МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУєТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

РЕКОМЕНДАЦІЇ З ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ
АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ 2007 РОКУ

Скорочений виклад*

Робоча група з діагностики та лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства з гіпертензії (ESН) і Європейського кардіологічного товариства (ESC)

Journal of Hypertension 2007; 25:1005-1187.

4.5.2. Артеріальна стінка і атеросклероз

Мета-аналізи рандомізованих досліджень, де як кінцева точка застосовувалась ТІМ, виконувати дуже складно, оскільки ці дослідження дуже відрізнялись між собою.

Якщо йдеться про ТІМ загальної сонної артерії, то три дослідження активної терапії на противагу плацебо не виявили кращого ефекту інгібіторів АПФ від бета-адреноблокаторів. Порівняння різних режимів гіпотензивної терапії не засвідчило ліпшого ефекту інгібіторів АПФ на противагу тіазидним діуретикам; однак було виявлено ліпший ефект різних блокаторів кальцієвих каналів на противагу діуретикам, бета-адреноблокаторам й інгібіторам АПФ. Тому згідно з актуальними даними антагоністи кальцію мають більший вплив на пов’язане з гіпертензією потовщення (імовірно, гіпертрофію) сонної артерії, порівняно з іншими гіпотензивними ліками.

Щодо комплексної кінцевої точки — товщини інтими-медії із включенням ділянки біфуркації і/чи внутрішньої сонної артерії (ймовірний маркер атеросклерозу), то плацебо-контрольовані дослідження засвідчили більший ефект активного лікування антагоністом кальцію, інгібітором АПФ і бета-адреноблокатором, що вказує на можливий антиатерогенний ефект зниження артеріального тиску. Порівняння різних режимів гіпотензивної терапії з досягненням тотожного зниження АТ також свідчить про кращий ефект блокаторів кальцієвих каналів, ніж, відповідно, гідрохлортіазиду, хлорталідону й атенололу, але останнє дослідження також підтвердило кращий ефект інгібітору АПФ, ніж тіазидного діуретика. У дослідженні ELSA також виявили, що повільніше прогресування товщини інтими-медії відбувається одночасно з повільнішим прогресуванням і більш вираженим регресом кількості бляшок при терапії лацидипіном на противагу атенололу, що, однак, не підтвердилося гістологічно. Нарешті, з’являються доступні докази, що прогресування атеросклерозу сонних артерій можна сповільнити за допомогою зниження артеріального тиску, причому в цьому плані антагоністи кальцію мають вищий ефект, ніж діуретики і бета-аденоблокатори, а інгібітори АПФ — ніж діуретики.

Хоча швидкість пульсової хвилі є валідним клінічним методом оцінки еластичності великих артерій, є недостатньо адекватних досліджень, де вивчають вплив гіпотензивного лікування самого по собі і різних його режимів на цей судинний параметр. Більшість таких досліджень були малі, непорівняльні і нерандомізовані, а тому важко дійти висновку, чи описане зниження швидкості пульсової хвилі виникало внаслідок зниження АТ, чи внаслідок дії специфічних середників.

Кілька невеликих, плацебо-контрольованих, відносно короткотривалих досліджень дають підставу думати, що кілька гіпотензивних препаратів можуть сприятливо діяти на швидкість пульсової хвилі. Це було підтверджено останнім дослідженням гіпотензивного лікування, в якому виражене зниження швидкості пульсової хвилі було виявлене лише в одній терапевтичній групі. Чи різні препарати по різному діють на названі показники, залишається нез’ясованим; два останні порівняльні дослідження дали суперечливі результати, ймовірно, через проблеми у статистичній методології.

4.5.3. Головний мозок і когнітивні функції

В обмеженій кількості рандомізованих досліджень гіпотензивної терапії ураження мозку і когнітивні дисфункції вважали кінцевими точками. В одному субдослідженні в межах дослідження PROGRESS вивчали ефект від зниження АТ на прогресування вогнищ у білій речовині (з допомогою ЯМР) і засвідчили достовірне зниження середнього загального об’єму нових вогнищ у тій групі, де, порівняно з плацебо, комбінація периндоприлу й індапаміду зменшила артеріальний тиск на 11/4 мм рт. ст.

Дослідження із залученням оцінки когнітивних функцій як кінцевих точок недавно були предметом мета-аналізу. У трьох дослідженнях, де 13 143 особам проводили обстеження за шкалою MMSE (Mini Mental State Evaluation), виявили невелике, але достовірне поліпшення при різниці АТ (на противагу плацебо) –4,8/–2,6 мм рт. ст. У п’яти дослідженнях 717 осіб, де вивчали вплив зниження артеріального тиску на показники тесту логічної пам’яті, було виявлено, що його зменшення (порівняно із плацебо) на 3,1/1,5 мм рт. ст. асоціювалося із достовірно ліпшим виконанням негайних і відтермінованих завдань. З другого боку, чотири рандомізовані дослідження 2396 осіб, де аналізували перцептивну обробку, засвідчили погіршення результатів цих тестів при середньому зниженні АТ 17,1/1,5 мм рт. ст. Отже, зниження артеріального тиску може поліпшувати виконання скринінгових тестів щодо пам’яті і деменції і впливає на цереброваскулярну захворюваність, проте перцептивні і навчальні функції не реагують на гіпотензивну терапію.

Нарешті, в багатьох дослідженнях перевіряли когнітивні функції при терапії гіпотензивними препаратами на противагу плацебо, однак проведено дуже мало досліджень, у яких порівнювали різні режими терапії. Тому сьогодні немає чітких доказів того, що окремі медикаменти ліпші, ніж інші, у збереженні вищеназваних функцій психіки. Слід сказати, що лише в одному плацебо-контрольованому дослідженні повідомляли про достовірне зниження частоти деменції на фоні використання як активного агента антагоніста кальцію нітрендипіну.

4.5.4. Функції і захворювання нирок

У дуже великій кількості рандомізованих досліджень вивчали впливи гіпотензивних препаратів на різні ниркові кінцеві точки, наприклад мікроальбумінурію або протеїнурію, швидкість клубочкової фільтрації і частоту виникнення термінальних стадій ниркових захворювань при різних станах, наприклад діабеті, діабетичній нефропатії, недіабетичному ураженні нирок чи простій гіпертензії. Унаслідок гетерогенності клінічних станів, при яких використовуються кінцеві точки, ця проблема не є ідеальною для мета-аналізів. Імовірно, найкращим підходом тут лишається критичний і вибірковий огляд доступних даних.

Основним питанням є те, чи при наявності ниркового захворювання функція цього органа краще зберігається при досягненні цільового АТ нижче 130/80 мм рт. ст. на противагу цільовому рівню 140/90 мм рт. ст. Хоча це рекомендовано всіма актуальними директивами, слід визнати, що база досліджень, де нефрологічних пацієнтів рандомізували на більш інтенсивну чи менш інтенсивну гіпотензивну терапію, дуже обмежена. Основні дані ґрунтуються на довготерміновому спостережному дослідженні MDRD, де засвідчено достовірне зниження частоти виникнення термінального захворювання нирок у хворих із переважно недіабетичним ураженням цього органа, коли їх рандомізували до середнього зниження АТ менше 92 мм рт. ст. (<120/80 мм рт. ст.), на противагу нижче 107 мм рт. ст. (<140/90 мм рт. ст.). Однак в інших дослідженнях рандомізація до таких цільових рівнів у хворих із недіабетичним захворюванням нирок або діабетом не супроводжувалася ліпшим збереженням ниркової функції порівняно з тими, кого рандомізували до вищих показників АТ. У дослідженні діабетиків із нормальним артеріальним тиском зниження останнього до <120/80 мм рт. ст. з допомогою вальсартану не впливало на кліренс креатиніну більшою мірою, ніж менш агресивна терапія, чого не можна сказати про виділення білка з сечею. В іншому дослідженні недіабетичної нефропатії подальше зниження АТ шляхом доповнення лікування антагоністом кальцію або інгібітором АПФ не зменшувало більшою мірою частоту термінального захворювання нирок і протеїнурії. Однак позитивні результати дослідження MDRD, підсилені ретроспективними та обсерваційними аналізами дослідження IDNT і 11 дослідженнями недіабетичних ниркових хворих, свідчать, що зниження систолічного АТ нижче принаймні 120 мм рт. ст. може бути корисним. Нарешті, дискусія щодо цільового артеріального тиску з метою збереження функції нирок у діабетиків може бути марною у світлі доступних доказів про переваги інтенсивної гіпотензивної терапії у таких пацієнтів навіть нижче 130 мм рт. ст. для систолічного і 80 мм рт. ст. для діастолічного АТ, якщо йдеться про серцево-судинні події.

Нефропротекторні впливи гіпотензивних агентів, головним чином інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину, вивчали в багатьох рандомізованих дослідженнях. Кілька плацебо-контрольованих досліджень засвідчили, що ці класи препаратів або низькі дози інгібітору АПФ в комплексі з діуретиком сповільнюють розвиток термінального захворювання нирок або достовірне зростання сироваткового креатиніну, зменшують або запобігають мікроальбумінурії або протеїнурії у хворих як з діабетичною, так і з недіабетичною нефропатією. Антипротеїнуричні ефекти на противагу плацебо засвідчені також при застосуванні спіронолактону. За винятком одного, в усіх інших плацебо-контрольованих дослідженнях ниркові впливи активного середника супроводжувалися дещо більшим зменшенням артеріального тиску, котре хоча б частково відповідальне за ниркові ефекти. Фактично, в дослідженні SYST-EUR було засвідчено, що антагоніст кальцію (нітрендипін) краще зберігає функцію нирок, ніж плацебо.

Порівняння різних активних режимів лікування забезпечило менш чіткі результати. Два дослідження: одне серед пацієнтів із протеїнуричною діабетичною нефропатією, а друге — з недіабетичною нефропатією, — засвідчили вищу ефективність антагоніста рецепторів ангіотензину або інгібітору АПФ, ніж блокаторів кальцієвих каналів, у відтермінуванні термінального захворювання нирок і достовірного підвищення сироваткового креатиніну, але субаналіз у межах дослідження ALLHAT серед гіпертоніків із зниженою функцією нирок спочатку (про протеїнурію було невідомо) засвідчив однакову частоту цих кінцевих точок у хворих, лікованих діуретиком, антагоністом кальцію або інгібітором АПФ. Дослідження, в яких оцінювали швидкість клубочкової фільтрації, також дали неоднозначні результати: лише одне з них засвідчило дещо менше зниження цього показника при використанні інгібітору АПФ на противагу бета-адренаблокатору або антагоністу кальцію, тоді як інші не продемонстрували відмінних ефектів інгібіторів АПФ, порівняно з антагоністом кальцію, бета-адреноблокатором, антагоністом рецепторів ангіотензину чи комбінацією блокатора кальцієвих каналів із діуретиком; однаковий ефект антагоніста кальцію і діуретика також було продемонстровано в одному з досліджень.

Менш чіткі результати одержано щодо порівняльного впливу різних гіпотензивних препаратів на мікроальбуміурію або протеїнурію. Виявилося, що блокатори рецепторів ангіотензину більш ефективні у зниженні виділення білка із сечею, порівняно із бета-адреноблокатором, антагоністом кальцію або тіазидним діуретиком, антагоністи альдостерону — порівняно з антагоністами кальцію, а інгібітори АПФ — порівняно з блокаторами кальцієвих каналів. Слід пам’ятати про доволі гетерогенні результати, проте згідно з повідомленнями інгібітори АПФ за ефективністю були еквівалентні антагоністам кальцію у трьох дослідженнях, і діуретикам — в одному.

Цікавими є останні кілька досліджень, де вивчали комбінацію антагоніста рецепторів ангіотензину й інгібітора АПФ (порівняно з монотерапією). У дослідженні COOPERATE повідомлено про сповільнене прогресування недіабетичної нефропатії при застосуванні комбінації ліків на противагу монотерапії окремими компонентами без відмінностей в показниках артеріального тиску між основними групами. Інші дослідження засвідчили більший антипротеїнуричний ефект комбінованого лікування, асоційований із вираженішим зниженням АТ; справді, коли дозу інгібітору АПФ титрували до того рівня, щоб одержати зниження тиску, типове для комбінованої схеми, то різниці в антипротеїнуричному ефекті не виявляли. Доступні дослідження були включені в останній мета-аналіз, котрий підтвердив кращий антипротеїнуричний вплив комбінованої терапії, пов’язаний із більшим зниженням АТ. З другого боку, два невеликі дослідження дозволяють припустити, що дуже високі дози антагоністів рецепторів ангіотензину можуть реалізовувати набагато більший антипротеїнуричний вплив, порівняно із стандартними дозами без зростання гіпотензивного ефекту. Такі висновки вимагають підтвердження на більших популяціях пацієнтів.

4.5.5. Нові випадки діабету

Діабет і гіпертензія часто асоціюються між собою і їх поєднання має дуже несприятливі наслідки. Визнання того, що кілька гіпотензивних агентів мають небажані метаболічні впливи, ініціювало дослідження частоти нових випадків діабету при вивченні гіпотензивної терапії. Майже всі сучасні дослідження гіпертонічної хвороби, де застосовували нові випадки діабету як кінцеву точку, засвідчили достовірно вищу його частоту при використанні діуретиків і/або бета-адреноблокаторів, порівняно з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину і блокаторами кальцієвих каналів. Недавно засвідчено, що інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину асоційовані з достовірно нижчою кількістю нових випадків, порівняно з антагоністами кальцію. Важко дійти однозначного висновку, чи агенти, які впливають на систему “ренін-ангіотензин”, справді мають антидіабетичний вплив, чи вони просто позбавлені продіабетичного ефекту діуретиків, бета-адреноблокаторів і до певної міри антагоністів кальцію. В єдиному плацебо-контрольованому дослідженні гіпотензивної терапії SHEP, де повідомляли про нові випадки діабету, описано вищу його частоту у групі активно лікованих осіб (діуретиком або бета-адреноблокатором). Аналогічні спостереження зроблено в дослідженні MRC серед літніх хворих, де, згідно з мета-аналізом, виявляли менше нових випадків діабету у групі плацебо, порівняно з тими, хто приймав сечогінні або бета-адреноблокатори. Інші плацебо-контрольовані дослідження станів, відмінних від гіпертензії (високий серцево-судинний ризик, хронічна серцева недостатність), також засвідчили нижчу частоту нових випадків діабету у хворих, котрим назначали інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину, порівняно з плацебо. Через появу певних ускладнюючих факторів інтерпретувати негативні результати дослідження DREAM досить складно: у ньому призначення раміприлу особам із порушеною толерантністю до глюкози не асоціювалося із нижчою подальшою частотою діабету, порівняно із групою плацебо. Останній загальний мета-аналіз 22 досліджень із залученням понад 160 000 учасників засвідчив, що асоціація гіпотензивних середників із новим виникненням діабету найнижча для антагоністів рецепторів ангіотензину й інгібіторів АПФ, потім — для блокаторів кальцієвих каналів і плацебо, і нарешті — для діуретиків і бета-адреноблокаторів.

Зроблено припущення, що пов’язаний із лікуванням новий діабет має не той самий прогностичний вплив, що і “спонтанний” варіант захворювання. Це ґрунтується на спостереженні, що протягом контрольованих досліджень пацієнти, в котрих розвивався такий стан, не мали захворюваності більшого ступеня, порівняно із хворими без нового виникнення діабету. Проте відомо, що серцево-судинні ускладнення після початку діабету розвиваються із великим запізненням (10 і більше років), що набагато довше, ніж середня тривалість рандомізованих досліджень. Довготермінові (16–30 років) обсерваційні дослідження засвідчили достовірно вищу частоту серцево-судинних ускладнень у хворих, у котрих розвинувся діабет протягом гіпотензивної терапії головним чином діуретиками і бета-адреноблокаторами. Винятком є дослідження SHEP, протягом якого свіжі випадки діабету серед активно лікованих хворих (хлорталідон плюс атенолол) не асоціювалися з підвищеною смертністю. Обмеження названих обсерваційних досліджень полягає в тому, що мікросудинні кінцеві точки, тобто ускладнення, тісно пов’язані із гіперглікемією, не оцінювалися. Більше того, у довготермінових дослідженнях спостереження неможливо проводити в контрольованих умовах, а ускладнюючі фактори поширені і часто невідомі. Тому твердження, що ятрогенний і ”спонтанний” цукровий діабет можуть бути прогностично різними, неможливо ні підтвердити, ні спростувати. За відсутності точних доказів підвищену частоту цього захворювання при терапії певними гіпотензивними препаратами ігнорувати не можна.

5. ТЕРАПЕВТИЧНІ ПІДХОДИ

5.1. Коли розпочати гіпотензивну терапію

Рішення про ініціацію гіпотензивної терапії має ґрунтуватися на двох критеріях: 1) рівень систолічного і діастолічного АТ, представлений у таблиці 1, і 2) рівень загального серцево-судинного ризику. Це проілюстровано на рисунку 2.

Рисунок 2. Ініціація гіпотензивної терапії.

Інші фактори ризику, ПО або захворювання

Артеріальний тиск (мм рт. ст.)

Нормальний САТ 120–129 або ДАТ 80–84

Високий нормальний САТ 130–139 або ДАТ 85–89

1 ступінь гіпертензії САТ 140–159 або ДАТ 90–99

2 ступінь гіпертензії САТ 160–179 або ДАТ 100–109

3 ступінь гіпертензії САТ 180 і вище або ДАТ 110 і вище

Відсутні інші фактори ризику

Контроль АТ непотрібний

Контроль АТ непотрібний

Зміни способу життя протягом кількох місяців, потім фармакотерапія при неконтрольованому АТ

Зміни способу життя протягом кількох місяців, потім фармакотерапія при неконтрольованому АТ

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

1–2 фактори ризику

Зміни способу життя

Зміни способу життя

Зміни способу життя протягом кількох місяців, потім фармакотерапія при неконтрольованому АТ

Зміни способу життя протягом кількох місяців, потім фармакотерапія при неконтрольованому АТ

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

3 та більше факторів ризику, МС або ПО

Зміни способу життя

Зміни способу життя і прийняття рішення про фармакотерапію

Зміни способу життя + фармакотерапія

Зміни способу життя + фармакотерапія

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Діабет

Зміни способу життя

Зміни способу життя + фармакотерапія

Встановлене СС чи ниркове захворювання

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Зміни способу життя + негайне медикаментозне лікування

Усі хворі, у яких при серійних вимірюваннях АТ виявляється гіпертензія 2–3 ступеня, є кандидатами на гіпотензивну терапію, оскільки, як сказано в Директивах ESH/ESC від 2003 року, велика кількість плацебо-контрольованих досліджень засвідчила, що в пацієнтів із такими показниками артеріального тиску його зниження зменшує частоту серцево-судинної смертності і захворюваності незалежно від загального ризику (середнього, високого або дуже високого). Докази на користь лікування гіпертензії 1 ступеня невеликі, оскільки цю проблему не вивчали у специфічних дослідженнях. Однак результати останнього дослідження захисного впливу зниження систолічного АТ нижче 140 мм рт. ст. (досл. FEVER) навіть у гіпертоніків середнього ризику підтримують рекомендації на користь рішення про гіпотензивну терапію при цьому показнику 140 мм рт. ст. і вище.

При всіх ступенях гіпертензії (від 1 до 3) слід рекомендувати модифікацію способу життя, тоді як швидкість застосування фармакотерапії залежить від рівня загального серцево-судинного ризику. У дослідженні серед гіпертоніків високого ризику VALUE в основній групі, де контроль АТ дещо відтерміновувався, виявляли тенденцію до збільшення частоти серцево-судинних подій. Більше того, серед гіпертоніків із дослідження ASCOT (які мали додаткові фактори ризику) позитивні ефекти лікування, асоційовані з ліпшим контролем АТ, були очевидні в інтервалі кількох місяців після призначення лікування. Тому на рисунку 2 прийнятна затримка в часі для оцінки результатів модифікації способу життя коротша, ніж у попередніх рекомендаціях. Фармакотерапію слід швидко призначати при гіпертензії 3 ступеня, а також при 1 і 2 ступені, поєднаному з високим або дуже високим загальним серцево-судинним ризиком. При гіпертензії 1 і 2 ступеня з середнім загальним серцево-судинним ризиком фармакотерапію можна відкласти на кілька тижнів, а при 1 ступені за відсутності факторів ризику (низький додатковий ризик) — на кілька місяців. Однак навіть таким пацієнтам за відсутності нормалізації АТ протягом певного періоду нефармакологічних втручань слід рекомендувати фармакотерапію.

Коли початковий АТ перебуває у високому нормальному діапазоні (130–139/85–89 мм рт. ст.), рішення щодо фармакотерапії значною мірою залежить від рівня ризику. У разі діабету, наявності в анамнезі захворювань мозкових, коронарних або периферичних артерій рандомізовані дослідження засвідчили, що гіпотензивна терапія асоціюється зі зниженням серцево-судинних фатальних і нефатальних подій. Також доступні докази, що в діабетиків із підвищеним виділенням білка із сечею зниження АТ до низьких величин (<125/75 мм рт. ст.) асоціюється зі зменшенням мікроальбумінурії або протеїнурії (передвісники погіршення функцій нирок і зростання серцево-судинного ризику), а також сповільненням прогресування до більш важких протеїнуричних станів. Це також важливо, коли величини початкового АТ нижчі 140/90 мм рт. ст. і використовуються препарати із прямим антипротеїнуричним ефектом, наприклад блокатори системи ренін-ангіотензин. Це виправдовує рекомендації щодо ініціації гіпотензивної терапії (разом з інтенсивними змінами способу життя) навіть у хворих із непідвищеним АТ, лише з підвищеним у нормальному діапазоні АТ при супутніх серцево-судинних захворюваннях або діабеті.

Невідомо, чи подібний терапевтичний ефект (модифікація способу життя плюс гіпотензивна фармакотерапія) може бути корисний в осіб із високим нормальним АТ, які мають високий ризик через наявність трьох та більше додаткових факторів, метаболічного синдрому або ураження органів-мішеней. Слід підкреслити, що проспективні обсерваційні дослідження засвідчили, що в осіб з високим нормальним артеріальним тиском наявна підвищена частота серцево-судинних захворювань, порівняно з пацієнтами з нормальним або оптимальним АТ. Нарешті, нове виникнення гіпертензії може бути відстрочене на певний час при призначенні специфічних препаратів. Разом з тим негативні результати дослідження DREAM продемонстрували, що призначення раміприлу особам із метаболічними розладами (високий нормальний АТ або гіпертензія 1 і 2 ступеня) достовірно не сповільнює розвиток діабету і не зменшує рівень серцево-судинних подій, незважаючи на зниження артеріального тиску. У цьому плані необхідні більш статистично обґрунтовані дослідження. На сьогодні особам із високим серцево-судинним ризиком унаслідок недіабетичних факторів і з АТ у високому нормальному діапазоні слід рекомендувати інтенсивні модифікації способу життя (включаючи припинення куріння), а сам тиск необхідно регулярно перевіряти через високу ймовірність того, що такі пацієнти прогресуватимуть до гіпертензії, яка потребуватиме фармакотерапії. Однак лікарі можуть інколи розглядати використання гіпотензивних середників, зокрема для профілактики ураження органів, нового виникнення гіпертензії і діабету. Модифікації способу життя та чіткий моніторинг артеріального тиску є інтервенційними процедурами у хворих з нормальним тиском і низьким помірним додатковим ризиком.

5.2. Цілі лікування (вставка 8)

Вставка 8.

Позиційні твердження:

Цілі лікування

  • У гіпертоніків первинною метою лікування є досягнення максимального зниження довготермінового загального ризику серцево-судинних захворювань.
  • Це потребує лікування підвищеного АТ, а також усіх зворотних асоційованих факторів ризику.
  • АТ слід знижувати у всіх гіпертоніків принаймні нижче 140/90 мм рт. ст. і при переносимості навіть до нижчих величин.
  • Цільовий АТ має становити принаймні <130/80 мм рт. ст. у діабетиків і хворих із високим або дуже високим ризиком, наприклад з асоційованими клінічним станами (інсульт, інфаркт міокарда, ниркові розлади, протеїнурія).
  • Незважаючи на застосування комбінованої терапії, знизити систолічний АТ нижче 140 (і навіть 130) мм рт. ст. може бути досить складно. Додаткових труднощів слід очікувати в діабетиків, пацієнтів похилого віку і загалом у всіх пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.
  • Для швидшого досягнення цільового АТ гіпотензивну терапію слід застосувати ще до того, як виникло серйозне ураження СС системи.

Первинною метою лікування пацієнта з гіпертензією є досягнення максимального зниження довготермінового ризику серцево-судинної смертності і захворюваності. Це потребує лікування та корекції всіх зворотних факторів ризику, включаючи куріння, дисліпідемію, ожиріння, діабет і адекватну терапію асоційованих клінічних станів, не кажучи вже про сам АТ.

5.2.1. Цільовий АТ у загальній популяції гіпертоніків

У Директивах ESH/ESC 2003 року, поряд з рекомендацією знижувати АТ нижче 140/90 мм рт. ст. у всіх гіпертоніків зазначено, що це твердження досить обережне, оскільки докази на користь цієї мети обмежуються хворими з діабетом і наявністю серцево-судинного захворювання в анамнезі й аналізом дослідження НОТ, в якому сказано про найнижчу частоту клінічних подій при АТ 138/83 мм рт. ст. Наступні непрямі докази, що підтримують цільовий АТ нижче 140 мм рт. ст., випливали з досліджень VALUE та INVEST. У першому з них у пацієнтів-гіпертоніків, в яких АТ “контролювався” медикаментозно (<140/90 мм рт. ст.), була достовірно нижча частота інсульту, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, а також серцево-судинної захворюваності та смертності, порівняно з “неконтрольованими” особами, незалежно від застосовуваного режиму. Нижчі рівні нефатальних і фатальних серцево-судинних подій також виявляли серед “контрольованих” на противагу “неконтрольованим” гіпертонікам у дослідженні INVEST. Усе це збігається з висновками клінічних досліджень гіпертензії, де досягнення АТ <140/90 мм рт. ст. супроводжувалося зниженням серцево-судинної смертності і захворюваності. Слід сказати, що рекомендації щодо досягнення цільового АТ нижче 140/90 мм рт. ст. нині ґрунтуються на прямих даних, оскільки останнє дослідження FEVER засвідчило, що пацієнти-гіпертоніки, рандомізовані на активне лікування, в яких досягався АТ 138,1/82,3 мм рт. ст., засвідчували 28% зниження інсульту, коронарних подій і серцево-судинної смертності, порівняно з хворими, рандомізованими на прийом плацебо.

Ідуть дискусії щодо необхідності зниження АТ нижче 90 мм рт. ст. для діастолічного і 140 мм рт. ст. для систолічного, тобто до оптимальних величин, переносимих хворим. 1) Результати дослідження НОТ засвідчили, що не спостерігається підвищення серцево-судинного ризику у хворих, рандомізованих у групу найнижчого цільового АТ, що є релевантним для клінічної практики, оскільки встановлення такого показника дозволить більшій кількості хворих принаймні відповідати традиційним критеріям. 2) Обсерваційні дослідження свідчать про прямий лінійний зв’язок між серцево-судинними подіями і величинами систолічного (аж до рівня 110–115 мм рт. ст.) та діастолічного АТ (аж до 70–75 мм рт. ст.). Докази на користь того, що досягнення цільового зниження артеріального тиску з допомогою лікування посилюватиме захисні ефекти в пацієнтів-гіпертоніків високого ризику, представлено далі.

5.2.2. Цільовий АТ у діабетиків і пацієнтів із високим або дуже високим ризиком

Для досягнення максимального ефекту серцево-судинного захисту в діабетиків рекомендують більш інтенсивну гіпотензивну терапію і пропонують рівень цільового АТ < 130/80 мм рт. ст. Є дуже чіткі докази позитивного впливу (зменшення макро- і мікросудинних ускладнень) більш вираженого зниження АТ на противагу менш вираженому при діабеті 2 типу, за даними досліджень HOT, UKPDS і ABCD. В останньому доступному мета-аналізі досліджень діабетиків констатовано нижчу частоту серцево-судинних подій (зокрема інсульту) при більш агресивній фармакотерапії, причому міжгрупова різниця в систолічному і діастолічному тиску становила відповідно 6,0 і 4,6 мм рт. ст. Разом з тим докази щодо позитивних ефектів зниження цільового АТ нижче 130/80 мм рт. ст. більш обмежені. Кілька рандомізованих досліджень засвідчили переваги зниження діастолічного АТ до величин, близьких до 80 мм рт. ст. і нижчих, проте недостатньо даних стосовно зменшення систолічного артеріального тиску <130 мм рт. ст. Однак слід зазначити, що 1) у дослідженнях ABCD серед діабетиків із високим і нормальним тиском зниження систолічного АТ до величин відповідно 128 і 132 мм рт. ст. асоціювалося з нижчою частотою прогностично несприятливих тенденцій (загальна смертність і інсульт), порівняно із групами з менш явним зменшенням тиску (відповідно 138 і 137 мм рт. ст.), а 2) у проспективному обсерваційному дослідженні в межах програми UKPDS виявили достовірний зв’язок між спостережуваним систолічним АТ і частотою макро- і мікросудинних ускладнень діабету.

Дані щодо цільового зниження артеріального тиску у хворих високого ризику внаслідок недіабетичних факторів мають різну силу. Найточніші з них стосуються хворих із перенесеним інсультом та тразиторною ішемічною атакою, зокрема в дослідженні PROGRESS, у якому серед осіб із ускладненим нейросудинним анамнезом на фоні зниження АТ з 147/86 мм рт. ст. до 132/82 мм рт. ст. відзначали 28% зниження рівня рецидиву інсульту і 26% зниження частоти серйозних серцево-судинних подій, порівняно із плацебо-групою. Наявні суттєві серцево-судинні переваги зниження тиску також у хворих із нормальними його показниками. Більше того, у розширеному аналізі дослідження PROGRESS дані щодо прогресуючого зниження частоти рецидиву інсульту (зокрема внутрішньочерепного крововиливу) стосувалися навіть зниження систолічного АТ до рівня 120 мм рт. ст. Нижчий рівень доказів доступний для інших груп ризику. У субаналізі дослідження НОТ більше зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску (82 на противагу 85 мм рт. ст. і 142–145 мм рт. ст. на противагу 145–148 мм рт. ст.) асоціювалося з більшими перевагами у хворих із високим або дуже високим серцево-судинним ризиком (50% досліджуваних), порівняно з хворими з низьким ризиком. У плацебо-контрольованих дослідженнях серед тих, хто вижив після інфаркту міокарда, призначення бета-адреноблокаторів або інгібіторів АПФ зменшувало частоту рецидивуючого інфаркту і смерті навіть при нормальному АТ. Однак унаслідок протекторного впливу цих середників АТ рідко розглядали як можливий механізм, хоч АТ був нижчий у групі активного лікування, порівняно із плацебо-популяцією. Як було вже сказано (розділ 5.1), більшість плацебо-контрольованих досліджень у хворих із стенокардією чи ішемічною хворобою серця отримали докази на користь зменшення частоти серцево-судинних подій при доведенні АТ до нормальних величин.

Недостатньо прогностичних даних щодо серцево-судинних подій, на основі яких можна рекомендувати зниження артеріального тиску пацієнтам з недіабетичним ураженням нирок, але на основі доступних джерел можна припустити, що величини нижчі 130/80 мм рт. ст. можуть сприяти збереженню функції нирок, особливо при наявності протеїнурії (див. розділ 4.5.4).

5.2.3. Цільовий домашній і амбулаторний АТ

Усе більше доказів на користь прогностичної важливості вимірювання домашнього й амбулаторного АТ робить ці показники все більш застосовуваними у клінічній практиці. Для амбулаторного АТ (за 24 години) подібний підхід підтверджується доказами, що його нижчі параметри пов’язані з нижчим рівнем серцево-судинних подій, хоч оптимальні цифри тут ще не з’ясовані. Величини цих показників тиску дещо нижчі (на кілька мм рт. ст.), порівняно із показниками, отриманими в клініці (таблиця 5), але ці різниці пропорційні. Тому можна зробити припущення, що оптимальні цільові величини артеріального тиску не будуть суттєво відрізнятися між собою, незалежно від того, де вони визначаються — у лікарні чи поза нею.

5.2.4. Висновки

На основі актуальних доказів рекомендують знижувати АТ принаймні до 140/90 мм рт. ст. у всіх гіпертоніків. Гіпотензивна терапія має бути агресивнішою в діабетиків, в яких цільовий АТ <130/80 мм рт. ст. є раціональним вибором. Аналогічних цілей слід досягати для осіб з обтяженим нейросудинним анамнезом і принаймні розглядати їх при коронарних захворюваннях. Незважаючи на індивідуальні відмінності, ризик гіпоперфузії вітальних органів залишається при цьому низьким, за винятком постуральної гіпотензії, особливо в діабетиків та осіб похилого віку.

Слід пам’ятати, що незважаючи на поширене застосування поліпрагмазії, у більшості досліджень досягнутий середній систолічний тиск залишався вищим 140 мм рт. ст. У діабетиків середні величини систолічного АТ на фоні лікування ніколи не ставали нижчими 130 мм рт. ст. Досягнення рекомендованих вище показників цільового АТ може бути досить складним, особливо при високому початковому АТ і в похилому віці, оскільки з віком підвищений систолічний АТ стає чітко залежний від ступеня аортального фіброзу. Результати досліджень свідчать, що при застосуванні аналогічних схем комбінованого лікування АТ залишається дещо вищим у діабетиків, порівняно з тими, хто діабету не має.

6. ТЕРАПЕВТИЧНІ СТРАТЕГІЇ

6.1. Зміни способу життя (вставка 9)

Вставка 9. Позиційні твердження:

Зміни способу життя

  • Зміни способу життя слід використовувати по можливості в усіх пацієнтів, включаючи тих, що потребують фармакотерапії. Їх метою є зниження АТ, контроль за факторами ризику і зменшення доз застосовуваних гіпотензивних середників.
  • Зміни способу життя також бажані в осіб із підвищеним нормальним АТ і наявністю додаткових факторів ризику для зменшення ризику розвитку гіпертензії.
  • Зміни способу життя широко визнаються як такі, що знижують АТ або серцево-судинний ризик; до них належать:
    • припинення куріння
    • зменшення і стабілізація ваги
    • зменшення вживання алкоголю
    • фізичні вправи
    • зменшення вживання солі
    • підвищення вмісту в дієті фруктів і овочів, зниження кількості насичених і загальних жирів
  • Рекомендації щодо модифікації способу життя слід втілювати з адекватною експертною підтримкою і контролем.
  • Оскільки довготермінова комплаєнтність до модифікації способу життя низька, а реакція АТ — досить варіабельна, хворі, у яких тиск контролюють нефармакологічними підходами, повинні перебувати під чітким моніторингом, і в разі потреби ініціацію медикаментозного лікування слід реалізовувати у визначеному часовому діапазоні.

Модифікацію способу життя слід рекомендувати всім хворим, включаючи осіб із підвищеним нормальним АТ і пацієнтів, що потребують фармакотерапії. Її метою є зниження АТ, контроль інших факторів ризику та клінічних станів і зменшення кількості та доз застосовуваних гіпотензивних препаратів. До них належать: 1) припинення куріння; 2) зменшення і стабілізація ваги; 3) зменшення вживання алкоголю; 4) фізичні вправи; 5) зменшення вживання солі; 6) підвищення вмісту в дієті фруктів і овочів та зниження насичених і загальних жирів. Разом з тим ефект модифікації способу життя не доведений для запобігання серцево-судинним ускладненням гіпертензії, і довготермінова комплаєнтність до неї залишається низькою.

6.1.1. Припинення куріння

Куріння викликає гостре підвищення АТ і частоти серцевих скорочень, котрі персистують протягом 15 хвилин після викурювання однієї сигарети. Механізм дії — стимуляція симпатичної нервової системи на рівні головного мозку і нервових закінчень, що відповідають за зростання рівня катехоламінів плазми з паралельним підвищенням АТ. Парадоксально, але кілька епідеміологічних досліджень засвідчили, що АТ серед курців був такий же, а то й нижчий, порівняно з тими, хто не курив. Разом з тим дослідження моніторингу амбулаторного АТ (за 24 години) засвідчили, що неліковані курці-гіпертоніки та курці з нормальним тиском мають підвищений щоденний АТ, порівняно з некурцями. Згідно з повідомленнями, куріння є предиктором майбутнього зростання систолічного артеріального тиску, але не виявлено хронічного незалежного впливу цього чинника на АТ.

Куріння — серйозний фактор серцево-судинного ризику, його припинення залишається, ймовірно, єдиним і відносно ефективним модифіковуваним засобом, котрий запобігає багатьом серцево-судинним хворобам, включаючи інсульт та інфаркт міокарда. Це підтверджується спостереженнями, що ті, хто кинув курити до досягнення середнього віку, зазвичай мають середню тривалість життя, котра не дуже відрізняється від тривалості життя тих, хто не палить взагалі. Тому гіпертоніку необхідно порекомендувати відмовитися від цієї звички.

У разі необхідності вдаються до замісної терапії нікотином чи використання бупропіону, оскільки вони дещо полегшують спроби кинути курити. Вареніклін — новий селективний частковий агоніст нікотинових холінергічних рецепторів, розроблений спеціально для припинення куріння із задокументованим коротко- і довготерміновим ефектом, порівняно з плацебо. Засвідчено, що пасивне куріння підвищує ризик коронарних та інших захворювань, пов’язаних із впливом тютюнового диму.

6.1.2. Зменшення вживання алкоголю

Багато досліджень засвідчили наявність асоціації між смертністю і вживанням алкоголю, причому вживання невеликих кількостей спричиняє зменшення смертності, порівняно з непитущими, водночас у виражених алкоголіків даний показник зростає — цей зв’язок піддали сумніву в останньому мета-аналізі доступних даних. У цілому по популяції зв’язок між споживанням алкоголю, рівнем АТ і частотою гіпертензії залишається лінійним. Крім того, високий рівень споживання алкоголю асоціюється з високим рівнем інсульту, це особливо актуально для стану запою. Алкоголь зменшує ефекти гіпотензивної терапії, але такий вплив цілком зворотний (на 80%) через 1–2 тижні після припинення пиятики. Алкоголіки відзначають підйоми АТ після синдрому відміни і, дуже ймовірно, матимуть епізоди зростання тиску на початку тижня. Дослідження щодо зменшення вживання алкоголю засвідчили достовірне зниження систолічного і діастолічного АТ. Гіпертонікам, які пиячать, слід порадити обмежитися 20–30 г етанолу/день/людину, для жінок цей показник еквівалентний 10–20 г/добу.

6.1.3. Обмеження вживання солі

Епідеміологічні дослідження стверджують, що наявність солі в дієті сприяє підвищенню АТ і поширенню гіпертензії. Рандомізовані контрольовані дослідження гіпертоніків свідчать, що зменшення на 4,7–5,8 грам кухонної солі на добу від вихідного рівня 10,5 грам в середньому знижує артеріальний тиск на 4–6 мм рт. ст., але існує виражена варіабельність між пацієнтами. Обмеження вживання натрію може мати більший гіпотензивний ефект при поєднанні з іншими формами модифікацій способу життя та фармакотерапією. Такий вплив вищий в осіб середнього і похилого віку, пацієнтів із гіпертензією, діабетом, хронічним захворюванням нирок, тобто у групах менш реактивних за системою “ренін — ангіотензин — альдостерон”, активація котрої разом із посиленням активності симпатичної нервової системи може протидіяти гіпотензивним ефектам обмеження вживання солі. Надмірне споживання солі може бути причиною резистентної гіпертензії. Рекомендована адекватна доза хлориду натрію на добу становить менше 5 грам.

6.1.4. Інші зміни дієти

За останні 10 років з’явилися нові дієти, зокрема DASH (багато овочів, фруктів і жирових продуктів із низьким вмістом холестерину, насичених і загальних жирів), котрі сприяють гіпотензивним ефектам. Кілька невеликих клінічних досліджень і їх мета-аналізи засвідчили, що омега-3-поліненасичені жирні кислоти (переважно в риб’ячому жирі) можуть знижувати АТ в гіпертоніків, хоча такий вплив проявляється при дуже значних дозах (понад 3 г/добу). При цьому середній систолічний і діастолічний АТ знижувалися відповідно на 4,0 і 3,0 мм рт. ст. Щодо вживання великих кількостей їжі з рослинними волокнами, то доступні дані недостатні для того, щоб рекомендувати її. Те ж саме стосується кальцію та магнію. Як загальний захід гіпертонікам рекомендують вживати багато овочів та фруктів (300 г овочів на день), більше риби і знизити в дієті рівень холестерину і насичених жирів. Консультація доброго дієтолога щодо цього буде дуже корисною.

6.1.5. Зменшення ваги

Результати обсерваційних досліджень свідчать, що маса тіла прямо пов’язана з АТ, а її надмір визначає схильність до гіпертензії. Наявні також чіткі висновки, що зменшення маси тіла знижує артеріальний тиск в огрядних пацієнтів і сприятливо діє на інші асоційовані фактори ризику — інсулінорезистентність, діабет, гіперліпідемію, гіпертрофію лівого шлуночка й обструктивну форму синдрому сонного апное. У мета-аналізі доступних досліджень середнє зниження систолічного і діастолічного АТ, асоційоване з середнім зниженням маси тіла на 5,1 кг, дорівнювало відповідно 4,4 і 3,6 мм рт. ст. При аналізі за підгрупами зниження АТ було близьке в осіб як з підвищеним, так і нормальним рівнем артеріального тиску, але його вираженість була вища при більшому зменшенні маси тіла. Помірне зниження ваги з обмеженням вживання солі або без нього може запобігати гіпертензії в огрядних осіб із високим нормальним АТ і сприяти зменшенню застосовуваних доз гіпотензивних препаратів. Оскільки в осіб середнього віку маса тіла збільшується (0,5–1,5 кг/рік), її стабілізація залишається корисною метою.

6.1.6. Фізичні вправи

Низька фізична активність є сильним передвісником серцево-судинної смертності незалежно від артеріального тиску й інших факторів ризику. В останньому мета-аналізі рандомізованих клінічних досліджень дійшли висновку, що динамічні аеробні тренування знижують систолічний і діастолічний АТ у спокої на 3,0/2,4 мм рт. ст., а денний амбулаторний АТ — на 3,3/3,5 мм рт. ст. Це зниження артеріального тиску у спокої було вираженіше серед гіпертоніків (–6,9/–4,9 мм рт. ст.), порівняно з особами з нормальним тиском (–1,9/–1,6 мм рт. ст.). Навіть при помірних фізичних вправах АТ зменшується, не кажучи вже про масу тіла, окружність талії, підвищення чутливості до інсуліну і рівні холестерину ЛПВГ. Пацієнтам із сидячим способом життя рекомендують регулярні вправи помірної інтенсивності (наприклад протягом 30–45 хв./добу). Разом з тим інтенсивне ізометричне тренування, наприклад важка атлетика, можуть здійснювати чіткий пресорний ефект і їх необхідно уникати. При погано контрольованій гіпертензії важкі фізичні вправи протипоказані доти, доки не застосовано адекватне фармакологічне лікування з подальшим зниженням артеріального тиску.

6.2. Фармакотерапія (вставки 10 і 11)

6.2.1. Вибір гіпотензивних препаратів

Велика кількість рандомізованих досліджень гіпотензивної терапії підтверджує висновки Директив ESH/ISH 2003 року, що 1) головною перевагою антигіпертензивних препаратів є зниження АТ самого по собі незалежно від того, який агент застосовують, а 2) тіазидні діуретики (а також хлорталідон і індапамід), бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину можуть адекватно знижувати АТ і достовірно поліпшувати серцево-судинний прогноз. Тому всі ці класи ліків придатні для ініціюючої та підтримуючої терапії як у вигляді монотерапії, так і в комбінаціях. Кожен із рекомендованих класів має специфічні властивості, переваги і обмеження, які буде обговорено нижче.

Вставка 10. Позиційні твердження. Вибір гіпотензивних препаратів

  • Головною перевагою гіпотензивної терапії є саме по собі зниження АТ.
  • Для ініціюючої і підтримуючої терапії як у формі монотерапії, так і поліпрагмазії придатні п’ять головних класів гіпотензивних препаратів — тіазидні діуретики, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину і бета-адреноблокатори.
  • Оскільки багатьом хворим потрібен більш ніж один препарат, акцентування на медикаментах першого ряду часто втрачає сенс. Разом з тим існує багато станів, при яких наявні докази на користь певних препаратів на противагу іншим як у формі монотерапії, так і в комбінації.
  • При виборі чи відмові від специфічного препарату або їх комбінації слід брати до уваги таке:
  1. Попередній позитивний чи негативний досвід пацієнта з конкретним класом ліків.
  2. Вплив препаратів на фактори серцево-судинного ризику щодо профілю останніх у конкретної людини.
  3. Наявність субклінічного ураження органів, клінічного чіткого серцево-судинного захворювання, хвороби нирок або діабету, які можна краще лікувати одними класами ліків на противагу іншим (вставка 11 і таблиця 6).
  4. Навність інших розладів, що можуть обмежувати застосування конкретних типів медикаментів (таблиця 7).
  5. Можливості міжмедикаментозної взаємодії.
  6. Ціна препаратів, котра, проте, не повинна домінувати над їх ефективністю і переносимістю.
  • Особливу увагу слід надавати побічним ефектам, оскільки вони є найважливішою причиною поганої комплаєнтності. Ліки нееквівалентні в сенсі профілю побічних ефектів, особливо в осіб похилого віку.
  • Зниження АТ має тривати протягом 24 годин. Це необхідно перевіряти за допомогою клінічного або домашнього вимірювання тиску, а також його амбулаторного моніторингу.
  • Препарати, гіпотензивний ефект яких реалізовується протягом 24 годин із прийомом раз на день, кращі в сенсі простішого режиму лікування і ліпшої комплаєнтності пацієнтів.

Вставка 11. Позиційні твердження:
Гіпотензивна терапія: препарати, яким надають перевагу

Субклінічне ураження органів

ГЛШ

ІАПФ, АК, БРА

Безсимптомний атеросклероз

АК, ІАПФ

Мікроальбумінурія

ІАПФ, БРА

Ниркова дисфункція

ІАПФ, БРА

Клінічні події

Інсульт в анамнезі

Будь-який гіпотензивний агент

Інфаркт міокарда в анамнезі

ББ, ІАПФ, БРА

Стенокардія

ББ, АК

Серцева недостатність

Діуретики, ББ, ІАПФ, БРА, антиальдостеронові препарати

Фібриляція передсердь

Рецидивуюча

БРА, ІАПФ

Постійна

ББ, АК недигідропіридинового ряду

НН/протеїнурія

ІАПФ, БРА, петлеві діуретики

Захворювання периферичних артерій

АК

Клінічні стани

ІСГ (в осіб похилого віку)

Діуретики, АК

Метаболічний синдром

ІАПФ, БРА, АК

Цукровий діабет

ІАПФ, БРА

Вагітність

АК, метилдофа, ББ

Скорочення. ГЛШ — гіпертрофія лівого шлуночка; ІСГ — ізольована систолічна гіпертензія; НН — ниркова недостатність; ІАПФ — інгібітори АПФ; БРА — блокатори рецепторів ангіотензину; АК — антагоністи кальцію; ББ — бета-адреноблокатори.

У розділі 4.4.5 ми вже згадували про два недавні великі дослідження і їх мета-аналіз, згідно з яким бета-адреноблокатори мають знижену здатність запобігати інсульту, але еквівалентні іншим лікам у зниженні коронарних подій та смертності. Призначення бета-адреноблокаторів є сприятливим при стенокардії, серцевій недостатності і недавньому інфаркті міокарда, важливими ускладненнями гіпертензії. Тому ці препарати можна розглядати в терапевтичному виборі ініціальної і подальшої гіпотензивної терапії. Оскільки вони спричиняють збільшення маси тіла, мають побічні ефекти щодо ліпідного метаболізму (порівняно із іншими середниками), підвищують частоту діабету, їх бажано не призначати гіпертонікам із множинними факторами ризику, включаючи метаболічний синдром і його головні компоненти, зокрема абдомінальне ожиріння, високий нормальний або патологічний рівень глюкози натще, котрі, власне, і підвищують ризик розвитку діабету. Це також стосується тіазидних діуретиків, які у великих дозах мають дисліпідемічний і діабетогенний ефект. Їх часто призначали разом із бета-адреноблокаторами у дослідженнях, де виявляли надмір нових випадків діабету. Це не стосується, зокрема, бета-адреноблокаторів із судинорозширюючими властивостями, наприклад карведилолу і небівололу, котрі мають мінімальну дисметаболічну дію.

Дослідження, в яких оцінювали проміжні кінцеві точки (субклінічне ураження органів), дають підставу думати, що наявні й інші відмінності між різними гіпотензивними середниками: інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину досить ефективні у зменшенні гіпертрофії лівого шлуночка, включаючи її фібротичний компонент, вони також зменшують мікроальбумінурію і протеїнурію і запобігають ураженню нирок та його прогресуванню; антагоністи кальцію, окрім свого позитивного впливу на гіпертрофію лівого шлуночка, сповільнюють прогресування гіпертрофії судинної стінки сонних артерій і розвиток у ній атеросклерозу.

Докази щодо переваг інших класів гіпотензивних середників набагато обмеженіші. Засвідчено, що альфа-1-адреноблокатори і препарати центральної дії (агоністи альфа-2-адренорецепторів і модулятори імідазолінових рецепторів) адекватно знижують АТ, а також мають сприятливі метаболічні впливи. Зниження артеріального тиску також описане при використанні антагоністів альдостерону. Загальні переваги і недоліки альфа-1-адреноблокаторів при гіпотензивній терапії залишаються недоведеними. Разом із тим усі ці агенти часто застосовуються як доповнююча терапія в дослідженнях кардіоангіопротекції і їх можна використовувати в комбінованій фармакотерапії. Альфа-1-адреноблокатори мають специфічне показання для застосування при наявності доброякісної гіпертрофії простати. Аліскірен, новий препарат, який впливає на ренінову систему в момент її активації, вже появився в США і скоро буде доступний у Європі. Уже засвідчено, що він ефективно знижує АТ при гіпертензії як сам по собі, так і в комбінації з тіазидними діуретиками, а згідно з преклінічними даними має антипротеїнуричний ефект. Припускають, що ренін реалізовує певні ефекти поза межами класичного каскаду “ренін — ангіотензин” і є прогностичним фактором незалежно від утворення ангіотензину II. Остаточних доказів щодо цього поки що не існує.

Ідентифікація першого класу препаратів для застосування при гіпертензії завжди залишалася предметом дебатів. Однак нині є чіткі докази, що більшості хворих необхідна комбінована фармакотерапія. Разом з тим конкретні класи ліків і навіть середники в межах одного класу відрізняються за профілем побічних ефектів, впливом на фактори ризику, ураження органів, причинно-специфічні події і демонструють особливі протекторні ефекти в різних популяційних групах. Це робить вибір конкретного середника дуже залежним від багатьох обставин. Ось вони:

  1. Попередній позитивний чи негативний досвід пацієнта щодо конкретного класу ліків.
  2. Вплив препаратів на фактори серцево-судинного ризику щодо профілю останніх у конкретної людини.
  3. Наявність субклінічного ураження органів, клінічного чіткого серцево-судинного захворювання, хвороби нирок або діабету, які можна краще лікувати одним класом ліків на противагу іншим.
  4. Наявність інших розладів, що можуть обмежувати застосування конкретних типів медикаментів.
  5. Можливості міжмедикаментозної взаємодії.
  6. Ціна препаратів, котра, проте, під час їх вибору не повинна домінувати над ефективністю і переносимістю.

Лікар повинен надавати перевагу середникам, що мають довготривалий ефект і задокументовану властивість ефективно знижувати АТ протягом 24 годин при одноразовому прийомі. Простота лікування поліпшує комплаєнтність хворих, а ефективний 24-годинний контроль прогностично важливий. Ліки тривалої дії також сприяють більш гомогенному гіпотензивному ефекту і мінімізують варіабельність АТ.

Є певні критерії вибору специфічних ліків або їх комбінацій для окремих пацієнтів. Їх деталізовано в таблицях 6 і 7 та вставці 11, тоді як специфічні терапевтичні підходи щодо певних груп хворих грунтовніше розглянуто у розділі 7.

Таблиця 6.
Стани, при яких необхідно надавати перевагу одним препаратам на противагу іншим

Тіазидні діуретики

Ізольована систолічна гіпертензія (в осіб похилого віку)

Серцева недостатність

Інгібітори АПФ

Серцева недостатність

Дисфункція ЛШ

Стан після інфаркту міокарда

Діабетична нефропатія

Недіабетична нефропатія

Гіпертрофія ЛШ

Атеросклероз сонних артерій

Протеїнурія/мікроальбумінурія

Фібриляція передсердь

Метаболічний синдром

Бета-адреноблокатори

Стенокардія

Стан після інфаркту міокарда

Серцева недостатність

Тахіаритмії

Глаукома

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину

Серцева недостатність

Стан після інфаркту міокарда

Діабетична нефропатія

Протеїнурія/мікроальбумінурія

Гіпертрофія ЛШ

Фібриляція передсердь

Метаболічний синдром

Кашель, індукований прийомом ІАПФ

Антагоністи кальцію (група дигідропіридинів)

Ізольована систолічна гіпертензія (в осіб похилого віку)

Стенокардія

Гіпертрофія ЛШ

Каротидний/коронарний атеросклероз

Вагітність

Діуретики (антиальдостеронові)

Серцева недостатність

Стан після інфаркту міокарда

Антагоністи кальцію (верапаміл/дилтіазем)

Стенокардія

Атеросклероз сонних артерій

Надшлуночкова тахікардія

Петлеві діуретики

Термінальне захворювання нирок

Серцева недостатність

ІАПФ — інгібітори АПФ; ЛШ — лівий шлуночок.

Таблиця 7.
Обов’язкові і можливі протипоказання для застосування гіпотензивних препаратів

Обов’язкові протипоказання Можливі протипоказання

Тіазидні діуретики

Подагра

Метаболічний синдром

Порушена толерантність до глюкози

Вагітність

Бета-адреноблокатори

Астма

Атріовентрикулярна блокада 2 або 3 ступеня

Захворювання периферичних артерій

Метаболічний синдром

Порушена толерантність до глюкози

Атлети і фізично активні особи

Хронічне обструктивне захворювання легень

Антагоністи кальцію (група дигідропіридинів)

Тахіаритмії

Серцева недостатність

Антагоністи кальцію (верапаміл, дилтіазем)

Атріовентрикулярна блокада 2 або 3 ступеня

Серцева недостатність

Інгібітори АПФ

Вагітність

Ангіоневротичний набряк

Гіперкаліємія

Двобічний стеноз ниркових артерій

Антагоністи рецепторів ангіотензину

Вагітність

Гіперкаліємія

Двобічний стеноз ниркових артерій

Діуретики (антиальдостеронові)

Ниркова недостатність

Гіперкаліємія

При виборі ініціального середника та подальших модифікаціях терапевтичних схем особливу увагу слід приділяти навіть незначним побічним ефектам, оскільки вони є причиною поганої комплаєнтності. Їх неможливо повністю уникнути, оскільки багато з них мають суто психологічну природу і також проявляються при призначенні плацебо. У разі необхідності хворого слід переводити з препарату на препарат для уникнення непотрібного підвищення доз. Побічні ефекти тіазидних діуретиків, бета-адреноблокаторів й антагоністів кальцію є дозозалежні, чого не можна сказати про інгібітори АПФ й антагоністи рецепторів ангіотензину.

6.2.2. Монотерапія (вставка 12)

Вставка 12. Позиційні твердження:
Монотерапія на противагу поліпрагмазії

  • Незалежно від того, який препарат використано, монотерапія дозволяє досягнути цільового АТ лише в обмеженої кількості гіпертоніків.
  • Застосування кількох середників необхідне для досягнення цільового АТ в більшості пацієнтів із гіпертензією.
  • При ініціальній фармакотерапії можна застосувати монотерапію або комбінацію двох середників у низьких дозах і в разі потреби надалі ці дози нарощувати (рис. 3 і 4).
  • Монотерапія може бути першим напрямком вибору за умови незначного підвищення АТ при низькому або середньому загальному серцево-судинному ризику. Слід надавати перевагу комбінації двох препаратів як ініціюючому лікуванню при наявності гіпертензії 2 і 3 ступеня або високого чи дуже високого серцево-судинного ризику (рис. 3).
  • Фіксовані комбінації двох препаратів можуть спростити режим лікування і поліпшити комплаєнтність.
  • У деяких хворих контроль над АТ не досягається з допомогою двох середників, тому необхідне призначення трьох та більше ліків.
  • При неускладненій гіпертензії і в осіб похилого віку гіпотензивну терапію необхідно запроваджувати поступово. У гіпертоніків високого ризику цільового АТ слід досягати скоріше, що потребує ініціальної поліпрагмазії і швидшого наростання доз.

Лікування слід починати з одного препарату, спочатку з низьких доз. Якщо не досягають контролю над АТ, то або призначається повна доза ініціального середника, або хворого переводять на препарат з іншого класу (котрий також починають використовувати з низьких доз, а потім переходять на повні). Такий перехід потрібен у разі відсутності гіпотензивного ефекту від препарату і розвитку серйозних побічних ефектів. Така “послідовна монотерапія” може допомогти знайти препарат, на який пацієнт відреагує найкраще за показниками ефективності і переносимості. Проте, хоч так званий “рівень респондерів” (зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску, відповідно, на більш ніж 20 і 10 мм рт. ст.) при будь-якому режимі монотерапії досягає 50%, здатність будь-якого препарату досягти цільового АТ (<140/90 мм рт. ст.) не перевищує 20–30% в загальній популяції гіпертоніків, за винятком осіб із гіпертензією 1 ступеня. Більше того, така процедура добору дуже трудомістка для лікарів і втомлива для хворих, що має наслідком низьку комплаєнтність і затримку в досягненні цільового рівня АТ у хворих із гіпертензією високого ризику. Нині особливі надії покладаються на фармакогеноміку, з допомогою якої у майбутньому стане можливим ідентифікувати препарати з найкращою ймовірністю терапевтичного ефекту в конкретного пацієнта.

6.2.3. Комбінована фармакотерапія (вставка 12)

У більшості досліджень комбінація двох та більше препаратів застосовувалась найчастіше. Такий режим навіть більш необхідний у діабетиків, хворих із нирковими патологіями із високим ризиком загалом. Наприклад, в останньому масштабному дослідженні 9 із 10 гіпертоніків приймали 2 та більше середників для зниження АТ нижче 140/90 мм рт. ст.

У Директивах ESH/ISH 2003 року дано рекомендації не обмежуватися призначеням 2 препаратів лише після невдачі монотерапії, але трактувати ініціацію лікування з двох препаратів як альтернативний підхід (рис. 3). Очевидним недоліком ініціації лікування двома препаратами є потенційне піддавання хворого дії непотрібного агента. Однак переваги полягають у тому, що 1) використанням комбінації першого і другого медикаменту можна зменшити їх дозу, що також супроводжуватиметься зниженням частоти побічних ефектів; 2) можна уникнути фрустрації внаслідок даремного і тривалого пошуку “ідеального” препарату для монотерапії; 3) сьогодні доступні фіксовані комбінації низьких доз препаратів, що дозволяє призначати два середники в одній таблетці, спростити режим лікування і поліпшити комплаєнтність хворих до терапії; 4) початок терапії з комбінації двох ліків сприятиме швидшому досягненню цільового АТ, порівняно з монотерапією. Це може мати важливе значення у хворих високого ризику, оскільки в дослідженні VALUE більше виражене зниження артеріального тиску (–3,8/–2,2 мм рт. ст.), що виявлялося при використанні амлодипіну на противагу вальсартану протягом перших 6 місяців, супроводжувалося різним рівнем серцево-судинних подій на користь більш ефективно лікованої групи. Відповідно, комбіновану терапію слід вважати першим вибором особливо при високому серцево-судинному ризику, наприклад, серед пацієнтів з тиском відчутно вищим від порогового, або при асоціації незначного підвищення АТ з множинними факторами ризику, субклінічним ураженням органів, діабетом або супутнім серцево-судинним захворюванням. При всіх цих станах існує потреба у вираженому зниженні артеріального тиску, чого важко досягти з допомогою монотерапії.

img 3

Гіпотензивні середники з різних класів можна комбінувати, якщо 1) вони мають різні і взаємодоповнюючі механізми дії, 2) є докази, що комбінований гіпотензивний ефект ліпший від того, що виявляють при монотерапії, 3) комбінація препаратів може мати сприятливий профіль переносимості внаслідок того, що комплементарні механізми дії мінімізують індивідуальні побічні ефекти. Наведені далі комбінації двох препаратів виявилися ефективними і добре переносимими та були перевірені в багатьох рандомізованих дослідженнях. Вони позначені суцільною лінією на рис. 4.

img 4
  • Тіазидний діуретик та інгібітор АПФ
  • Тіазидний діуретик й антагоніст рецепторів ангіотензину
  • Антагоніст кальцію й інгібітор АПФ
  • Антагоніст кальцію й антагоніст рецепторів ангіотензину
  • Антагоніст кальцію і тіазидний діуретик
  • Бета-адреноблокатор й антагоніст кальцію (група дигідропіридинів).

Комбінацію тіазидного діуретика і бета-адреноблокатора свого часу використовували досить широко, але у світлі сучасних доказів ці середники мають дисметаболічний ефект, котрий навіть посилюється при їх комбінуванні (розділи 4.4.5 і 4.5.5). Таке їх поєднання залишається валідною терапевтичною альтернативою, хоча його слід уникати у хворих із метаболічним синдромом і високим ризиком діабету. Комбінацію тіазидного і калій-зберігаючого діуретика (амілорид, тріамтерен і спіронолактон) роками широко застосовували для запобігання зниженню рівня калію при призначенні тіазидів, що, ймовірно, зменшувало частоту раптової смерті, знижувало ризик порушеної толерантності до глюкози і частоту діабету, пов’язаного з викликаною тіазидами гіпокаліємією. Комбінація інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину перебувала у фокусі останніх досліджень. Хоча ці середники перекриваються у своїх ефектах, діючи практично на один і той самий фізіологічний механізм, їх поєднання більше знижує АТ і має кращий антипротеїнуричний ефект, порівняно з монотерапією окремими компонентами як при діабетичній, так і недіабетичній нефропатії. Така комбінація також поліпшує виживання при серцевій недостатності. Хоча невідомо, чи переваг такої комбінованої терапії можна досягти при збільшенні доз окремих середників на фоні монотерапії, більше доказів щодо цього має забезпечити дослідження ONTARGET. Можливі й інші поєднання препаратів, але вони використовуються рідше і докази на користь їх терапевтичної ефективності більш обмежені. Деякі з них представлено штриховою лінією на рис. 4.

Нарешті, комбінації двох препаратів в одній таблетці, зазвичай у низьких дозах, нині широко доступні, зокрема це стосується антагоністів рецепторів ангіотензину і тіазидних діуретиків, інгібіторів АПФ і тіазидних діуретиків або антагоністів кальцію, бета-адреноблокаторів і діуретиків та тіазидних і калій-зберігаючих діуретиків. Хоча фіксована доза ліків у їх комбінації обмежує гнучкість титрування, при цьому зменшується кількість таблеток, що їх хворий приймає протягом доби, і поліпшується комплаєнтність. Фіксовані комбінації доз при низьких рівнях останніх можна застосовувати як перший крок у лікуванні за умови, що монотерапія малоефективна. Слід підкреслити, що в деяких пацієнтів комбінації двох середників не дають адекватного контролю АТ, а тому потрібні 3, а то і 4 медикаменти, зокрема це стосується хворих із нирковою патологією й іншими ускладненими типами гіпертензії. Подальша інформація щодо переваг такого терапевтичного підходу буде доступна після завершення дослідження ACCOMPLISH, де порівнюватимуть серцево-судинну захворюваність та смертність при ініціальному лікуванні фіксованими дозами при комбінації інгібітору АПФ з антагоністом кальцію або діуретиком.

Підготував Юрій Матвієнко

(Закінчення в наступному числі журналу)

  • * Продовження. Початок у попередніх числах журналу.