КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БЕССОННИЦЫ

Сокращенное изложение

James R. Taylor, Cristina M. Vasquez and Kendall M. Campbell
Southern Medical Journal 2006, 12 (99): 1373-1377

Ключевые моменты

  • Врачи рутинно должны расспрашивать пациентов о состоянии их сна, поскольку сами больные об этом, как правило, не говорят.
  • Перед постановкой диагноза первичной бессонницы следует выявить и пролечить все вторичные причины такого состояния.
  • Поведенческая терапия эквивалентна, а иногда даже и лучше, чем медикаментозное лечение, у некоторых пациентов она остается рациональным первичным подходом, хотя и имеет свои ограничения.
  • Золпидем, залептон или рамелтеон следует назначать больным, страдающим бессонницей с затрудненным засыпанием.
  • Эсзопиклон или бензодиазепины среднего действия (например эстазолам, темазепам) будут адекватным выбором при бессоннице, связанной преимущественно с поддержанием сна. У таких больных можно использовать и залептон, если его принимать в полночь.
  • Лечение бессонницы при наличии коморбидных состояний, например депрессии и хронических болевых синдромов, также облегчает симптоматику последних.

ВВЕДЕНИЕ

Хронической бессонницей (инсомнией) страдает 10–15% всего взрослого населения. Несмотря на значительную распространенность данного состояния, оно зачастую остается нераспознанным, недодиагностированным и, соответственно, нелеченным. Примерно 2/3 больных с проявлениями бессонницы не сообщают о них своим врачам.

DSM-IV определяет бессонницу как трудности засыпания или поддержания сна или отсутствие тонизирующего эффекта последнего, что вызывает клинически явный дистресс или нарушение социальных, профессиональных и других важных аспектов жизнедеятельности. Бессонница, продолжающаяся от одного дня до двух недель, называется острой, а состояние нарушенного сна, охватывающее, как минимум, три ночи в неделю на протяжении хотя бы одного месяца, считается хроническим. Также инсомния классифицируется на первичную и вторичную.

Данная статья посвящена медикаментозному лечению хронической первичной бессонницы, вместе с тем, следует помнить, что коррекция поведения также играет важную роль в контроле подобного состояния.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Лечение состояния, которому посвящена данная статья, должно касаться всех компонентов болезни, включая засыпание, поддержание сна, его качество, а также функционирование на следующий день. Оценку предыдущих подходов к лечению следует также принимать во внимание. При резистентности к терапии полезной остается полисомнография. В настоящее время доступно достаточно лекарств для лечения бессонницы (таблица 1). Выбор препарата определяется тем, что нарушено при первичной инсомнии: засыпание или поддержание сна.

Таблица 1. Лекарственные средства для терапии бессонницы

Препарат Показание Комментарий

Бензодиазепиновые препараты

Флуразепам

Бессонница с нарушениями засыпания

Удлиняет общую продолжительность сна и уменьшает количество ночных пробуждений, но имеет длительный период полувыведения. Анксиолитические эффекты могут быть полезны у больных с тревожными расстройствами. Больше остаточных явлений в дневное время

Квазепам

Бессонница с плохой поддержкой сна

Удлиняет общую продолжительность сна и уменьшает количество ночных пробуждений, но имеет очень длительный период полувыведения. Анксиолитические эффекты могут быть полезны у больных с тревожными расстройствами. Больше остаточных явлений в дневное время

Эстазолам

Бессонница с плохой поддержкой сна

Удлиняет общую продолжительность сна и уменьшает количество ночных пробуждений. Анксиолитические эффекты могут быть полезны у больных с тревожными расстройствами. Может вызывать остаточные явления в дневное время

Темазепам

Бессонница с плохой поддержкой сна

Удлиняет общую продолжительность сна и уменьшает количество ночных пробуждений. Анксиолитические эффекты могут быть полезны у больных с тревожным расстройством. Может вызывать остаточные явления в дневное время

Триазолам

Бессонница с нарушениями засыпания

Удлиняет общую продолжительность сна с акцентуацией на его латентность. Анксиолитические влияния могут быть полезны у больных с тревожными расстройствами. Ассоциируется с рикошетной бессонницей

Не-бензодиазепиновые средства

Золпидем

Бессонница с нарушениями засыпания

Улучшает латентность сна при менее заметном влиянии на общую его продолжительность. Может улучшать эффективность сна и уменьшать количество ночных пробуждений. Меньшая вероятность остаточных явлений в дневное время и рикошетной бессонницы

Залептон

Бессонница с нарушениями засыпания и плохой поддержкой сна

Улучшает латентность сна, но отсутствуют данные относительно улучшения его поддержания. Меньшая вероятность остаточных явлений в дневное время и рикошетной бессонницы

Эсзопиклон

Бессонница с плохой поддержкой сна

Улучшает показатели латентности сна, удлиняет его общую продолжительность и уменьшает количество пробуждений. Вероятность развития толерантности ниже

Рамелтеон

Бессонница с нарушениями засыпания

Улучшает показатели латентности сна, удлиняет его общую продолжительность и уменьшает количество пробуждений. Вероятность развития зависимости отсутствует

Тразодон

Ограниченные данные относительно использования при бессоннице. Может улучшать латентность и качество сна и стать полезным при депрессиях. Низкий риск развития зависимости

Патентованные препараты (антигистаминные)

Умеренное, кратковременное улучшения общей латентности, времени, а также качества сна и уменьшение количества пробуждений

Бензодиазепины

Для краткосрочного лечения бессонницы в США сейчас одобрено пять бензодиазепиновых препаратов: флуразепам, эстазолам, квазепам, темазепам и триазолам. В литературе нет данных относительно их применения дольше 6 месяцев. Данные средства связываются с гамма-субъединицей ГАМК-рецепторов типа А, также известных под названием бензодиазепиновых или омега-рецепторов. Они различаются по фармакокинетическим свойствам. Флуразепам и квазепам имеют очень длительный период полувыведения вследствие наличия вторичных метаболитов (48–120 ч.), эстазолам и темазепам — средний (соответственно 10–24 и 8–15 ч.), а триазолам — кратчайший (2–5 ч.). Перечисленные препараты метаболизируются в печени, а их одновременное назначение с алкоголем и другими средствами, угнетающими активность ЦНС, сопровождается потенциацией эффекта.

При лечении бензодиазепинами на следующий день возможны явления седации, психомоторные и когнитивные нарушения. С особой осторожностью данные препараты, в частности с длительным периодом полувыведения, следует назначать людям пожилого возраста. При лечении средствами длительного действия, относящимися к данному классу, также наблюдается повышенный риск падений и переломов бедренной кости вследствие остаточных явлений седации и нарушений координации, поэтому роль указанных препаратов в лечении бессонницы в настоящее время ограничена. Лечение препаратами короткого действия сопряжено с рикошетной бессонницей и антероградной амнезией. Кроме описанного выше, при применении всех бензодиазепинов существует риск развития толерантности, зависимости и злоупотребления. Они противопоказаны при беременности, не рекомендуются для лечения детской бессонницы и с особой осторожностью назначаются при судорожных нарушениях, угнетении дыхания, тяжелых заболеваниях печени и почек. Стартовые дозы препаратов короткой и средней продолжительности действия следующие: эстазолам 1–2 мг, темазепам 15 мг и триазолам 0,25 мг за 15–30 минут до отхода ко сну. Их необходимо снижать на 50% при лечении лиц пожилого возраста и при сопутствующих заболеваниях печени.

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что бензодиазепины достоверно продлевают общую продолжительность сна, улучшая его качество и уменьшая частоту ночных пробуждений, по сравнению с плацебо. Выводы относительно влияния на латентность сна остаются противоречивыми. Доказано, что лекарства со средним и длительным периодом полувыведения лучше поддерживают сон. Оптимальный эффект на латентность сна оказывает триазолам.

Не-бензодиазепиновые препараты

Золпидем. Данный препарат связывается с бензодиазепиновым участком ГАМК-рецепторов типа А. Его действие наступает через 30 минут после приема, период полувыведения составляет 2,5 часа, эффект сохраняется до восьми часов. Золпидем контролированного выведения (Амбиен CR) характеризуется немедленным высвобождением 80% дозы, остаток которой попадает в кровоток через 3 часа. Данный препарат распадается в печени до неактивных метаболитов, при параллельном его назначении с антиретровирусными препаратами, алкоголем и другими средствами, угнетающими активность ЦНС, могут возникать психомоторные расстройства. Побочные эффекты данного препарата являются дозозависимыми и включают головокружение, амнезию, головные боли и желудочно-кишечные нарушения.

Золпидем не изучался у больных до 18 лет, нет адекватных его исследований при беременности. Хотя данный препарат не имеет абсолютных противопоказаний, его следует с осторожностью назначать при печеночных нарушениях, хронических обструктивных заболеваниях легких и депрессии. Рекомендуемая доза — 10 мг на ночь у взрослых лиц и 5 мг у пациентов пожилого возраста, больных с патологией печени и при параллельном назначении с другими психотропами тормозящего действия. Для формы препарата контролированного высвобождения используются дозы соответственно 12,5 мг или 6,25 мг.

Засвидетельствовано, что золпидем вызывает аналогичные влияния на латентность и общее время сна, как и бензодиазепины, но сопровождается более низким уровнем резидуальных эффектов на следующий день. Он также может улучшать эффективность сна (соотношение между временем сна и временем пребывания в кровати), но не лучше плацебо в снижении времени пробуждения после засыпания или уменьшении количества пробуждений. Положительные эффекты упомянутого препарата, вероятно, являются следствием его влияния на засыпание, а не поддержание сна. Препарат изучался в исследованиях до 5 недель непрерывного и 12 недель периодического лечения, развития краткосрочной толерантности при этом не отмечалось. При непродолжительном применении с последующей отменой приема рикошетная бессонница остается редкостью.

Залептон. Залептон, подобно золпидему, связывается с бензодиазепиновым участком ГАМК-рецепторов типа А, хотя и с меньшей аффинностью. Он начинает действовать через 20 минут после приема, период полувыведения составляет 0,5–1 час, эффект продолжается приблизительно 4 часа. Препарат метаболизируется до неактивных метаболитов в основном печенью, его действие может потенцироваться при одновременном приеме с алкоголем, анксиолитиками и барбитуратами. Безопасность данного средства у детей не доказана, а при беременности не изучалась. Его следует назначать с осторожностью пациентам с депрессией или дыхательной недостаточностью и не рекомендуется применять при тяжелых заболеваниях печени. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головные боли, головокружение, тошнота и диспепсия. Рекомендуемая доза составляет 10 мг на ночь, 5 мг — для лиц пожилого возраста, с легким и умеренным нарушением функций печени или при одновременном употреблении других психотропных средств, угнетающих активность нервной системы.

Засвидетельствована эффективность залептона в снижении латентности сна по сравнению с плацебо, при этом данных, поддерживающих его назначение для поддержания сна перед засыпанием, недостаточно. Он полезен больным с частыми ночными пробуждениями, поскольку его можно принимать в полночь без риска седации на следующий день.

Эсзопиклон. Считается, что эсзопиклон взаимодействует с доменами комплекса ГАМК-рецепторов, подобными бензодиазепиновым участкам. Его фармакологические эффекты близки к таковым у бензодиазепинов, включая анксиолитические, гипнотические и седативные. Препарат характеризуется периодом полувыведения 5–7 часов, длительность терапевтического эффекта при этом достигает приблизительно 8 часов. Он метаболизируется до двух промежуточных соединений — с минимальной и отсутствующей активностью. Применение эсзопилкона с алкоголем и другими препаратами, угнетающими деятельность ЦНС, может иметь кумулятивные последствия. Наиболее распространенными побочными эффектами остаются изменения вкуса, сухость во рту и головокружение. Его безопасность у детей не доказана, при беременности данный препарат не изучался. Стартовая доза составляет 2 мг на ночь, хотя при необходимости ее титруют до 3 мг. У лиц пожилого возраста доза снижается на 50%, при легких или умеренных нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется.

Эсзопиклон засвидетельствовал достоверное снижение латентности сна и улучшение показателей поддержки сна, например, его продолжительности и количества пробуждений, по сравнению с плацебо. Не было зарегистрировано признаков развития клинически явной толерантности после 6 месяцев лечения, препарат изучался до 12 месяцев в открытом продленном исследовании. Это первый седативный гипнотик, относительно которого существуют данные о непрерывном применении до 1 года.

Рамелтеон. Рамелтеон — высокоселективный агонист мелатониновых МТ1/МТ2 рецепторов, новейший препарат для лечения бессонницы, одобренный FDA. Предполагается, что мелатонин опосредует циркадные ритмы у млекопитающих. Начало действия препарата — через 30 минут после приема, период полувыведения — 1–2 часа. Он метаболизируется печенью до различных промежуточных соединений с разной степенью активности. Одновременное его применение с СИОЗС флувоксамином заметно повышает концентрацию рамелтеона в сыворотке, другие лекарства, например ципрофлоксацин, норфлоксацин и мексилетин, подавляют метаболизм данного препарата. Алкоголь непосредственно на его эффекты не влияет. Потенциальными побочными эффектами являются сонливость, головокружение, тошнота, общая слабость и головные боли. В одном исследовании у 32% пациентов, принимавших данный агент, отмечалось повышение уровня пролактина сыворотки. Определение концентрации пролактина и тестостерона целесообразно у больных с аменореей, галактореей, сниженным либидо или бесплодием неясного генеза. Применение препарата противопоказано детям, кормящим матерям и лицам с тяжелыми заболеваниями печени. Рамелтеон необходимо с осторожностью назначать пациентам с неврологическими заболеваниями, в частности судорогами, поражением печени легкой или умеренной степени, эндокринными расстройствами или в пожилом возрасте. Рекомендуемая доза — 8 мг, принятая за 30 минут до отхода ко сну.

По данным исследований продолжительностью до 5 недель засвидетельствовано, что данный препарат достоверно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении латентности, продлении общего времени и улучшении эффективности сна. Он не влияет на поведение и когнитивные функции, зависимость при этом развивается редко.

Тразодон. Тразодон относится к седативным антидепрессантам и часто назначается для лечения бессонницы, хотя и не одобрен FDA. Он подавляет обратный захват серотонина, блокирует α-адренергические и частично гистаминергические рецепторы. Его распад до неактивных метаболитов происходит в печени. Препарат взаимодействует с различными лекарственными средствами, включая СИОЗС, алкоголь, кетоконазол и итраконазол. Самыми распространенными побочными эффектами являются головокружение, сухость во рту, тошнота, рвота, запоры, головные боли и ухудшение зрения. Тразодон не одобрен для применения у детей и беременных, его следует с осторожностью назначать при печеночной и почечной недостаточности. Рекомендуемая доза для лечения бессонницы — 50 мг на ночь, доза для терапии депрессии выше.

Как антидепрессант, данный препарат имеет преимущества в лечении бессонницы на фоне сопутствующих психиатрических нарушений, в частности депрессии, от него редко развивается зависимость и он недорогой. Вместе с тем, данные двойных слепых контролированных исследований его эффективности при инсомнии достаточно ограничены. Он засвидетельствовал свое положительное влияние в двух небольших исследованиях бессонницы наряду с депрессией без применения гипнотиков. И хотя тразодон субъективно облегчал засыпание и относительно улучшал качество сна, он также ассоциировался с отрицательными эффектами при пробуждении. Исследования также свидетельствуют о снижении эффективности после 1–2 недель лечения, что свидетельствует о возможности развития толерантности. Побочными эффектами препарата являются ортостатическая гипотензия и ухудшение зрения, что иногда приводит к падениям, особенно у лиц пожилого возраста. Препарат также связан с рикошетной бессонницей после отмены.

Патентованные препараты. Седативные антигистаминные средства типа дифенгидрамина продаются как снотворные преимущественно для облегчения засыпания. Они широкодоступны, относительно недорогие и поэтому часто назначаются больным. Вместе с тем, имеются данные, что их эффекты являются слабыми, кратковременными и плохого качества. Кроме того, прием указанного класса препаратов сопровождается седацией на следующий день, холинолитическими эффектами, психомоторными нарушениями и развитием толерантности.

Мелатонин и валериана также остаются доступными альтернативами. Засвидетельствовано, что первый индуцирует сон у здоровых волонтеров, пожилых лиц и при бессоннице. Выводы относительно его влияния на поддержание сна менее впечатляющие. Соответствующие клинические исследования были кратковременными и включали небольшое число больных. Валериана уменьшала латентность и улучшала поддержание сна, однако с данным препаратом не проводилось крупномасштабных, хорошо спланированных исследований. Для достижения хороших результатов необходимо 2–4 недели. Побочные эффекты включают седацию на следующий день, головные боли, тревожность и раздражительность. В настоящее время при отсутствии качественных доказательств данное средство использовать не рекомендуется.

СРАВНЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫХ МЕТОДОВ

ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ

Согласно выводам большинства исследований, хотя фармакотерапия быстрее улучшает сон, чем психотерапевтические подходы, последние способствуют стабилизации инсомнии в 70–80% случаев, хотя уровень терапевтической реакции остается вариабельным. Цель лечения, как правило, достигается через 4–8 недель после применения любого метода или их комбинации. Вместе с тем, подобные результаты необходимо оценивать в свете новейших анализов пролонгированной фармакотерапии. Более того, долгосрочные последствия поведенческой терапии сохраняются даже после ее отмены, хотя подобное утверждение требует последующего изучения. Несмотря на наличие сравнительных исследований, психотерапия недостаточно применяется в клинической практике в результате наличия настоящих и мнимых барьеров, в частности дефицита квалификации и ограничений врача во времени, низкой комплайентности пациента и нежелания страховых компаний покрывать психосоциальные аспекты лечения. Однако новые, сокращенные формы поведенческой терапии, вероятно, могут стать дешевле и проще в применении.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕССОННИЦЫ ПРИ КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЯХ

У пациентов с депрессией и хроническими болевыми синдромами имеет место повышенный риск периодических нарушений сна, способствующих повышению тяжести коморбидных состояний. Перед началом лечения инсомнии на фоне вышеупомянутой патологии следует исключить такие заболевания, как синдромы сонного апноэ и беспокойных ног. Коморбидная бессонница реагирует на бензодиазепины и небензодиазепины так же, как и ее первичная форма.

Немало антидепрессантов связано с изменениями в структуре сна, особенно это касается его быстрой фазы. Определенным исключением в данном случае является тразодон. Антидепрессанты группы СИОЗС, венлафаксин и бупропион являются активирующими, поэтому при их применении часто параллельно назначаются агонисты бензодиазепиновых рецепторов или седативные антидепрессанты (в частности тразодон). Некоторые исследования засвидетельствовали улучшение клинических показателей депрессии и сопутствующей бессонницы при монотерапии данным препаратом. Помимо него, в связи с седативными эффектами аналогичным образом применяется доксепин, амитриптилин, нефазодон и митразапин, что связано с блокадой постсинаптических гистаминовых и серотониновых рецепторов.

Влияние золпидема тартрата на протяжении 4 недель изучалось в группе больных, принимавших СИОЗС по поводу депрессии в 6-недельном двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании. Несмотря на то, что, по сравнению с плацебо, данный препарат улучшал общие показатели сна (его общую продолжительность и качество, количество пробуждений, активность в дневное время), он не облегчал симптоматику депрессии.

Хроническая боль, вероятно, ухудшает качество сна, и наоборот. Триазолам оценивался в терапии бессонницы с сопутствующим ревматоидным артритом. В данном двойном слепом, плацебо-контролированном, перекрестном исследовании оказалось, что ночные дозы препарата (с титрацией в диапазоне 0,125–0,5 мг) достоверно продлевали общую продолжительность сна и уменьшали количество пробуждений. В то же время было доказано, что золпидем улучшал качество сна у больных с фибромиальгией. Однако на сегодня не проводилось широкомасштабных исследований, подтверждающих подобные выводы.

У больных ревматоидным артритом и сопутствующей бессонницей двойное слепое, плацебо-контролированное исследование засвидетельствовало, что назначение эсзопиклона достоверно улучшало все показатели сна. Что касается изменений по Шкале самооценки ревматоидного артрита, то они клинически и статистически улучшались по общему баллу, баллам подшкал боли и боли с сопутствующими симптомами. Также достоверно снижалась тяжесть боли при оценке пациентом по шкале Ликерта в группе принимавших исследуемый препарат.

У больных с хронической болью седативные антидепрессанты могут облегчать сопутствующую депрессию, тревожность и бессонницу. При болевых синдромах в данном аспекте изучались амитриптилин, хотя применяются также и тразодон, нефазодон и митразапин.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

Перед постановкой диагноза первичной бессонницы следует выявить и пролечить все вторичные причины. Рациональным подходом в качестве первого шага является поведенческая терапия. Ее могут обеспечить врачи первичного звена или специалисты-сомнологи. Следует понимать, что не у всех пациентов она сработает.

Больных, не отреагировавших на поведенческую терапию, следует переводить на медикаментозное лечение. При этом необходим тщательный контроль эффективности, переносимости и побочных эффектов. Комбинировать оба подхода, в целом, нерационально, поскольку это уменьшает долгосрочные положительные эффекты психотерапии. Фармакотерапию можно рассматривать для кратковременного применения во время начала поведенческой терапии, особенно у пациентов, в отношении которых предполагаются быстрые результаты. Комбинированное лечение, в принципе, целесообразно у психотерапевтически комплайентных пациентов. Золпидем, залептон или рамелтеон применяются, главным образом, у больных, страдающих бессонницей с нарушениями засыпания. Вероятность когнитивных или поведенческих расстройств при краткосрочном лечении минимальна при приеме рамелтеона, разность между препаратами при долгосрочном лечении неизвестна. Эсзопиклон или бензодиазепин средней длительности действия (например эстазолам, темазепам) будут адекватным выбором при бессоннице с плохой поддержкой сна. Залептон также назначается таким пациентам, если его принимать в полночь. Назначение гипнотиков на длительный период времени на сегодня не подкреплено весомыми доказательствами. Лечение бессонницы при наличии коморбидных состояний, например депрессии и хронических болевых синдромов, также облегчает симптоматику последних.

Необходимы дальнейшие исследования относительно долгосрочных эффектов фармакотерапии, сравнение различных снотворных между собой, определение категорий лиц, пригодных для поведенческой терапии, и выяснение роли комбинированных (медикаментозных и немедикаментозных) подходов. Также следует поощрять повышение доступности психотерапевтических методик и осведомленности врачей первичного звена относительно проблем бессонницы.

Подготовил Юрий Матвиенко