими днями хвилюються з приводу того, що одягнути, ідучи в оперний театр чи перукарню.

Панічний розлад, хоч і нечастий при ХГ, добре піддається лікуванню. Він характеризується гострим початком сильної тривоги і страху, що супроводжується вегетативними проявами типу тахікардії, пітніння, гіпервентиляції, запаморочення або парестезій. Панічні атаки зазвичай тривають до 15–20 хвилин, можуть виникати у сні й іноді мають за наслідок синкопальні стани. Їх звичним лікуванням є використання СІЗЗС, котрі часом заміняють на бензодіазепіни. Серотонінергічні антидепресанти переважно мають стимулюючий ефект і тому їх слід починати застосовувати з нижчих доз, ніж при терапії депресії.

При тривожності на фоні ХГ бензодіазепіни необхідно використовувати обережно через підвищену чутливість таких хворих до делірію і частих падінь, підвищений потенціал розвитку залежності, особливо при когнітивних порушеннях. Деякі пацієнти реагують на небензодіазепіновий анксіолітик буспірон, котрий починають із дози 5 мг 2–3 рази/день і підвищують до добової дози 20–30 мг на розділені прийоми.

Розлади сну

Розлади сну є поширеною проблемою при ХГ і самі по собі мають багато причин. Скарги на безсоння часто можуть бути внаслідок емоційних розладів, як, наприклад, депресії, рідше — манії. У таких випадках адекватне лікування останніх має стабілізувати сон.

Деякі пацієнти потребують медикаментозного лікування безсоння. Слід бути дуже настороженим щодо тривалого використання гіпнотиків із груп бензодіазепінів чи барбітуратів через можливість розвитку толерантності, залежності та делірію; сьогодні зазвичай віддають перевагу невеликим дозам седативних антидепресантів, наприклад, тразодону (починають із добової дози 25–50 мг і збільшують її до 200 мг). Седативні трициклічні антидепресанти типу доксепіну або амітриптиліну можна також застосовувати, але з великим застереженням щодо їх передозування.

Не є абсолютно правильним твердження, що хорея зникає у сні. Сомнологічні дослідження, проведені у хворих із рефрактерним безсонням, дозволяють припустити, що деякі пацієнти з ХГ мають неспокійний сон через мимовільні рухи вночі. Вони зазвичай їх не усвідомлюють, але про подібні локомоторні феномени часто повідомляють родичі або особи, які доглядають за хворим. Невеликі дози флуфеназину, галоперидолу (0,5–2 мг) чи клоназепаму (0,5–1 мг) на ніч достатньо їх пригнічують, або посприяти доброму сну. У деяких важких випадках таким пацієнтам потрібна полісомнографія чи консультація в сомнологічному центрі. Болючі судоми в ногах, викликані дистонією чи спастичністю, можуть також порушувати сон — такі проблеми цілком піддаються терапії міорелаксантами (баклофеном).

Потенційні стратегії нейропротекції

Загалом проблеми можливої нейропротекції при ХГ позбавлені розгорнутих доказових обґрунтувань, хоч і включають кілька перспективних агентів. Шляхи нейродегенерації при поліглутамінових хворобах досить контроверсійні. Запропоновані механізми включають активацію каспаз та інших тригерів апоптозу, мітохондріальну і метаболічну токсичність, а також порушення на рівні генної транскрипції. Останні дослідження з вивченням трансгенних моделей багато що прояснили в цьому напрямку.

Було проведено п’ять досліджень із залученням достатньої кількості пацієнтів, де вивчали нейропротекторний потенціал коензиму Q, ремацеміду, ламотриджину, ідебенону, альфа-токоферолу і баклофену. Їх результати свідчать, що лише перший препарат із цього списку може проявляти невеликі ефекти у сповільненні прогресування ХГ.

Поліненасичені жирні кислоти також мають певні шанси для використання. Недавно у двох невеликих дослідженнях почали оцінювати їх потенціал щодо модифікації перебігу ХГ на ґрунті мембраностабілізуючих впливів, що може впливати на схильність клітини до апоптозу та потенційно сповільнювати нейрональну смерть у стріатумі. Кількість залучених хворих дуже невелика, тому майбутні результати слід трактувати дуже обережно.

Було продемонстровано, що внутрішньошлуночкове введення інгібітору каспаз міноцикліну сповільнювало еволюцію хвороби і смертність від неї на трансгенних моделях мишей. Перше відкрите дослідження з цим препаратом при ХГ дало позитивні результати: через 6 місяців лікування відзначено поліпшення як моторних, так і когнітивних функцій. Разом з тим такі висновки не підтвердилися іншими центрами.

Для оцінки впливу креатиніну при ХГ здійснили 1-річне, плацебо-контрольоване дослідження в 41 такого пацієнта. Тестований середник не вплинув на параметри більшості підшкал UHDRS, за винятком пізнавальних процесів, координації рухів верхніх кінцівок і загальних моторних функцій. Інтерпретація таких результатів покищо утруднена.

Висновки

У цілому існує значний брак доказів, на основі яких реально базувати рішення щодо лікування (зокрема, фармакологічного) ХГ. Після аналізу всіх подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень практично неможливо дійти до призначення рекомендацій клінічної значущості. Позитивні результати стосовно амантадину і тіаприду дещо суперечливі у світлі додаткових аналізів. Найбільші дослідження нейропротекції (n > 40) не дали позитивних результатів, хоча в майбутньому до коензиму Q та міноцикліну, імовірно, і буде певний інтерес. Невеликі дослідження з кількістю залучених хворих до 10 осіб навряд чи будуть корисні як підґрунтя для структурованих фармакотерапевтичних протоколів.

Разом з тим певні пропозиції можуть допомогти практикуючому лікарю. У більшості клінік рекомендують рилузол, амантадин і атипові антипсихотики (напр., оланзапін) для лікування асоційованих із ХГ рухових розладів, СІЗЗС та атипові антидепресанти (напр., венлафаксин чи мітразапін) — у терапії супутньої депресії та атипові нейролептики — при психозі чи поведінкових порушеннях. Для оптимального лікування в нього слід збалансовано включати ад’ювантну психотерапію, фізіотерапію і логопедію.

Література

  1. Anderson KE. Huntington’s disease and related disorders // Psychiatr Clin North Am. 2005 Mar;28(1):275-90.
  2. Bhidayasiri R, Truong DD. Chorea and related disorders // Postgrad Med J. 2004 Sep;80(947):527-34.
  3. Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP. Huntington’s disease: present treatments and future therapeutic modalities // Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):51-62.
  4. Di Prospero NA, Fischbeck KH. Therapeutics development for triplet repeat expansion diseases // Nat Rev Genet. 2005 Oct;6(10):756-65.
  5. Gardian G, Vecsei L. Huntington’s disease: pathomechanism and therapeutic perspectives // J Neural Transm. 2004 Oct;111(10-11):1485-94.
  6. Hague SM, Klaffke S, Bandmann O. Neurodegenerative disorders: Parkinson’s disease and Huntington’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Aug;76(8):1058-63.
  7. Handley OJ, Naji JJ, Dunnett SB, Rosser AE. Pharmaceutical, cellular and genetic therapies for Huntington’s disease // Clin Sci (Lond). 2006 Jan;110(1):73-88.
  8. Higgins DS. Huntington’s Disease // Curr Treat Options Neurol. 2006 May;8(3):236-244.
  9. Kent A. Huntington’s disease // Nurs Stand. 2004 Apr 21-27;18(32):45-51; quiz 52-3.
  10. Kulisevsky J, Pagonabarraga J. [New treatments in movement disorders] // Neurologia. 2004 Dec;19 Suppl 2:40-63.
  11. Leegwater-Kim J, Cha JH. The paradigm of Huntington’s disease: therapeutic opportunities in neurodegeneration // NeuroRx. 2004 Jan;1(1):128-38.
  12. Melone MA, Jori FP, Peluso G. Huntington’s disease: new frontiers for molecular and cell therapy // Curr Drug Targets. 2005 Feb;6(1):43-56.
  13. Qin ZH, Wang J, Gu ZL. Development of novel therapies for Huntington’s disease: hope and challenge // Acta Pharmacol Sin. 2005 Feb;26(2):129-42.
  14. Rego AC, de Almeida LP. Molecular targets and therapeutic strategies in Huntington’s disease // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005 Aug;4(4):361-81.
  15. Ryu H, Ferrante RJ. Emerging chemotherapeutic strategies for Huntington’s disease // Expert Opin Emerg Drugs. 2005 May;10(2):345-63.
  16. Slaughter JR, Martens MP, Slaughter KA. Depression and Huntington’s disease: prevalence, clinical manifestations, etiology, and treatment // CNS Spectr. 2001 Apr;6(4):306-26.