РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Амлодипін* поліпшує ендотеліальну функцію і метаболічні параметри в пацієнтів із гіпертензією

Скорочений виклад

K. Kon Koh, S. Hwan Han, J. Yeal Ahn et al.
Int J Cardiol, 2008, published online

1. Вступ

Гіпертензія та ішемічна хвороба серця є серцево-судинними захворюваннями, що характеризуються наявністю ендотеліальної дисфункції, яка часто поєднується з порушеннями метаболічного гомеостазу, включаючи ожиріння та діабет 2 типу, а останній, як відомо, характеризується резистентністю до інсуліну. Ці супутні захворювання можна пояснити, принаймні частково, реципрокним взаємозв’язком між ендотеліальною дисфункцією і резистентністю до інсуліну. Дослідження здоров’я медсестер І і ІІ (the Nurses’ Health Study I and II) і Спостереження в динаміці за медпрацівниками (the Health Professional Follow-up Study) засвідчують, що лікування бета-блокаторами і діуретиками незалежно асоціюється з вищим ризиком виникнення в пацієнтів діабету 2 типу. На противагу цьому блокатори кальцієвих каналів (БКК) не асоціюються з таким ризиком. Відсутність такого негативного впливу з боку БКК може бути пов’язана зі здатністю цих препаратів переривати негативний синергічний зв’язок між ендотеліальною дисфункцією і резистентністю до інсуліну.

Ендотеліальна дисфункція, яка асоціюється з діабетом, ожирінням, метаболічним синдромом та іншими станами, при яких виявляється резистентність до інсуліну, характеризується порушенням стимульованого інсуліном вивільнення оксиду азоту (NO) з ендотелію, що супроводжується зниженням кровоплину і зменшеною доставкою субстратів до тканин, які є мішенями для дії інсуліну. Таким чином, можна прогнозувати, що поліпшення ендотеліальної функції буде поліпшувати чутливість тканин до інсуліну, і це може бути однією з причин того, чому блокатори кальцієвих каналів не асоціюються з вищим ризиком виникнення в пацієнтів діабету 2 типу. Справді, БКК активують in vitro NO синтазу і посилюють in vivo продукцію як NO, так і аденозину. Однак із причин, які не є зрозумілими, в деяких дослідженнях БКК не поліпшували залежну від ендотелію вазодилятацію.

Адипонектин і лептин — адипоцитокін, які секретуються специфічно жировими клітинами. У людей рівні у плазмі адипонектину негативно корелюють з ожирінням і резистентністю до інсуліну. Справді, в пацієнтів з діабетом виявляли зниження рівнів адипонектину в плазмі. Недавно ми повідомляли, що як раміприл, так і кандесартан підвищують рівні адипонектину в плазмі та чутливість до інсуліну в пацієнтів, не змінюючи індекс маси тіла. Таким чином, знижені рівні адипонектину можуть відігравати ключову роль у розвитку резистентності до інсуліну, а не просто бути біомаркером чутливості до інсуліну. Лептин може відігравати важливу роль у формуванні і прогресуванні атеросклеротичних бляшок. Резистин чинить безпосередні ефекти, сприяючи активації ендотеліальних клітин, і переводить на вищий рівень регуляцію молекул адгезії і хемокінів. Рівні резистину в плазмі корелюють з маркерами запалення і в деяких дослідженнях були предикторами коронарного атеросклерозу в людей. Таким чином, адипонектин, лептин і резистин можуть бути важливими зв’язки між метаболічними сигналами, запаленням і атеросклерозом.

Тому ми висунули гіпотезу, що терапія амлодипіном може зменшувати ступінь ендотеліальної дисфункції, поліпшувати профілі адипоцитокінів та інші метаболічні параметри в пацієнтів із гіпертензією.

2. Методи

2.1. Досліджувана популяція і дизайн

У цьому дослідженні ми оцінювали ефекти амлодипіну, використовуючи рандомізований, подвійний сліпий, плацебо-контрольований дизайн із паралельними групами. Ми визначвали гіпертензію як наявність систолічного і діастолічного артеріального тиску (АТ) відповідно ≥ 140 мм рт. ст. і ≥ 90 мм рт. ст. У це дослідження включали пацієнтів із легкою або середньої важкості гіпертензією (систолічний АТ  < 180 мм рт. ст. і діастолічний АТ  < 110 мм рт. ст.). Виключали пацієнтів із важкою гіпертензією, нестабільною стенокардією, гострим інфарктом міокарда чи нирковою недостатністю. Крім того, протягом 2 місяців до включення в дослідження жоден пацієнт не повинен був отримувати ліпідознижуючі препарати, інгібітори АПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. У дослідження було включено 92 пацієнти. Учасників рандомізовано розподіляли на прийом 10 мг амлодипіну або плацебо на день протягом 8 тижнів. У двох пацієнтів із групи амлодипіну виникли побічні ефекти і вони були виключені з дослідження. Два і 12 пацієнтів у групі плацебо і 2 й 11 пацієнтів у групі амлодипіну були відповідно діабетиками і курцями. На період дослідження не дозволяли використовувати додаткові медикаменти, включаючи антигіпертензивні, аспірин чи нестероїдні протизапальні препарати, щоб уникнути конфаундинг-ефектів.

2.2. Лабораторні дослідження і дослідження судин

Зразки крові на лабораторні дослідження забирали приблизно о 8 годині ранку натще перед початком дослідження і в кінці 8-тижневого періоду дослідження. Визначення інсуліну плазми, малондіальдегіду, адинопектину, лептину і резистину виконували за допомогою імунорадіометричного методу або методу ELISA. Визначення рівнів високочутливого С-реактивного білка виконували за допомогою латексної аглютинації. Ультразвукове дослідження правої плечової артерії виконували за допомогою ультразвукового апарата ATL HDI 3000 з використанням 10 МГц лінійного датчика.

3. Результати

Групи пацієнтів не відрізнялися за такими параметрами, як вік, стать та індекс маси тіла. 51% пацієнтів із групи плацебо і 53% пацієнтів із групи амлодипіну мали метаболічний синдром. У групі плацебо кількість пацієнтів з легкою гіпертензією і гіпертензією середньої важкості становила відповідно 31 і 14, а у групі амлодипіну — 30 і 15. Вихідні показники АТ і рівнів ліпопротеїнів між групами не відрізнялись.

3.1. Артеріальний тиск і ліпіди

У групі плацебо виявили статистично значуще зниження систолічного і діастолічного АТ відповідно на 5 ± 1% (Р < 0,001) і на 5 ± 1% (Р < 0,001) від вихідного рівня, а у групі амлодипіну — відповідно на 14 ± 1% (Р < 0,001) і на 13 ± 1% (Р < 0,001). Однак у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо систолічний і діастолічний АТ був знижений більшою мірою (обидва Р < 0,001). У групі амлодипіну виявили статистично значуще зростання рівня холестерину ЛПВГ на 15 ± 4% (Р < 0,001) від вихідного рівня, однак у групі плацебо змін цього показника не відзначили — –3 ± 3% (Р < 0,111). Стосовно інших ліпідних параметрів у групі амлодипіну і групі плацебо змін не виявили.

3.2. Вазомоторна функція і малондіальдегід

У групі плацебо виявили суттєве поліпшення опосередкованої через кровоплин дилятаторної реакції у відповідь на гіперемію (ОКД) на 12 ± 3% (Р < 0,001) порівняно з вихідним рівнем, але рівень малондіальдегіду у плазмі порівняно з вихідним рівнем не знизився — 3 ± 4% (Р = 0,978). Терапія амлодипіном суттєво поліпшила опосередковану через кровоплин дилятаторну реакцію у відповідь на гіперемію на 48 ± 7% (Р < 0,001) порівняно з вихідним рівнем, крім того відзначили зниження рівнів малондіальдегіду в плазмі на 7 ± 3% (Р = 0,025). Ефекти терапії амлодипіном на ОКД і рівень малондіальдегіду були більшими, ніж ефекти плацебо (відповідно Р < 0,001 і Р = 0,035, рис. 1-А). Однак дилятаторна реакція плечової артерії у відповідь на призначення нітрогліцерину між групами амлодипіну і плацебо суттєво не відрізнялась. Також не виявили відмінностей між групами амлодипіну і плацебо щодо впливу на рівні високочутливого СРБ у плазмі.

img 1

Рисунок.

А. Терапія плацебо суттєво поліпшила опосередковану через кровоплин дилятаторну реакцію у відповідь на гіперемію (ОКД) на 12 ± 3% (P < 0,001) порівняно з вихідним рівнем, але не знизила рівні малондіальдегіду (МДА) в плазмі від вихідного рівня (3 ± 4%; P = 0,978). Терапія амлодипіном суттєво поліпшила ОКД на 48 ± 7% (P < 0,001) від вихідного рівня і знизила рівні малондіальдегіду в плазмі від вихідного рівня (7 ± 4%; P = 0,025). Ефекти терапії амлодипіном на ОКД і рівні малондіальдегіду були більш вираженими, ніж ефекти плацебо (відповідно P < 0,001 і Р = 0,035).

Б. Терапія амлодипіном суттєво підвищила рівні холестерину ЛПВГ на 15 ± 4% (P < 0,001) від вихідного рівня, однак терапія плацебо не змінювала рівні холестерину ЛПВГ від вихідного рівня (–3 ± 3%; Р = 0,111). Ефекти терапії амлодипіном на рівні холестерину ЛПВГ були вираженішими, ніж ефекти плацебо (P < 0,001). Терапія плацебо не змінила суттєво рівнів інсуліну в плазмі від вихідного рівня (20 ± 11%; Р = 0,472). Терапія амлодипіном суттєво знизила рівні інсуліну від вихідного рівня (5 ± 9%; Р = 0,011). Ефекти терапії амлодипіном на рівні інсуліну були більш вираженими, ніж ефекти плацебо (Р = 0,038).

В. Терапія плацебо не викликала суттєвих змін рівнів адипонектину (0 ± 4%; Р = 0,667) і чутливості до інсуліну (оцінювалась за методом QUICK) (0 ± 1%; Р = 0,778) від вихідного рівня. Терапія амлодипіном суттєво підвищила рівні адипонектину на 16 ± 5% (Р = 0,046) і чутливість до інсуліну на 4 ± 1% (Р = 0,032) від вихідного рівня. Ефекти терапії амлодипіном на рівні адипонектину і чутливість до інсуліну були більш вираженими, ніж ефекти плацебо (відповідно Р = 0,009 і Р = 0,066).

Г. Терапія плацебо не викликала суттєвих змін рівнів лептину (10 ± 5%; Р = 0,310) і рівнів резистину (1 ± 2%; Р = 0,621) від вихідного рівня. Терапія амлодипіном суттєво знизила рівні лептину (14 ± 5%; Р = 0,013) і рівні резистину (6 ± 2%; Р = 0,014) від вихідного рівня. Ефекти терапії амлодипіном на рівні лептину і резистину були більш вираженими, ніж ефекти плацебо (відповідно Р < 0,001 і Р = 0,025).

3.3. Адипоцитокіни і резистентність до інсуліну

У групі плацебо не виявили суттєвих змін порівняно з вихідними даними рівня інсуліну (20 ± 11%; Р = 0,472), глюкози (1 ± 2%; Р = 0,823), адипонектину (0 ± 4%; Р = 0,667) і чутливості до інсуліну (метод QUICKI, 0 ± 1%; Р = 0,778). Після терапії амлодипіном виявили суттєве зниження рівнів інсуліну (5 ± 9%; Р = 0,011) і зростання рівнів адипонектину (16 ± 5%; Р = 0,046), а також поліпшення чутливості до інсуліну (4 ± 1%; Р = 0,032). Ефекти терапії амлодипіном на рівні інсуліну, адипонектину і чутливість до інсуліну були вираженішими, ніж ефекти плацебо (відповідно Р = 0,038, Р = 0,009 і Р = 0,066; рис. 1-Б і 1-В). Терапія плацебо не викликала суттєвих змін лептину і резистину порівняно з вихідним рівнем (відповідно 10 ± 5%; Р = 0,310 і 1 ± 2%; Р = 0,621). Терапія амлодипіном суттєво знизила рівні лептину і резистину порівняно з вихідним рівнем (відповідно 14 ± 5%; Р = 0,013 і 6 ± 2%; Р = 0,014). Ефекти терапії амлодипіном на рівні лептину і резистину були вираженішими, ніж ефекти плацебо (відповідно Р < 0,001 і Р = 0,025; рис. 1-Г).

Ми дослідили, чи зміни у відсотках опосередкованої через кровоплин дилятації у відповідь на гіперемію, рівні у плазмі малондіальдегіду, адипонектину, лептину і резистину чи резистентності до інсуліну не були пов’язані зі зниженням систолічного чи діастолічного АТ. Не було виявлено значущих кореляцій між змінами цих параметрів і зниженням систолічного чи діастолічного АТ.

4. Обговорення

Один із важливих механізмів, які лежать в основі ендотеліальної дисфункції при серцево-судинних і метаболічних захворюваннях, — це посилення оксидативного стресу, який знижує продукування оксиду азоту ендотелієм, і його біодоступність, наслідком чого є порушення залежної від ендотелію вазодилятації. Блокатори кальцієвих каналів зменшували оксидативний стрес у судинному руслі та поліпшували залежну від ендотелію вазодилятацію у щурів, яким виконували інфузію ангіотензину ІІ. Потенційний механізм, за допомогою якого БКК чинять позитивний ефект на ендотеліальну дисфункцію, може не залучати прямої блокади притоку іонів кальцію на рівні ендотелію, оскільки в ендотеліальних клітинах не виявлено суттєвої експресії вольтажчутливих кальцієвих каналів. Зроблено припущення про такі можливі плейотропні ефекти амлодипіну: (1) фізикохімічні властивості амлодипіну і його взаємодія з холестерином і оксидантами; (2) механізм, через який амлодипін регулює продукування NO, і наслідки цього; (3) роль амлодипіну в контролюванні проліферації гладком’язових клітин і формування матриксу. Особливо треба відзначити, що блокатори кальцієвих каналів чинять антиоксидантні ефекти, які сприяють посиленню формування базального NO через підвищення експресії ендотеліальної NO синтази, внаслідок чого поліпшується ендотеліальна функція.

Однак ефекти амлодипіну на залежну від ендотелію вазодилятацію суперечливі. Деякі дослідження засвідчили, що амлодипін поліпшує залежну від ендотелію вазодилятацію, тоді як інші — ні. У нашому дослідженні ми виходили з гіпотези, що терапія амлодипіном може суттєво знижувати біомаркери оксидативного стресу і поліпшувати опосередковану через кровоплин дилятаторну реакцію у відповідь на гіперемію в пацієнтів із гіпертензією. Крім того, внаслідок реципрокного взаємозв’язку між ендотеліальною дисфункцією і резистентністю до інсуліну ми також висунули гіпотезу, що зниження оксидативного стресу, яке приводить до поліпшення ендотеліальної функції, також буде супроводжуватись одночасним поліпшенням метаболічних параметрів. У нашому дослідженні терапія амлодипіном суттєво знизила біомаркери оксидативного стресу і поліпшила опосередковану через кровоплин дилятаторну реакцію у відповідь на гіперемію в пацієнтів з гіпертензією. Хоча ми виявили ці ефекти через 8 тижнів лікування, інші дослідники засвідчили, що довготермінове лікування (6 місяців і 1 рік) амлодипіном поліпшує залежну від ендотелію вазодилятацію в пацієнтів з гіпертензією.

Гіпертензія — інсулінорезистентний стан, який асоціюється з підвищенням частоти виникнення діабету. У двох третин пацієнтів з есенціальною гіпертензією діагностують патологічний метаболізм глюкози. Співіснування цих патологічних станів можна принаймні частково пояснити реципрокним взаємозв’язком між ендотеліальною дисфункцією і резистентністю до інсуліну. Дослідження здоров’я медсестер І і ІІ (the Nurses’ Health Study I and II) і Спостереження в динаміці за медпрацівниками (the Health Professional Follow-up Study) засвідчили, що блокатори кальцієвих каналів не асоціюються з підвищенням ризику виникнення діабету 2 типу в пацієнтів. Справді, більшість клінічних досліджень продемонстрували, що тривалодіючі дигідропіридинові БКК знижують резистентність до інсуліну в гіпертензивних пацієнтів і експериментальних щурів, не знижуючи накопичення абдомінального жиру чи рівнів глюкози в сироватці або рівнів інсуліну. Однак у деяких дослідженнях амлодипін не поліпшував чутливості до інсуліну в здорових молодих чоловіків чи гіпертензивних пацієнтів з ожирінням. Причинами суперечливих досліджень можуть бути різні методи вимірювання чутливості до інсуліну, к-сть суб’єктів дослідження чи різні вихідні демографічні профілі.

Потенціальні механізми, через які БКК впливають на чутливість до інсуліну, принаймні частково можуть бути зв’язані зі здатністю цих препаратів послаблювати синергічний зв’язок між ендотеліальною дисфункцією і резистентністю до інсуліну. Тому, крім оцінки ендотеліальної дисфункції, ми також оцінювали метаболічні параметри, включаючи рівні у плазмі ліпідів, адипонектину, лептину і резистину, а також такий сурогатний індекс чутливості до інсуліну, як QUICKI. Важливо відзначити, що первинні кінцеві точки нашого дослідження не включали вимірювання чутливості до інсуліну. За допомогою методу QUICKI ми виявили тенденцію до поліпшення чутливості до інсуліну після терапії амлодипіном, яка не досягла статистичної значущості.

Адипонектин — фактор, що виробляється жировою тканиною, і він посилює та імітує метаболічні і судинні ефекти інсуліну. У нашому дослідженні ми виявили, що амлодипін підвищував рівні адипонектину без відповідних змін маси тіла чи індексу маси тіла. Це дає підставу припустити, що амлодипін безпосередньо впливає на рівні адипонектину незалежно від жирової тканини. Підвищення рівнів адипонектину може поліпшувати як чутливість до інсуліну, так і ендотеліальну функцію через залучення різних механізмів. Процеси регулювання метаболічного гомеостазу і гемодинамічного гомеостазу можуть взаємодіяти через судинні ефекти інсуліну, що стимулюють продукування NO. У цьому дослідженні після терапії амлодипіном було виявлено суттєві кореляції між відсотком змін рівнів адипонектину і відсотками змін рівнів холестерину ЛПВГ і QUICKI. Можуть бути також і додаткові механізми, через які терапія амлодипіном поліпшує чутливість до інсуліну і підвищує рівні адипонектину, що пов’язані з поліпшенням ендотеліальної функції. На доповнення до безпосередніх ефектів адипонектину, які сприяють захопленню глюкози скелетними м’язами, інгібуванню глюконеогенезу в печінці та посиленню залежної від ендотелію вазодилятації, адипонектин може також мати протизапальні властивості, які одночасно поліпшують ендотеліальну функцію і знижують резистентність до інсуліну через різні механізми. Таким чином, терапія амлодипіном може впливати на метаболічні параметри за допомогою додаткових механізмів, включаючи зниження оксидативного стресу, внаслідок чого збільшується біодоступність NO. Ми також виявили, що терапія амлодипіном знижувала рівні у плазмі малондіальдегіду і підвищувала рівні холестерину ЛПВГ, що відповідає сказаному раніше.

Лептин може потенціювати пресорні ефекти гіперінсулінемії при інсулінрезистентних станах, що може мати негативні серцево-судинні ефекти при ожирінні. Крім того, є припущення, що лептин стимулює судинне запалення, оксидативний стрес і гіпертрофію судинних гладких м’язів. Ці ефекти можуть сприяти патогенезу гіпертензії, атеросклерозу і гіпертрофії лівого шлуночка. У нашому дослідженні терапія амлодипіном знижувала рівні лептину і малондіальдегіду в плазмі і поліпшувала залежну від ендотелію вазодилятацію. Таким чином, отримані результати можуть свідчити про одночасне поліпшення серцево-судинного і метаболічного фенотипів, що ми спостерігали у гіпертензивних пацієнтів після терапії амлодипіном. Можна передбачити, що зниження рівнів лептину поліпшуватиме як чутливість до інсуліну, так і ендотеліальну функцію через різні механізми. У нашому дослідженні ми виявили суттєві зворотні кореляції між відсотком змін рівнів лептину і відсотком змін QUICKI після терапії амлодипіном.

Рівні резистину в сироватці підвищуються при діабеті 2 типу та в пацієнтів з ожирінням. Резистин знижує захоплення глюкози диференційованими предіапоцитами і сприяє активації ендотеліальних клітин і посиленню регуляції молекул адгезії і хемокінів. Саме тому резистин може бути механістично пов’язаним із серцево-судинними захворюваннями при метаболічному синдромі. Рівні резистину в сироватці асоціюються з наявністю і важкістю ішемічної хвороби серця; крім того виявлено суттєві кореляції між рівнями резистину і рівнями інсуліну натще та резистентністю до інсуліну. У нашому дослідженні амлодипін суттєво знижував рівні резистину в плазмі, однак рівні резистину не корелювали з чутливістю до інсуліну чи індексом маси тіла. Це відповідає іншим повідомленням про те, що циркулюючі рівні резистину не корелюють із чутливістю до інсуліну, індексом маси тіла чи артеріальним тиском.

Дослідження PREVENT (the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) засвідчило, що в пацієнтів (як нормотензивних, так і з контрольованою гіпертензією), які отримували амлодипін, виявили суттєве зниження частоти госпіталізацій з приводу коронарних реваскуляризацій і нестабільної стенокардії, коли порівнювали з плацебо. Терапія амлодипіном також асоціюється з суттєвим сповільненням прогресування атеросклерозу в сонних артеріях протягом 3-річного періоду спостереження (оцінювали за допомогою ультразвуку). Ці позитивні ефекти з боку судинної стінки, які асоціювалися з терапією амлодипіном, незалежні від змін артеріального тиску. У цьому дослідженні ми перевіряли, чи зміни відсотка опосередкованої через кровоплин дилятаторної реакції у відповідь на гіперемію, рівнів у плазмі малондіальдегіду, адипонектину, лептину і резистину чи резистентності до інсуліну були пов’язані зі зниженням систолічного чи діастолічного АТ. Не було виявлено суттєвих кореляцій між змінами цих параметрів і зниженням систолічного чи діастолічного АТ.

Отже, наше дослідження засвідчує, що терапія амлодипіном поліпшує рівень артеріального тиску, знижує ступінь ендотеліальної дисфункції і поліпшує метаболічні параметри, включаючи профілі адипоцитокінів у плазмі, у гіпертензивних пацієнтів.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.