КОНСУЛЬТАНТ

СИНДРОМ БЕСПОКОЙНЫХ НОГ

Сокращенный обзор

Melody Ryan, John T. Slevin
Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63(17):1599-1612.

ВВЕДЕНИЕ

Первое упоминание о синдроме беспокойных ног (СБН), как правило, приписывается британскому анатому и врачу Томасу Виллису, который описал “настолько сильные беспокойство и бросание частей тела при данной болезни, что страдающие ею не могут спать, так, будто их подвергают тяжелейшим пыткам”. Он также был первым, кто и предложил лечение — опиаты. В 1945 году упомянутый синдром подробнее был описан Ekmob, который после анализа 53 клинических случаев охарактеризовал его классические проявления и основные подходы к лечению. Спустя полвека Международной группой по изучению СБН (IRLSSG) были опубликованы стандартизированные диагностические критерии, недавно пересмотренные и расширенные на рабочей встрече IRLSSG и Национального института здоровья США (таблица 1). Согласно им для данного состояния характерно симптоматическое желание двигать ногами, что, как правило, сопровождается или вызывается неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые появляются или усугубляются в период покоя или слабой физической активности и частично или полностью облегчаются при движениях, достигают максимума (или возникают как таковые) вечером или ночью.

Таблица 1. Диагностические критерии СБН

Основные диагностические критерии

Симптоматическая потребность двигать ногами, которая сопровождается или вызывается неприятными ощущениями в них.

Симптомокомплекс начинается или ухудшается во время отдыха или в период слабой физической активности.

Симптоматика полностью или частично облегчается при движениях.

Симптоматика достигает пика или возникает только вечером и ночью.

Вспомогательные диагностические критерии

Семейный анамнез.

Реакция на дофаминергическую терапию.

Периодические движения конечностями (независимо от того, спит пациент или нет).

Ассоциированные симптомы

Нарушения сна.

Результаты неврологического обследования, как правило, в норме.

Данная статья посвящена различным аспектам СБН, в частности его лечению.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Возможно, за исключением азиатской популяции, СБН является частым нарушением, которое поражает практического каждого десятого человека. Его выверенная по возрасту распространенность среди населения штата Кентукки по данным телефонных интервью с 1803 лицами составляла 10%. Канадское исследование 2019 граждан засвидетельствовало частоту заболевания на уровне 17% у женщин и 13% у мужчин. По результатам популяционного исследования, проведенного в Западной Померании (Германия) в группе 4107 лиц, распространенность данной патологии составляет около 10,6%.

ЭТИОЛОГИЯ

СБН может быть первичным (идиопатическим) или же развиваться вследствие вторичных причин, приводящих к недостаточности железа (спорадические или симптоматические формы). Еkbom впервые описал семейный случай первичного СБН. Хотя подобное и непросто отдифференцировать от вторичных вариантов, наследственная форма заболевания характеризуется началом в более раннем возрасте, а течение заболевания чаще усугубляется при беременности. Клинические наблюдения свидетельствуют, что как минимум у 60% лиц с идиопатическим СБН семейный анамнез отягощен. Исследование 12 монозиготных близнецов, среди которых хотя бы у одного были признаки СБН, засвидетельствовало высокую конкордантность и пенетрантность. Также имеются четкие доказательства в пользу аутосомно-доминатного типа наследования, при котором передача в семьях осуществляется посредством одного гена, когда средний возраст манифестации симптомов составляет 30 лет и меньше.

В молекулярно-генетических исследованиях на больших семьях было идентифицировано как минимум три больших чувствительных локуса. По ряду наблюдений локус-связанная чувствительность к СБН касается хромосомы 12q13-23 и ассоциируется с серией смежных микросателлитных маркеров с аутосомно-рецессивным типом наследования. Dasautels et al. сообщают, что ген нейротензина, модулятора дофаминергической нейротрансмиссии, также входит в данный участок, но, вероятно, не отвечает за СБН. Как и многие другие заболевания, данный синдром может иметь полигенную основу, вероятно, гены комплексно взаимодействуют с внешней средой.

Поскольку результаты как физикального, так и неврологического обследования при СБН, как правило, нормальные, проводятся некоторые вспомогательные исследования с целью выявления вторичных причин и исключения других заболеваний. Потенциально обратимые причины синдрома, связанные с железодефицитом, включают беременность, почечную недостаточность и анемию. СБН наблюдается у 19% беременных женщин, его проявления исчезают, как правило, через несколько недель после родов. В случае наследственной формы заболевания при беременности симптоматика заметно ухудшается. У 50% пациентов с терминальной почечной недостаточностью имеет место указанное расстройство, которое облегчается после трансплантации почки.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Вторичный СБН

Среди лиц с состояниями, сопровождающимися железодефицитом, например беременностью, почечной недостаточностью или анемией, СБН может развиваться у 25–30%. У таких пациентов могут присутствовать симптомы данного заболевания также без четко выраженной анемии, однако с недостаточностью железа в физиологических депо (при концентрации ферритина сыворотки ниже 50 мкм/л). Заместительное лечение данным металлом (как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме) способствует регрессу болезни. Опять-таки, снижение содержания железа в депо наблюдается в 75% случаев СБН и считается важным способствующим фактором последнего. Аналогично динамике болезни уровень указанного химического элемента в сыворотке характеризуется циркадными вариациями, в частности снижением на 30–50% ночью. У пациентов с идиопатическим вариантом заболевания наблюдалось снижение содержания ферритина в спинномозговой жидкости на 68% и более чем 3-кратное повышение в ней уровня трансферрина при нормальных показателях сыворотки, что свидетельствует о низком содержании железа в головном мозге. Наконец, с использованием специальных методов магнитно-резонансной томографии Allen et al. засвидетельствовали снижение концентрации данного металла в черном веществе и скорлупе базальных ганглиев, что корреллировало с тяжестью клинических симптомов СБН по сравнению с контролем.

Первичный СБН

Механизмы, лежащие в основе первичного СБН, остаются неизвестными. Поскольку он часто сосуществует с периодическими движениями конечностей во сне (ПДКС) и аналогично реагирует на лечение, можно предполагать, что оба состояния имеют подобную, хотя и не идентичную патофизиологию. Выдвигалось много гипотез о причинах первичного варианта данного заболевания. При помощи электрофизиологических исследований Bara-Jimenez et al. засвидетельствовали, что периодические движения конечностей и спинальные флексорные рефлексы имеют общие механизмы. Более того, по сравнению с контролем у таких больных отмечалась повышенная возбудимость спинного мозга, что подтверждалось низким порогом и большим пространственным распределением вызванных спинальных флексорных рефлексов во время сна. Стоит также отметить, что в литературе есть сообщение об ассоциации СБН с хронической миелопатией, периферической нейропатией и пояснично-крестцовой радикулопатией.

Поскольку дофаминергические механизмы вовлечены в контроль спинальных флексорных рефлексов, а агонисты дофаминовых рецепторов обеспечивают симптоматический контроль при СБН и ПДКС, предполагается, что данный нейромедиатор является ключевым в патофизиологии того и другого нарушения. Вместе с тем, нейровизуализационные исследования, касающиеся дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2-рецепторов), засвидетельствовали противоречивые результаты — снижение синаптической активности или полное отсутствие разности с контрольной группой. При этом терапевтический эффект агонистов дофаминовых рецепторов и усугубление симптоматики СБН в ответ на назначение антагонистов дофамина обеспечивают четкие доказательства приведенной гипотезы. Кроме того, известно, что белки, участвующие в регуляции дофаминергической трансмиссии, демонстрируют циркадный паттерн, чем, возможно, и объясняется циклический характер заболевания. Сходство терапевтического ответа позволяет заподозрить подобную патофизиологию СБН и болезни Паркинсона, однако актуальные доказательства пока еще подтверждают только случайные ассоциации.

Принимая во внимание циркадность уровней железа в сыворотке, белков, регулирующих нейротрансмиссию и симптомы болезни, сложно не заподозрить существование определенной взаимосвязи между ними. Фактически железо является кофактором тирозингидроксилазы — фермента, вовлеченного в синтез дофамина, следовательно, снижение уровня указанного металла подавляет выработку и выброс данного медиатора. Вместе с тем, исследование на животных с дефицитом железа засвидетельствовало снижение количества D1- и D2-рецепторов в зоне хвостатого ядра и скорлупы, функции переносчика дофамина и повышение внеклеточного пула последнего. Очевидно, при СБН имеет место связь между дофамином и железом, которая достаточно сложна и требует дальнейшего изучения.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Большинство больных с СБН, обращающихся к врачам, жалуется исключительно на желание двигать нижними конечностями и неприятные ощущения. Поскольку последние охарактеризовать достаточно сложно, используется набор описательных терминов, включая боль. Как правило, пациенты просто говорят, что чувствуют неудобство в ногах (больше в глубоких тканях, а не на поверхности). Несмотря на свое название, данное состояние может затрагивать руки и другие части тела, особенно в процессе прогрессирования, хотя первые его симптомы всегда должны начинаться с ног. Потребность подвигать последними, а также неприятные ощущения в нижних конечностях начинаются или ухудшаются в спокойном состоянии, например, в положении лежа или сидя. Чем дольше это продолжается, тем больше вероятность манифестации симптоматики, хотя здесь должен быть и определенный элемент сосредоточения внимания. Montplaisir et al. засвидетельствовали, что двигательные проявления СБН синхронны с замедлением корковой активности головного мозга по данным спектрального анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Более того, по свидетельствам пациентов, виды активности, требующие определенного внимания, например разговор или компьютерные игры, могут снижать выраженность симптомов.

В начале болезни облегчение дискомфорта возникает сразу после начала физической активности и четко коррелирует с ней. Некоторые больные эмпирически приходят к выводу, что контрстимулы, например растирание ног, могут дать подобный результат. По данным Winkelmann et al. 82% лиц с СБН пользовались температурными провоцирующими факторами (например, приемом горячих или холодных ванн) для борьбы со своими проблемами. По мере прогрессирования болезни движение все реже и реже приносит облегчение. И хотя при тяжелых ее формах однотипный дискомфорт может сохраняться практически 24 часа в сутки, наиболее характерным является усугубление симптоматики вечером и ночью. Используя полисомнографию, Hening et al. засвидетельствовали пик беспокойства при СБН сразу после полуночи.

ПДКС при СБН были впервые описаны еще в 1965 году как ритмичные разгибания большого пальца ноги и тыльного сгибания лодыжки с ситуативным сгибанием в коленном и тазобедренном суставах, хотя двигательный паттерн данных феноменов достаточно вариабельный. ПДКС чаще возникает во сне в виде однотипных серий, причем одна из них продолжается не более 20–40 секунд. Их количественный анализ проводится в сомнологической лаборатории (таблица 2), хотя в целом они не являются патогномоничными для СБН и могут наблюдаться при других расстройствах, например нарколепсии или обструктивной форме синдрома сонного апноэ.

Таблица 2. Диагностические методы при СБН

Оценочные шкалы

Шкала общего впечатления от клинического улучшения (Clinician Global Impression-Improvement scale) — рейтинговая шкала, по которой врач определяет степень улучшения состояния больного в баллах от 1 (выраженное улучшение) до 7 (выраженное ухудшение); для СБН неспецифическая.

Международная шкала СБН (International Restless Legs Syndrome scale) — 10-компонентная шкала с диапазоном от 0 (лучше всего) до 40 (хуже всего) баллов, с помощью которой оценивается интенсивность и частота первичных симптомов болезни, сопутствующие нарушения сна и влияние болезни на настроение и повседневную активность; по данной шкале определяется степень тяжести заболевания — легкая (1–10 баллов), умеренная (11–20 баллов), тяжелая (21–30 баллов) или очень тяжелая (31–40 баллов).

Прогностическая шкала сна (Medical Outcomes Study Sleep Scale) — одобрена для использования в общей популяции, а не только при СБН; пациентами оцениваются собственные нарушения и длительность сна, дыхательные расстройства при нем, адекватность, сонливость днем и храп в диапазоне от 0 до 100 баллов.

Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index) — 19-компонентный опросник для оценки качества сна и его нарушений в диапазоне от 0 (лучше всего) до 21 (хуже всего) баллов.

Опросник качества жизни при СБН (Restless Legs Syndrome Quality of Life) — одобренный 18-компонентный опросник для оценки общего влияния болезни на жизнь в диапазоне от 0 (худшее качество жизни) до 100 (лучшее качество жизни), включая профессиональные аспекты и половую активность.

Краткая форма-36 (Short Form-36) — одобренный 36-компонентный опросник, неспецифический для СБН, в котором качество жизни оценивается по физическим и социальным функциям, поведенческим расстройствам вследствие физических и эмоциональных проблем, психическому здоровью, энергичности, интенсивности боли и общей оценке своего здоровья.

Дневники сна — применяются больным для фиксации времени сна и субъективной оценки его качества.

Часть А Стандартизированного опросника сна (Shlaf-Fragebogen) — 22-компонентный опросник для оценки типов сна и настроения.

Методы клинического обследования

Актиграфия — метод подсчета движений во время сна, при котором датчик фиксируется вокруг лодыжки; по точности уступает полисомнографии, но является более экономичным, его можно проводить дома.

Полисомнография — практически всегда проводится в сомнологической лаборатории; на протяжении одной или нескольких ночей одному больному параллельно выполняется электроэнцефалография (ЭЭГ), поверхностная нейромиография (НМГ) и видеомониторинг сна, на основе чего исчисляется ряд показателей — общее количество периодических движений конечностей во сне (ПДКС), индекс ПДКС (их количество в час), индекс возбуждения ПДКС (количество ПДКС в час, связанных с возбуждением), общее количество возбуждений, эффективность сна и его латентность (временной период до засыпания).

Тест иммобилизации — оценка симптомов СБН при отсутствии сна; на ноги больного накладываются электроды аппарата НМГ и он должен сидеть на кровати с открытыми глазами и вытянутыми ногами, указывая на те элементы дискомфорта, которые чувствует.

Проявление заболевания вызывает нарушения сна у многих таких больных, что подтверждается и популяционными исследованиями, а также различные проблемы социального характера — опоздание на работу или неадекватное выполнение профессиональных обязанностей из-за сонливости.

ДИАГНОСТИКА

Существует консенсус IRLSSG относительно критериев, необходимых для постановки диагноза СБН, вспомогательные являются важными, но не решающими с точки зрения верификации природы заболевания. Отличия между перемежающимся и постоянным вариантами данной болезни были описаны медико-консультативным советом Фундации по изучению СБН, что является полезным в принятии решений по лечению. Перемежающийся СБН — это состояние, создающее достаточный дискомфорт и требующее лечения, однако его частота не оправдывает ежедневного приема медикаментов; что касается постоянной формы СБН, то такой пациент должен принимать соответствующее лечение ежедневно.

ПДКС выявляются в сомнологической лаборатории; пять и более подобных феноменов в час считаются патологией и позволяют констатировать факт ПДКС. Хотя ПДКС не является специфическим при СБН, у 80% больных они все-таки имеют место. Другие заболевания, которые часто путают с предметом нашей статьи, — ночные спазмы нижних конечностей и акатизия. Первые — это болезненные, пальпирующиеся, непроизвольные, как правило, локальные и односторонние мышечные сокращения, возникающие внезапно. После массового распространения нейролептиков с середины 20 века понятие акатизии используется для определения ощущения беспокойства и желания двигаться среди лиц, длительное время принимающих указанные средства. Данное состояние не коррелирует со временем суток. По некоторым данным, симптомы СБН могут провоцироваться или ухудшаться на фоне приема определенных медикаментов. В частности, засвидетельствовано, что антагонист D2-рецепторов метоклопрамид и неселективный опиоидный антагонист налоксон снижают терапевтические эффекты, соответственно, дофаминовых агонистов и опиатов. Тем не менее, как минимум, в одном исследовании внутривенное введение двух указанных препаратов нелечившимся больным не вызывало ухудшения чувствительных и двигательных проявлений СБН.

Другие лекарственные средства, которые, согласно сообщениям, усугубляют симптомы СБН, — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин, кофеин и литий. Побочные эффекты первого (как и всех СИОЗС) касаются усиления серотонинергической трансмиссии с последующим подавлением дофаминергических нейронов. Исследования на животных свидетельствуют, что постоянный прием лития уменьшает пресинаптическое высвобождение дофамина и количество постсинаптических D2-рецепторов, — кумулятивное влияние двух указанных процессов, вероятно, вызывает симптомы СБН. Снижение высвобождения дофамина, вызванное постоянным приемом лития, связано со стимуляцией серотониновых А1-рецепторов серотонинергическими нейронами ядра шва, что позволяет думать об общем механизме симптоматики заболеваний, связанной собственно с литием или с СИОЗС.

Периферические нейропатии, в частности поражающие преимущественно мелкие немиелинизированные волокна, например при диабете, могут напоминать СБН. Однако пациенты с сенсорными нейропатиями, как правило, жалуются на онемение, покалывание и боль, не связанные с беспокойством, облегчающиеся при движениях и не ограничивающиеся ночным периодом суток. Поскольку симптоматика сосудистых заболеваний, например тромбоза глубоких вен, также напоминает СБН, обследование конечностей на предмет пульса на периферических артериях, типологии оволосения и наличия язв также оправдано.

ЛЕЧЕНИЕ

Целью лечения при СБН является уменьшение симптомов и улучшение качества жизни. Существуют медикаментозные и немедикаментозные методы лечения данной патологии.

Немедикаментозные подходы

Не проводилось систематических исследований немедикаментозной терапии СБН, а поэтому доказательства в пользу ее использования основаны только на анализе серийных клинических случаев. Большинство экспертов советует хорошую гигиену сна, включая пробуждение и засыпание в одно и то же время. Проявления болезни могут уменьшаться при отказе от употребления алкоголя, кофеина и никотина. Другие рекомендации включают горячие ванны, массажи, растяжки и физические упражнения умеренной интенсивности. Для симптомов, возникающих вечером, полезны активирующие виды деятельности, начиная от решения кроссвордов и заканчивая компьютерными играми.

Фармакотерапия

Заместительная терапия железом

Одним из важнейших методов обследования пациента с СБН является определение общего количества эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, в частности, концентрации ферритина в сыворотке, т. е. показателей, которые могут свидетельствовать об анемии. Нормальный уровень ферритина — 20–300 мкг/л у мужчин и 20–150 мкг/л у женщин. Поскольку у многих лиц симптомы заболевания могут иметь место при уровнях ферритина в пределах нижней границы нормы, большинство экспертов рекомендует заместительную терапию железом, если данный показатель ниже 50 мкг/л. Следует помнить, что согласно сообщениям Davis et al. такое лечение неэффективно у пациентов с СБН без явной недостаточности данного элемента.

Двойных слепых, плацебо-контролированных исследований при СБН не проводилось. Однако исследование, в котором сравнивалось плацебо с однократным внутривенным введением декстрана железа, эквивалентного 1000 мг данного металла, засвидетельствовало улучшение течения болезни и повышение уровня ферритина сыворотки у больных с терминальной почечной недостаточностью. Купирование симптоматики СБН наблюдалось уже через 1 неделю, достигая максимума через 2 недели (р = 0,03), а после этого нивелировалось.

Также нет консенсуса относительно пероральной заместительной терапии при лечении вторичного СБН. Многие врачи придерживаются стандартных рекомендаций, касающихся железодефицитной анемии, и прописывают 200 мг элементарного железа в 2–3 приема.

Леводопа

Существует три двойных слепых, плацебо-контролированных исследования леводопы в комплексе с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, с участием более 20 пациентов с СБН. 28 пациентов с идиопатической или уремической формой СБН участвовало в перекрестном исследовании бенсеразида-леводопы в противовес плацебо, получая терапию на протяжении 4 недель. Реакция испытуемых оценивалась с помощью полисомнографии, актиграфии и опросников качества жизни. У больных, принимавших леводопу-бенсеразид, частота ПДКС на протяжении первых четырех часов после приема препарата уменьшалась, в отличие от пациентов на плацебо (р = 0,005), однако впоследствии данный эффект нивелировался. У пациентов также продлевалась общая продолжительность сна (р = 0,045) и его качество (р = 0,002). Качество жизни улучшалось в основной группе как по показателю удовлетворенности жизнью (р = 0,010), так и в плане отрицательных ощущений или жалоб (р = 0,024).

В перекрестном исследовании Benes et al. 35 лиц с СБН принимали комбинацию бенсеразида-леводопы или плацебо на протяжении 1 месяца. Контроль ПДКС осуществлялся с помощью актиграфии, пациенты также заполняли часть А Стандартизированного опросника сна и опросник качества жизни. Изучалась терапевтическая реакция на различные дозы препарата вплоть до максимальной 50/200; 84% участников принимали максимальные дозы. Количество ПДКС за час снижалось в основной группе (р < 0,0001) преимущественно на протяжении первых 5 часов сна. Согласно результатам Стандартизированного опросника сна пациенты считали его качество лучшим при приеме леводопы-бенсеразида (р = 0,0002), то же самое можно было сказать и о качестве жизни (р = 0,003). Улучшение отмечалось уже в первую ночь после начала терапии, что подтверждает эффективность упомянутого препарата при перемежающемся СБН.

В исследовании с нестандартным дизайном, засвидетельствовавшем быструю эффективность бенсеразида-леводопы, у 20 больных с СБН прием активного препарата чередовался с плацебо через день. Больные оценивали собственные преференции в конце лечения. 17 больных почувствовали преимущества исследуемого препарата (р < 0,01), 3 — нет. Проводились и другие небольшие, плацебо-контролированные и открытые исследования, доказавшие эффективность комбинации леводопы с бенсеразидом или карбидопой при СБН.

Подготовил Юрий Матвиенко

(Окончание в следующем номере журнала)