РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Передбачення частоти виникнення інсульту і його профілактика при застосуванні аторвастатину* в дослідженні CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

Скорочений виклад

G. A. Hitman, H. Colhoun, C. Newman et al. від імені дослідників CARDS
Diabetic Medicine 2007, 24, 1313-1321

ВСТУП

Пацієнти з діабетом 2 типу мають значно підвищений ризик виникнення інсульту, і в них після інсульту відзначається суттєве зростання смертності. Ризик інсульту при діабеті підвищується у 2–5 разів, частота коливається між різними дослідженнями і залишається підвищеною, навіть коли виконано корекцію стосовно підвищеного артеріального тиску (АТ). Хоч основні фактори ризику виникнення інсульту в загальній популяції (АТ, фібриляція передсердь, куріння і сімейний анамнез) також мають важливе значення у пацієнтів із діабетом, роль специфічних для діабету факторів, таких як контроль глікемії і мікроальбумінурія, у різних дослідженнях менш однозначна. Обсерваційні дослідження в загальній популяції не завжди виявляли, щоб холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) був важливим незалежним предиктором інсульту, і це може частково відображати відмінності між різними дослідженнями стосовно співвідношення геморагічних та ішемічних інсультів. У деяких дослідженнях виявили, що в пацієнтів із діабетом важливими предикторами інсульту є підвищений рівень загального холестерину, знижений рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ) і підвищений рівень тригліцеридів. У дослідженні UKPDS (the UK Prospective Diabetes Study) був опублікований один з небагатьох специфічних для діабету інструментів передбачення ризику інсульту, який базувався на 188 перших інсультах, що були зареєстровані при спостереженні в динаміці (більше 4 років) за учасниками дослідження. У цей інструмент були включені такі фактори, як вік, стать, куріння, фібриляція передсердь, систолічний АТ, тривалість діабету і співвідношення загальний холестерин/холестерин ЛПВГ. Важливо відзначити, що контроль глікемії й альбумінурія не були значущими предикторами виникнення інсульту в популяції дослідження UKPDS, хоча рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1C) передбачав смертність від інсульту. І навпаки, модель передбачення ризику Архімеда для пацієнтів із діабетом використовує специфічні для діабету параметри, щоб передбачити частоту коронарних подій та інсульту. Ефективність антигіпертензивних середників для запобігання інсульту в пацієнтів з діабетом чітко встановлена, однак є мало даних щодо запобігання інсульту при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (статинів) чи інших ліпідознижуючих препаратів при діабеті. Раніше ми вже повідомляли про те, що призначення аторвастатину в дозі 10 мг на день 2838 пацієнтам з діабетом 2 типу, які не мали встановленого серцево-судинного захворювання, асоціювалося із 48% зниженням ризику інсульту в дослідженні CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) у контексті середнього зниження холестерину ЛПНГ на 1,2 ммоль/л.

Метою цього аналізу було детально дослідити предиктори інсульту чи транзиторної ішемічної атаки (ТІА) в учасників дослідження CARDS, а також розширити наше попереднє повідомлення стосовно ефектів лікування аторвастатином на підтипи інсульту.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Учасники

Дизайн і результати дослідження CARDS публікувались раніше (див. Медицина світу, 2004, т. XVII, ч. 2, с. 118–126). Дослідження проводилось у 132 клінічних центрах Великої Британії та Ірландії. У дослідження включали чоловіків і жінок у віці 40–75 років з діабетом 2 типу, якщо у них не було встановлено раніше діагнозу серцево-судинного захворювання і якщо вони мали принаймні один або більше з таких факторів ризику: анамнез гіпертензії, ретинопатія, мікроальбумінурія чи клінічна протеїнурія або куріння на момент включення в дослідження. Середня концентрація холестерину ЛПНГ у сироватці на момент включення в дослідження повинна була бути ≤ 4,14 ммоль/л (160 мг/дл) і тригліцериди сироватки ≤ 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). Критеріями виключення з дослідження були анамнез інфаркту міокарда (ІМ), стенокардія, аортокоронарне шунтування в анамнезі, цереброваскулярна подія в анамнезі чи наявність важкого захворювання периферичних артерій.

Дизайн дослідження

Включеним у дослідження пацієнтам рандомізовано призначали подвійно сліпе лікування аторвастатином у дозі 10 мг на день або відповідне плацебо (рис. 1). Пацієнти відвідували клініку щомісяця протягом перших 3 місяців, потім на 6-му місяці дослідження і після цього через кожних 6 місяців. Первинною кінцевою точкою дослідження були серйозні серцево-судинні події (гостра коронарна смерть, нефатальний ІМ, включаючи німий ІМ, виявлений при реєстрації ЕКГ, фатальний чи нефатальний інсульт, реанімована зупинка серця і процедури коронарної реваскуляризації).

Незалежний комітет з оцінки кінцевої точки переглядав усі повідомлення про цереброваскулярні події. Інсультом вважався субарахноїдальний крововилив і цереброваскулярна подія з неврологічним дефіцитом, який зберігався понад 24 години. Коли фокальний неврологічний дефіцит тривав менше 24 годин за відсутності іншої причини, наприклад гіпоглікемії, комітет з оцінки кінцевої точки визначав таку подію як ТІА, крім випадків, коли протягом цих 24 годин пацієнт помирав. На підставі даних комп’ютерної томографії (КТ) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ) інсульти класифікувались на геморагічні, негеморагічні і невизначеного ґенезу. Інсульт вважався негеморагічним, коли був наявним фокальний неврологічний дефіцит і при візуалізації не було виявлено крововиливу.

РЕЗУЛЬТАТИ

Вплив лікування на інсульт і ТІА

Із 60 перших цереброваскулярних подій 47 було класифіковано як негеморагічний інсульт і 13 як інсульт невизначеного ґенезу; не було жодного геморагічного інсульту з чіткими критеріями (в одного пацієнта при КТ було виявлено як крововилив, так і інфаркт мозку, і цей випадок було класифіковано як інсульт невизначеного генезу). Типи перших інсультів, які виникли в популяції дослідження CARDS, підсумовано у таблиці 1, а оцінені кумулятивні ризики лікування представлено на рисунку 2. Більшість інсультів були нефатальними. Як раніше вже повідомлялось, лікування аторвастатином асоціювалось із значущим зниженням на 48% частоти виникнення інсульту (95% ДІ = 11–69%; Р = 0,016). Коли аналіз було обмежено лише негеморагічними інсультами, лікування аторвастатином асоціювалось із значущим зниженням на 50% частоти виникнення ішемічних інсультів (95% ДІ = 9–72%; Р = 0,024). Крім того, лікування аторвастатином асоціювалось із значущим зниженням на 42% сукупної частоти інсульту і ТІА (95% ДІ = 8–63%; Р = 0,019).

Таблиця 1. Класифікація інсультів і ТІА

ДІ — довірчий інтервал; ТІА — транзиторна ішемічна атака.

Вихідні характеристики пацієнтів і супутні медикаменти при аналізі за статусом інсульту

Середній вік пацієнтів із інсультом був на 4 роки більшим, вони мали вищий систолічний АТ і вище співвідношення альбумін/креатинін (САК) порівняно з популяцією дослідження без інсульту; пацієнти з більшою ймовірністю були чоловіками і мали в анамнезі ретинопатію. Жоден пацієнт із інсультом не мав на вихідній ЕКГ (на момент включення в дослідження) ознак тріпотіння чи фібриляції передсердь. Пацієнти з інсультом мали рівень ліпідів і розподіл ліпопротеїнів, що були подібними до рівня і розподілу в пацієнтів, які не перенесли інсульт.

Предиктори інсульту

Після корекції за розподілом у групу лікування старші пацієнти мали вищий ризик перенести інсульт [співвідношення ризику (СР) для 10-річного приросту = 2,19, Р < 0,001], це ж стосується пацієнтів із довшою тривалістю діабету (СР для 10-річного приросту = 1,49, Р = 0,020) і вищим систолічним АТ (СР для приросту АТ на 10 мм рт. ст. = 1,17, Р = 0,044). Вихідний рівень HbA1C, який оцінювали як безперервний параметр, не був значущим предиктором (СР для зростання на 1% = 1,17, Р = 0,072), але пацієнти з поганим глікемічним контролем на момент включення в дослідження (HbA1C > 10%) мали суттєво вищий ризик інсульту (СР = 2,35, Р = 0,019) порівняно з пацієнтами, які мали HbA1C нижче цього рівня. Пацієнти жіночої статі мали нижчий ризик виникнення інсульту (СР = 0,32, Р = 0,003), тоді як суб’єкти с САК > 2,5 мг/ммоль (СР = 2,40, Р < 0,001) чи з анамнезом ретинопатії (СР = 1,72, Р = 0,038) мали вищий ризик виникнення інсульту. Не було виявлено статистично значущого зв’язку між індексом маси тіла, вихідним рівнем ліпідів, курінням чи наявністю фібриляції передсердь і ризиком інсульту. Навіть коли аналіз обмежили самими негеморагічними інсультами, не було виявлено значущого зв’язку між холестерином ЛПНГ і інсультом (Р = 0,882).

Застосування медикаментів було подібним між пацієнтами, які перенесли інсульт, і тими, в яких інсульт не виник; тому класи застосовуваних медикаментів до включення в дослідження (інгібітори АПФ, БРА, альфа-блокатори, бета-блокатори, БКК, діуретики, аспірин, інсулін, оральні гіпоглікемічні препарати) не були пов’язані з ризиком виникнення інсульту. Тип рандомізованого лікування і вісім вихідних факторів, які були значущими при застосуванні однофакторних моделей, були введені в модель багатофакторного аналізу (табл. 2). При наявності інших факторів анамнез ретинопатії, анамнез клінічної протеїнурії, тривалість діабету і систолічний АТ більше не були значущими предикторами виникнення інсульту (усі Р > 0,05), і тому вказані параметри були видалені з моделі багатофакторного аналізу. Результати остаточної моделі багатофакторного аналізу наведено на рисунку 3. У цій моделі аторвастатин асоціювався із 49% зниженням відносного ризику інсульту (95% ДІ = 14–70%, Р = 0,012). Співвідношення ризику для віку, статі, HbA1C > 10% і САК > 2,5 мг/ммоль були подібними до співвідношень, отриманих при моделях однофакторного аналізу. Подібні результати були отримані, коли аналізували разом інсульти і ТІА. Коли до уваги брали лише інсульти, кількість лейкоцитів не була значущим предиктором інсульту при однофакторному аналізі (СР для зростання на /10⁹/л = 1,08, Р = 0,055); однак для комбінації інсультів і ТІА асоціація досягала статистичної значущості (СР = 1,07, Р = 0,05). Коли кількість лейкоцитів включили в модель багатофакторного аналізу, то цей параметр був незалежним предиктором інсульту (Р = 0,035). Оскільки HbA1C і САК вимірювалися з регулярними інтервалами протягом усього періоду дослідження, було проаналізовано підтверджуючу модель регресії Кокса, в якій показники HbA1C > 10% і САК > 2,5 мг/ммоль оцінювались як коваріанти, що змінюються з часом. Для САК > 2,5 мг/ммоль залишався значущий зв’язок з ризиком інсульту (СР = 2,11, 95% ДІ = 1,26–3,55, Р = 0,005), тоді як для HbA1C > 10% — ні (СР = 1,11, 95% ДІ = 0,47–2,62, Р = 0,806). У цій моделі аторвастатин асоціювався із зниженням відносного ризику інсульту на 52% (95% ДІ = 18–72%, Р = 0,007).

Таблиця 2. Взаємозв’язки між індивідуальними вихідними факторами
і часом до виникнення інсульту,
які було отримано при використанні окремих регресійних моделей Кокса

Всі результати представлено для рандомізованого лікування.

САК — співвідношення альбумін/креатинін; ІМТ — індекс маси тіла; АТ — артеріальний тиск; ДІ — довірчий інтервал; HbA1C — глікозильований гемоглобін; ЛПВГ — ліпопротеїни високої густини; ЛПНГ — ліпопротеїни низької густини.

Обговорення

У цьому аналізі ми розширили наше вже раніше опубліковане дослідження ефекту аторвастатину на загальну частоту виникнення інсульту, щоб підтвердити виражений вплив лікування (зниження частоти на 50%) на негеморагічні інсульти. Також ми засвідчили, що коли в аналіз було включено ТІА, то зниження частоти всіх подій станвило 42% (що дуже подібно до зниження частоти всіх інсультів на 48%). Іншими словами, зниження частоти інсультів у гілці аторвастатину не нівелюється вищою частотою легких цереброваскулярних подій. Це зниження цереброваскулярних подій виникало на фоні стандартного лікування антигіпертензивними середниками — до включення в дослідження ці препарати отримували 67% пацієнтів, а протягом 4 років спостереження в динаміці цей відсоток зріс до 84%.

Інші дослідження статинів також засвідчили позитивні ефекти на частоту інсультів. Опубліковані метааналізи впливу статинів на інсульти передували публікації результатів дослідження CARDS. В одному з метааналізів сукупний ефект у 27 опублікованих дослідженнях статинів становив 21% зниження частоти всіх інсультів і незначуще зниження на 9% частоти фатального інсульту і було підраховано, що частота інсульту знижується на 15,6% на кожні 10% зниження концентрації холестерину ЛПНГ. Недавно співробітники СТТ (the Cholesterol Treatment Trialists’) повідомили про ефективність і безпеку холестеринзнижуючого лікування у проспективному метааналізі даних від 90 056 учасників у 14 рандомізованих дослідженнях статинів, включаючи дослідження CARDS. Загалом на 1 ммоль/л (39 мг/дл) зниження холестерину ЛПНГ відзначалось 17% зниження частоти першого інсульту будь-якого типу (відносний ризик 0,83, 0,78–0,88) і не було виявлено відмінностей стосовно геморагічного інсульту (відносний ризик 1,05, 0,78–1,41). Хоча в перший рік лікування не було зниження частоти інсульту, відзначалося суттєве зниження протягом кожного з трьох подальших років і сприятливі тенденції після цього. Ця знахідка відповідає даним дослідження CARDS, в якому після двох років лікування і надалі відзначалося значуще зниження частоти інсультів, а через 1 рік і 18 місяців лікування з’являлися позитивні тенденції.

У дослідженнях CARE (the Cholesterol And Recurrent Events), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) і HPS (Heart Protection Trial), результати яких раніше публікувались, у підгрупі пацієнтів із діабетом при застосуванні статинів частота інсультів знижувалася від 13 до 39%. Недавній метааналіз досліджень фібратів також засвідчив зниження частоти інсультів на 13%, хоча це зниження і не досягло статистичної значущості. У дослідженні CARDS відзначили більш виражене зниження ризику інсульту, ніж у згаданих дослідженнях, а саме, зниження на 50% частоти негеморагічних інсультів і на 48% частоти всіх інсультів, хоча довірчі інтервали для цих показників є широкими, що асоціюється із середнім зниженням концентрації холестерину ЛПНГ в популяції дослідження на 1,2 ммоль/л.

Другою метою нашого аналізу було детально оцінити предиктори виникнення інсульту в учасників дослідження CARDS, які обирались таким чином, щоб середня концентрація холестерину ЛПНГ у них була меншою за 4,14 ммоль/л, а середня тривалість діабету становила 8 років. Незважаючи на суттєвий ефект терапії статином на частоту виникнення інсульту, холестерин ЛПНГ не був важливим предиктором виникнення інсульту. В аналізах “Prospective Studies Collaboration”, в які було включено 45 проспективних когорт, зроблено висновок, що не було зв’язку між рівнем загального холестерину і частотою виникнення інсульту. Відсутність зв’язку пояснювалася розмиванням впливу холестерину, яке спостерігали, коли геморагічні й ішемічні інсульти аналізували разом. Альтернативно було висунуто постулат, що гіперхолестеринемія може мати менш важливе значення в етіології ішемічних подій в інтракраніальних артеріях порівняно з коронарними артеріями. У дослідженні MRFIT (the Multiple Risk Factor Intervention Trial) частота негеморагічних інсультів зростала з підвищенням рівня холестерину, однак у цьому дослідженні середній рівень холестерину був вищим, ніж у дослідженні CARDS. Статистична сила для дослідження детермінант самих лише негеморагічних інсультів у дослідженні CARDS обмежена; однак предиктори всіх інсультів, які розглядали разом, були подібними до негеморагічних інсультів, якщо їх розглядати окремо, і рівень холестерину ЛПНГ не давав змоги передбачати негеморагічні інсульти. Це порушує питання про те, чи не можна позитивний ефект аторвастатину на інсульти пояснити іншими (неліпідознижуючими) ефектами терапії статином, наприклад запропонованими протизапальними механізмами. Справді, ми виявили, що зростання кількості лейкоцитів було значущим незалежним предиктором інсультів і ТІА при застосуванні моделі багатофакторного аналізу. Інші можливі механізми включають ефекти на антиоксидантний статус, підсилене перекисне окислення ліпідів, агрегацію тромбоцитів чи тромбоз, а також фібриноліз, але ці параметри не вимірювались у дослідженні CARDS.

Ми виявили, що в пацієнтів із діабетом 2 типу, але які не мали в анамнезі серцево-судинного захворювання, вихідний поганий контроль глікемії і альбумінурія були важливими незалежними предикторами виникнення інсульту. Альбумінурія при спостереженні в динаміці залишалася суттєво пов’язаною з частотою інсультів, тоді як контроль глікемії — ні. Враховуючи силу зв’язку між вихідним рівнем HbA1C і ризиком інсульту, послаблення цього зв’язку після рандомізації може бути наслідком зусиль, які мали місце при спостереженні в динаміці і послабили цей зв’язок, наприклад інтенсифікація контролю глікемії після того, як у суб’єктів виникала ІХС. В інших дослідженнях також повідомлялося, що контроль глікемії передбачає частоту виникнення інсульту при діабеті 2 типу. Недавно це було відзначено у дослідженні ARIC (the Atherosclerosis Risk in Communities), в якому серед учасників з діабетом відзначалося зростання ризику інсульту при підвищенні рівня HbA1C. У попередніх дослідженнях повідомлялося, що мікроальбумінурія є незалежним предиктором серцево-судинного захворювання, і в деяких дослідженнях мікроальбумінурія чи погранична протеїнурія асоціювалися з частотою інсульту. На противагу цьому, у дослідженні UKPDS жодні специфічні для діабету параметри не увійшли в модель оцінки ризику інсульту як його важливі незалежні предиктори; і справді, у стандартних моделях ризику контроль глікемії й альбумінурія не розглядаються, хоча в багатьох рекомендаціях подається загальне твердження, що наявність мікроальбумінурії ставить пацієнта з діабетом у категорію високого ризику виникнення серцево-судинного захворювання. Отримані нами результати роблять таким чином цінний внесок у дискусію з приводу того, чи нинішні моделі оцінки ризику є достатньо точними для ідентифікації пацієнтів із низьким ризиком, які не отримають користі від терапії статином з метою профілактики інсульту.

Основними обмеженнями цього аналізу дослідження CARDS було те, що для деяких пацієнтів не було даних візуалізаційних досліджень, тому 13 перших інсультів не було класифіковано. Крім того, загальна кількість інсультів була надто малою, щоб використати предиктивне рівняння як точний інструмент оцінки ризику. Поширеність фібриляції передсердь на вихідній ЕКГ в учасників дослідження CARDS була дуже низькою, частково це є наслідком того, що з популяції дослідження виключали пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинне захворювання. Тому це дослідження не мало статистичної сили, щоб визначити фібриляцію передсердь як фактор ризику інсульту.

Треба відзначити, що критерії включення в дослідження обмежували популяцію дослідження пацієнтами без суттєвого підвищення рівнів холестерину, тому ефект зниження суттєво підвищених рівнів холестерину не можна оцінити. І насамкінець, у будь-якому клінічному дослідженні буде певний ступінь неоднозначності стосовно класифікації типу інсульту і триває дискусія стосовно часового вікна, в якому дані КТ дослідження є інформативними. Однак, коли ми обмежили негеморагічні інсульти в нашому дослідженні тими випадками, де візуалізацію виконували в межах 28 днів, ефект лікування був тим самим і залишався статистично значущим.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що в пацієнтів з діабетом 2 типу і без суттєвого підвищення рівнів холестерину ЛПНГ, незважаючи на відсутність предиктивного зв’язку між рівнем холестерину ЛПНГ і ризиком інсульту, застосування аторвастатину в дозі 10 мг на день дало змогу безпечно знизити ризик виникнення негеморагічного інсульту на 50% і частоту виникнення всіх інсультів на 48%. Із учасників дослідження CARDS, яких було рандомізовано у групу плацебо і в яких виникла принаймні одна серйозна серцево-судинна подія протягом дослідження, інсульт був першою маніфестацією в майже третини пацієнтів. Тому раннє виявлення і лікування тих пацієнтів з діабетом, які мають ризик інсульту, надзвичайно важливі. Контроль глікемії й альбумінурія є важливими предикторами виникнення інсульту і повинні включатись у специфічні для діабету інструменти оцінки ризику. Дані нашого дослідження стосовно інсульту разом із раніше опублікованими даними стосовно позитивного впливу на ІХС свідчать на користь широкого застосування терапії статином у пацієнтів із діабетом.

Підготував Володимир Павлюк

• *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.