Економічна оцінка дослідження ASCOT-BPLA: схема антигіпертензивного лікування на основі амлодипіну* має ліпше співвідношення вартість/ефективність порівняно зі схемою на основі атенололу

Скорочений виклад

P. Lindgren, M. Buxton, T. Kahan et al.
Heart online, 4 Oct. 2007

Вступ

Оптимальна медикаментозна терапія гіпертензії першої лінії і вибір другого та третього препарату залишались суперечливими протягом кількох десятиліть. Це відображено в різних рекомендаціях, які були нещодавно опубліковані у світі. До 1995 року практично всі докази рандомізованих досліджень, отримані стосовно лікування гіпертензії, стосувались діуретиків і меншою мірою — бета-блокаторів. Однак усе частіше лікарі призначали при гіпертензії новіші класи препаратів і, як наслідок, ці препарати почали вивчати у великих клінічних дослідженнях. Ентузіазм стосовно потенційних переваг цих новіших препаратів (принаймні стосовно впливу на сурогатні кінцеві точки) послаблювався у деяких ситуаціях застереженнями стосовно вищої їх вартості. Незважаючи на те, що більшість пацієнтів з гіпертензією для досягнення рекомендованих цільових рівнів АТ потребують принаймні двох препаратів, донедавна не було даних рандомізованих досліджень, які б дали змогу порівняти переваги новіших комбінацій препаратів із стандартною схемою, яка застосовувалась найчастіше, — бета-блокатор плюс діуретик.

У дослідження ASCOT-BPLA (The Blood-Pressure-Lowering Arm of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) рандомізували 19 257 пацієнтів, які отримували або амлодипін у дозі 5–10 мг, до якого за необхідності додавали периндоприл у дозі 4–8 мг, або атенолол у дозі 50–100 мг, до якого за необхідності додавали бендрофлуметіазид у дозі 1,25–2,5 мг і калій.

У дослідження включали чоловіків і жінок віком від 40 до 79 років, які мали або неліковану гіпертензію (систолічний артеріальний тиск ≥160 мм рт. ст. чи діастолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст.), або ліковану гіпертензію (систолічний артеріальний тиск ≥140 мм рт. ст. чи діастолічний артеріальний тиск ≥ 90 мм рт. ст.). Також вимогою для включення в дослідження було те, щоб пацієнти мали принаймні три з таких факторів ризику: чоловіча стать, вік понад 55 років, куріння, гіпертрофія лівого шлуночка, інші порушення на ЕКГ, діабет 2 типу, захворювання периферичних артерій, перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака, мікроальбумінурія чи протеїнурія, співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВГ у плазмі 6 і більше, сімейний анамнез раннього виникнення ІХС. Дослідження було зупинене передчасно після медіани спостереження в динаміці 5,5 року внаслідок значущого позитивного впливу схеми лікування на основі амлодипіну на смертність від усіх причин (СР 0,89; 95% ДІ 0,81–0,99). Співвідношення ризику для первинної кінцевої точки (інфаркт міокарда, включаючи німий ІМ, і фатальні ускладнення ІХС) становило 0,90 (95% ДІ 0,79–1,02) на користь схеми на основі амлодипіну. Також було відзначено значуще зниження кількості фатальних і нефатальних інсультів (СР 0,77; 95% ДІ 0,66–0,89), усіх серцево-судинних подій і процедур (СР 0,84; 95% ДІ 0,78–0,90) і частоти виникнення нових випадків діабету у групі, що отримувала лікування на основі амлодипіну (СР 0,70; 95% ДІ 0,63–0,78).

Якщо брати до уваги лише вартість медикаментів, то новіші схеми лікування (такі як амлодипін і периндоприл) у типових випадках дорожчі, ніж старіші схеми (такі як атенолол і тіазидні діуретики), але в дослідженні ASCOT вони індукували суттєво вираженіші превентивні ефекти на всі серйозні серцево-судинні наслідки. Для того, щоб прийняти раціональне рішення при розподілі ресурсів у системі охорони здоров’я, треба брати до уваги потенційну економію коштів, яка є наслідком зниження при певному лікуванні захворюваності і смертності. Якщо нові стратегії лікування дорожчі за старі, необхідно провести формальну оцінку співвідношення вартість / ефективність для цього лікування. Метою нашого дослідження було дати економічну оцінку дослідженню ASCOT-BPLA. Ця проспективна економічна оцінка була наперед запланованим аналізом дослідження. Аналізи проводились в Великій Британії і Швеції — країнах, в яких залучили найбільшу кількість пацієнтів у це дослідження.

Матеріали і методи

При аналізі співвідношення вартість/ефективність схеми на основі амлодипіну використовували два підходи: аналіз у межах дослідження, в якому оцінювали витрати на лікування і події, яких вдалось уникнути протягом періоду дослідження; і підхід з використанням методу моделювання, коли екстраполювали витрати на лікування і потенційні позитивні ефекти лікування стосовно уникнення клінічних подій протягом усього періоду життя пацієнтів (довготермінове виживання і довготермінове виживання, скориговане на якість життя).

При аналізі в межах дослідження розраховували фінансові ресурси, які використовувалися протягом дослідження (і реєструвались на персональних картках пацієнтів), і підраховували середні витрати на одного пацієнта. Використані ресурси включали використання досліджуваного препарату, госпіталізації, пов’язані з виникненням кінцевої точки, госпіталізації, не пов’язані з виникненням кінцевої точки, а також використання супутніх медикаментів (використовували стандартні опубліковані джерела для розрахунку вартості витрат). Ціни виражені в євро, для переведення британських фунтів і шведських крон в євро використовували середні курси обміну за станом на 2006 рік. При аналізі в межах дослідження як показник ефективності ми використовували середню загальну кількість подій на одного пацієнта протягом дослідження.

Для оцінки довготермінових витрат і ефектів створювали модель Маркова, яка складається з шести станів: без клінічної події, діабет, ІМ, коронарна реваскуляризація, інсульт і смерть. Чотири стани (ІМ, діабет, інсульт і реваскуляризація) використані як тунельні стани, щоб можна було провести диференціацію витрат і втраченої працездатності протягом часу. Пацієнти, які перебувають у стані без події, мають ризик виникнення однієї з чотирьох подій, які у випадках інсульту чи ІМ можуть бути фатальними і нефатальними. Пацієнти, які перебувають у стані виникнення події, або помирають, або залишаються у межах свого стану протягом усього періоду симуляції. Це означає, що в модель повністю вводяться лише перші події. Пацієнти, в яких виникає діабет (або які мали діабет на момент включення в дослідження), мають ризик виникнення надалі ІМ, інсульту чи проведення реваскуляризації.

Перехідні імовірності, які використані у моделі, отримані з клінічного дослідження через моделювання виживання, за винятком ризику виникнення фатальної події, оцінку якого проводили із застосуванням методу логістичної регресії. Смертність після виникнення події оцінювали на підставі всієї вибірки дослідження (тобто не оцінювали окремо для різних гілок лікування). Тобто ми зробили припущення про відсутність відмінності у смертності після виникнення події для двох гілок лікування. Отже, будь-які потенційні переваги у виживанні викликані лише відмінностями в ризику виникнення подій. Щоб уникнути недооцінки показників смертності у групах пацієнтів літнього віку, які були недостатньо представлені в дослідженні, модель запрограмували таким чином, щоб смертність не падала нижче показників у загальній популяції (стратифікованих за віком і статтю).

Вартість досліджуваних препаратів базувалась на середній кількості днів, коли призначали кожну дозу протягом періоду дослідження, і вартості препарату на один день лікування (див. табл. 1).

Таблиця 1. Вартість препаратів (євро),
яку використовували в аналізі (на 1 день лікування)

ОК Швеція

Амлодипін 5 мг

0,69

0,54

Амлодипін 10 мг

1,03

0,83

Периндоприл 4 мг

0,54

0,81

Периндоприл 8 мг

1,09

0,81

Доксазозин GITS 4 мг

0,49

0,54

Доксазозин GITS 8 мг

0,49

1,07

Атенолол 50 мг

0,05

0,04

Атенолол 100 мг

0,04

0,07

БФМ/К+ 1,25 мг

0,05

0,13

БФМ/К+ 2,50 мг

0,11

0,26

Рекомендації щодо оцінки економіки охорони здоров’я у Швеції та Великій Британії відрізняються щодо погляду на витрати, викликані втратою продуктивності (непрямі витрати); шведські рекомендації пропонують їх включати, а британські — ні. Тому непрямі витрати включено лише у шведський аналіз. Цей аналіз базується на вивченні непрямих витрат і якості життя у шведських пацієнтів з дослідження ASCOT. У модель включено два показники впливу на здоров’я: додаткові роки життя (ДРЖ) — показник базується на прогнозованому виживанні у двох групах лікування, а також додаткові роки життя, скориговані за якістю (ДРЖСЯ). Для другого показника кожен рік життя зважується відповідно до статусу здоров’я пацієнтів.

Результати

У таблиці 2 представлено результати аналізу в межах дослідження. Як і очікувалось, у групі, що отримувала схему на основі амлодипіну, вартість досліджуваних препаратів була вищою, порівняно з групою, що отримувала лікування на основі атенололу, але всі інші категорії витрат для першої групи були нижчими; таким чином, протягом 5,5 року дослідження це компенсувало 38–50% вартості препаратів.

Таблиця 2. Середні витрати, кількість подій
і поліпшення показника вартість/ефективність протягом періоду дослідження

ОК Швеція
На основі амлодипіну На основі атенололу На основі амлодипіну На основі атенололу

Середні витрати (євро) на пацієнта

Досліджуваний препарат

2440

(2418; 2462)

599

(590; 608)

2859

(2880; 2881)

1274

(1254; 1294)

Амбулаторні візити

2440

(2425; 2455)

2525

(2509; 2543)

2240

(2227; 2254)

2318

(2303; 2334)

Супутні медикаменти

2167

(2127; 2207)

2418

(2375; 2459)

2396

(2353; 2438)

2649

(2604; 2693)

Госпіталізації, пов’язані з КТ

766

(718; 816)

1036

(976; 1097)

1068

(1000; 1136)

1448

(1364; 1531)

Інші госпіталізації

352

(3148; 3557)

3447

(3221; 3673)

2523

(2369; 2678)

2595

(2425; 2765)

Загальні витрати

11166

(10942; 11391)

10026

(9775; 10277)

11078

(10889; 11267)

10283

(10071; 10496)

Кількість подій на пацієнта

Первинна кінцева точка*

0,047

(0,043; 0,052)

0,054

(0,049; 0,059)

0,047

(0,043; 0,052)

0,054

(0,049; 0,059)

Усі події та процедури

0,216

(0,203; 0,229)

0,276

(0,261; 0,291)

0,216

(0,203; 0,229)

0,276

(0,261; 0,291)

Співвідношення вартість/ефективність**

Витрати на уникнення однієї первинної події

161364

(74752; 4327288)

112402

(49597;

3106460)

Витрати на уникнення однієї події чи процедури

18965

(11591; 31855)

13210

(7262; 23392)

*Нефатальні ІМ (у тому числі німі) і фатальні ускладнення ІХС.

**Порівняно з лікуванням на основі атенололу.

КТ — кінцева точка.

У таблиці 3 представлено змодельовані прогнози стосовно витрат, клінічних наслідків і співвідношення вартість/ефективність протягом усього життя пацієнтів. На загальні прогнозовані витрати чинять вплив знижки, рекомендовані у Великій Британії і Швеції. Включення непрямих витрат у шведський аналіз має мінімальне значення, враховуючи середній вік популяції (63 роки) на момент включення пацієнтів у дослідження.

Таблиця 3. Прогнозовані витрати протягом життя пацієнта (євро),
наслідки для здоров’я і поліпшення показника вартість/ефективність

ОК Швеція
На основі амлодипіну На основі атенололу На основі амлодипіну На основі атенололу

Витрати

Вартість препаратів

3107

1069

4470

2480

Вартість події

2268

2471

3117

3361

Непрямі витрати

215

278

Усі витрати

5376

3540

7802

6119

Наслідки для здоров’я

Очікувана тривалість життя

11,69

11,59

12,49

12,37

Скоригована на якість очікувана тривалість життя

8,84

8,76

9,82

9,72

Поліпшення співвідношення вартість/ефективність*

Витрати на ДРЖ

17857

14022

Витрати на ДРЖСЯ

21875

16856

* Стосовно схеми на основі атенололу.

ДРЖ — додаткові роки життя; ДРЖСЯ — додаткові роки життя, скориговані за якістю.

Для популяції жінок у дослідженні збільшення співвідношення вартість/ефективність становило 32 000 євро на ДРЖСЯ у Великій Британії і 24 178 євро на ДРЖСЯ у Швеції. На результати дуже незначний вплив чинили такі фактори, як середній вік, зростання витрат, спричинене подіями, і зниження продуктивності людей, це ж стосується й екстраполювання тривалості лікування за межі періоду дослідження. Використання цін еналаприлу чи раміприлу як замінника периндоприлу у Швеції приводило до зниження співвідношень вартість/ефективність (5 964 євро і 3 606 євро на ДРЖСЯ), оскільки вартість цих ліків значно нижча (генеричний еналаприл є найдешевшим генеричним препаратом на шведському ринку). Застосування генеричного амлодипіну також може чинити суттєвий вплив на результати фінансового аналізу.

Обговорення

Наше дослідження свідчить, що в Великій Британії витрати для запобігання одній серцево-судинній події чи процедурі становлять 18 695 євро або 21 875 євро для отримання ДРЖСЯ за умови шести років лікування схемою на основі амлодипіну порівняно зі схемою на основі атенололу. Це значно нижче порогового рівня в 29 000 євро для досягнення ДРЖСЯ, який включено в найновіші рекомендації інституту NICE, і свідчить про добре співвідношення вартість/ефективність. У Швеції відповідні цифри становили 13 210 євро і 16 856 євро. У цій країні показник нижче 11 000 євро вважається низьким. Тобто співвідношення вартість/ефективність у шведському аналізі перебуває якраз над низьким пороговим рівнем.

Є причини вважати, що повідомлені в нашій роботі співвідношення вартість/ефективність дещо переоцінені. Хоча в модель включено нові випадки діабету як кінцева точка, витрати, асоційовані з лікуванням мікросудинних ускладнень діабету, не включено, оскільки вони імовірно будуть виникати після завершення дослідження. Діабет також асоціюється з надмірною несерцево-судинною смертністю, яка в цей аналіз не включена. Також не включено в аналіз деякі потенційно важливі витрати, а саме витрати на реабілітацію після інсульту і витрати на опіку над цими пацієнтами. Крім того, після закінчення терміну дії патенту на амлодипін ціни на цей препарат знизились. Відповідно, це приведе до ще ліпших співвідношень вартість/ефективність. Наприклад, у нашій моделі зниження ціни на амлодипін на 30% дасть співвідношення вартість/ефективність 17 000 євро/ДРЖСЯ у Великій Британії і 13 500 євро/ДРЖСЯ у Швеції.

Висновки

Якщо брати до уваги порогові рівні співвідношень вартість/ефективність, що рекомендуються у Великій Британії і Швеції, то схема на основі амлодипіну характеризується добрим співвідношенням вартість/ефективність порівняно зі схемою на основі атенололу в пацієнтів з помірною гіпертензією і наявністю додаткових факторів ризику.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.