В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Современные стратегии лечения рака яичников

Giovanno D. et al.
Mayo Clin Proc. June 2007; 182(6):751-770

Эпителиальный рак яичников является злокачественным гинекологическим новообразованием, сопровождающимся наибольшей смертностью в США, — ежегодно регистрируется около 22 000 новых случаев заболевания и 16 000 смертей, связанных с ним. Отсутствие специфических проявлений и симптомов заболевания, а также надежных скрининговых методик способствует тому, что диагноз у большинства пациенток устанавливается в поздних стадиях, в результате чего частота излечения, в целом, крайне низкая. В большинстве случаев применяется хирургический метод с последующей химиотерапией на основе препаратов платины. Несмотря на изначально удовлетворительный ответ многих пациенток на такое лечение, у большинства из них впоследствии развивается рецидив химиорезистентной опухоли. В целом, 5-летняя выживаемость пациенток составляет 45%.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ

Виды

В зависимости от типа клеток, из которых развивается опухоль, рак яичников разделяется на 3 вида. В 90% случаев он развивается из эпителиального слоя на поверхности яичников. Данная группа носит название эпителиального рака яичников. В целом, когда применяется термин рак яичников, подразумевается эпителиальный рак, которому посвящена данная обзорная статья. К другим двум типам относятся герминативные и стромальные опухоли. Стромальные опухоли развиваются из гормонально активных элементов в толще соединительной ткани яичников. Частота герминативных и стромальных опухолей составляет приблизительно по 5% из всех видов рака яичников.

Факторы риска

Факторы окружающей среды и гормональные нарушения. Средний возраст, в котором у женщин чаще всего устанавливается диагноз эпителиального рака яичников, составляет 63 года. Несмотря на общее признание того, что рак яичников произрастает из целомического эпителия поверхности яичников, начало и прогрессирование канцерогенеза остается спорным вопросом и является предметом многих исследований. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что при неоднократной беременности, лактации и приеме оральных контрацептивов риск развития рака яичников ниже. С другой стороны, отсутствие беременностей, раннее менархе и поздняя менопауза сопряжены с повышенным риском заболевания. Согласно одной из теорий, более частые овуляции с повторными циклами образования ран, воспаления, пролиферации и заживления могут способствовать злокачественной трансформации. Перевязка маточных труб оказывает определенное защитное действие, механизм которого пока не изучен. В некоторых исследованиях было засвидетельствовано, что средства для повышения фертильности повышают риск рака яичников. Тем не менее, в более позднем метаанализе указанные предварительные результаты не подтвердились. В эпидемиологических исследованиях, в которых изучалось влияние диетологических факторов (высокое содержание мяса, животных жиров, белков, клетчатки, витаминов А и С в пищевом рационе) были получены противоречивые результаты. Доказательства роли факторов окружающей среды, в частности облучения (диагностического или лечебного), использования талька или контакта с асбестом, были неубедительными.

Наследственная предрасположенность. Отягощенный семейный анамнез рака молочной железы или яичников является наиболее значимым фактором заболеваемости; приблизительно от 10% до 15% случаев эпителиального рака яичников возникает на фоне семейной предрасположенности. Семейный рак яичников чаще всего наблюдается при синдроме семейного рака яичников и молочной железы, связанного с мутацией генов BRCA1 или BRCA2. Признаками, свидетельствующими о семейном синдроме рака молочной железы и яичников, являются возникновение рака молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет), рак яичников, развитие рака молочной железы у мужчин и происхождение из рода евреев ашкенази. Рак яичников также наблюдается в семьях с семейным неполипозным колоректальным раком (СНПКРР) в сочетании с частой заболеваемостью колоректальным раком и раком эндометрия. В нескольких семьях была зарегистрирована высокая заболеваемость раком яичников, однако не раком молочной железы, данные случаи называются органоспецифическим раком яичников. Была установлена связь данного вида опухолей с мутациями гена BRCA1, они считаются проявлением уникального типа семейного синдрома рака яичников и молочной железы. У женщины, имеющей одну родственницу первого порядка с раком яичников без других признаков генетической склонности, риск заболеть эпителиальным раком яичников до 70 лет составляет приблизительно 5%.

Гены BRCA1 и BRCA2. Гены BRCA1 и BRCA2 находятся соответственно на хромосомах 17q и 19q, их продукты являются белками репарации ДНК. В большинстве популяций мутации генов BRCA возникают редко — меньше чем у одного носителя на 500 лиц. Однако в некоторых этнических группах, в частности у евреев ашкенази, риск мутации генов BRCA1 или BRCA2 составляет 1 на 40 лиц. Тремя наиболее распространенными мутациями, встречающимися у здоровых женщин из этнической группы евреев ашкенази, являются: мутация 185delAG гена BRCA1, мутация 5382insC гена BRCA1 и мутация 617delT гена BRCA2. Частота таких мутаций у женщин из евреев ашкенази, у которых установлен диагноз рака яичников, составляла от 26% до 41% в различных исследованиях.

Риск рака яичников у женщин с мутацией гена BRCA1 достигает 40%, тогда как у женщин с мутацией гена BRCA2 он находится в пределах от 10% до 20%.

СНПКРР. Вторым наследственным синдромом с повышенным риском рака яичников является СНПКРР, который еще называется синдромом Линча II, однако он является причиной всего 1% всех случаев рака яичников. У членов семей группы риска также прослеживается повышенный риск заболевания на рак ободочной кишки (70%), рак эндометрия (40–60%) и рак желудка.

Снижение риска

Выявление женщин с высоким риском развития рака яичников обязательно для индивидуализированного применения стратегий снижения риска.

Хирургическое вмешательство. Женщинам с мутацией генов BRCA1 или BRCA2 рекомендуется двусторонняя сальпинго-оофорэктомия (ДСО) в возрасте 35–40 лет в зависимости от того, в каком из генов произошла мутация, и возраста начала заболеваемости в семье. В настоящее время данный подход считается методом выбора для таких пациенток. Несмотря на снижение риска рака яичников более чем на 90% после проведения профилактического вмешательства, у женщин высокого риска с мутациями генов BRCA1 или BRCA2 появляется риск первичного рака брюшины, возникающий у 4–5% пациенток через 20 лет после профилактической двусторонней сальпинго-оофорэктомии. Важным фактором является своевременное выполнение ДСО с целью снижения риска. В целом, у носителей мутации гена BRCA1 рекомендуется проведение профилактической ДСО в 35–40 лет. Поскольку у носителей мутации гена BRCA2 рак яичников развивается в возрасте, характерном для спорадического рака яичников, выполнение ДСО у них можно отсрочить до наступления менопаузы. С пациентками, соглашающимися на профилактическую ДСО, следует обсудить риск преждевременного наступления менопаузы, необходимость в гормональной заместительной терапии после ДСО, а также эмоциональные и психологические аспекты операции.

Другие подходы. Альтернативными подходами у женщин с риском рака яичников являются активное наблюдение и химиопрофилактика. У пациенток группы высокого риска, не согласившихся на профилактическую ДСО, рекомендуется проводить регулярное обследование органов таза с измерением уровня СА-125 и трансвагинальным ультразвуковым исследованием каждые 6 месяцев, начиная с 35 лет или на 5–10 лет раньше, чем самый молодой возраст начала заболевания в семье. Однако нет доказательств, что измерение уровня СА-125 или ультразвуковое исследование органов таза позволяет выявить рак яичников на ранней стадии. В сфере химиопрофилактики вопрос использования оральных контрацептивов с целью снижения риска рака яичников остается спорным. Народ и соавт. (Narod et al.) продемонстрировали возможную пользу данных препаратов у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2, тогда как Модан и соавт. (Modan et al.) не засвидетельствовали пользу химиопрофилактики рака яичников с помощью оральных контрацептивов.

ДИАГНОЗ

Клинические признаки

Симптомы. Симптомы рака яичников достаточно неспецифические и часто проявляются уже после обсеменения брюшной полости. Дискомфорт в животе или нелокализованная боль, увеличение живота в объеме, ощущение раннего наполнения и вздутие живота часто являются первыми проявлениями. Иногда первым признаком болезни может быть кишечная непроходимость, вызванная опухолевыми массами в животе, или одышка вследствие плеврального выпота. Болезнь, как правило, бессимптомная на ранних стадиях, и диагноз зачастую устанавливается случайно, хотя таких пациенток иногда беспокоит боль при половом акте или боль внизу живота в связи с перекрутом яичника.

Признаки. Выявление опухоли в малом тазу при физикальном осмотре является самым важным признаком рака яичников. Нечеткость контуров, наличие солидного компонента и узловая структура опухоли являются ведущими признаками, на основании которых можно заподозрить рак яичников. В распространенных стадиях заметно увеличение живота вследствие асцита и признаки объемных образований в животе (при метастатическом вовлечении сальника его можно пропальпировать). В IV стадии также выявляется выпот в плевральной полости. При вовлечении лимфатических узлов обнаруживается увеличение подмышечных, надключичных и паховых лимфоузлов. Редко наблюдается паранеопластический синдром, включая мозжечковую дегенерацию и антитела против клеток Пуркинье. Иногда наблюдается тромбофлебит поверхностных вен, дерматомиозит и полиартрит.

Для выявления опухолей малого таза часто применяется ультразвуковое исследование и компьютерная томография брюшной полости и таза. Высокодостоверными признаками рака яичников является наличие неоднородной по структуре опухоли яичников с солидным и кистозным компонентом, иногда с внутренними уплотнениями и/или перегородками. Появление асцита или метастазов в брюшину при наличии опухоли яичников свидетельствует о диагнозе рака яичников. Другие методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография или позитрон-эмиссионная томография, имеют дополнительную диагностическую ценность, однако в большинстве случаев они не входят в план предоперационного обследования.

Маркеры

После открытия в начале 90-х годов определения сывороточного уровня СА-125 оно стало широко применяться в качестве маркера эпителиального рака яичников при первичном обследовании по поводу опухоли яичников. В данной клинической ситуации ложноположительные результаты могут являться следствием многих патологических процессов, особенно связанных с воспалительными изменениями брюшины, например эндометриоза, аденомиоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, менструаций, фибромиомы матки или доброкачественных кист. Злокачественные опухоли других органов также могут приводить к повышению уровня СА-125, однако значительное возрастание данного показателя, как правило, связано с раком яичников.

Первичное определение уровня СА-125 позволяет контролировать статус заболевания у пациенток с раком яичников, например, для выявления раннего рецидива или оценки ответа опухоли на химиотерапию. Повышенный уровень СА-125 также входит список показаний для направления пациенток к онкогинекологу, согласно данным практических рекомендаций Американской коллегии акушеров и гинекологов и Общества гинекологов-онкологов. Согласно указанным рекомендациям, к онкогинекологу следует направлять пациенток в менопаузе с уровнем СА-125 выше 25 Ед/мл и пациенток к менопаузе с уровнем СА-125 выше 200 Ед/мл. В недавних исследованиях удалось идентифицировать несколько других маркеров, более информативных, чем СА-125, относительно выявления рака яичников на ранних стадиях (лизофосфатидная кислота, мезотелин, НЕ4, остеопонин, сосудистый эндотелиальный фактор роста, интерлейкин-8 и различные калликреины). Среди них НЕ4 по чувствительности подобен СА-125 для выявления рака на поздних стадиях, однако характеризуется большей специфичностью в диагностике данной патологии на ранних стадиях. В настоящее время продолжаются исследования с целью оценки диагностической ценности данного маркера.

Программы скрининга

Ранний рак яичников характеризуется благоприятным прогнозом при своевременном и правильном лечении. Следовательно, выявление раннего рака является залогом снижения смертности по причине данного заболевания. Тем не менее, ни одна из известных программ скрининга рака яичников не позволяет достичь данной цели. В нескольких больших проспективных исследованиях предпринимались попытки идентификации оптимальных методик диагностики рака яичников на ранних стадиях с помощью анализа крови на СА-125 и ультразвукового метода обследования. Положительная прогностическая ценность скрининга с применением только ультразвукового исследования составляла от 1,5% при использовании абдоминального датчика (до рекомендованных для скрининга 10% при использовании вагинального датчика) при использовании вагинального датчика в когорте около 15 500 женщин. Такая низкая положительная прогностическая ценность связана с высокой частотой доброкачественных тазовых образований даже у женщин в менопаузе. Высокая специфичность является критически важной для скрининговых программ при раке яичников, поскольку для окончательного подтверждения положительного результата теста, как правило, требуется хирургическое вмешательство. Учитывая относительно низкую частоту выявления рака яичников, при применении теста с 95-процентной специфичностью необходимо будет провести 50 хирургических вмешательств для выявления 1 случая рака яичников.

В одном из проспективных исследований Эйнхорн и соавт. (Einhorn et al.) провел скрининг с определением уровня СА-125 у 5550 женщин. Такой подход привел к недопустимо высокому числу хирургических операций (29), которые необходимо было выполнить для выявления одного случая рака яичников. Другим серьезным ограничением скрининга на СА-125 является то, что уровень данного маркера в сыворотке крови повышен только у 50% больных раком яичников І стадии.

Поскольку ряд других гинекологических и негинекологических состояний может сопровождаться повышением уровня СА-125, изучалось применение комбинаций различных проб с целью повышения прогностической ценности СА-125. Наилучшие результаты применения описанной стратегии были опубликованы Якобсом и соавторами (Jacobs et al.) в 1999 году. Они подвергли скринингу женщин в менопаузе с проведением трех ежегодных тестов на СА-125, при этом отслеживалась также и группа сравнения (всего 22 000 лиц). Если уровень СА-125 превышал 30 Ед/мл, проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование. Двадцать девять женщин были направлены на хирургическую операцию, у шести из них был выявлен рак яичников (у трех — в І стадии). Положительная прогностическая ценность составляла 20,7%. На протяжении последующего контрольного наблюдения рак яичников был выявлен у двадцати женщин контрольной группы. Исследователям удалось засвидетельствовать преимущества в выживаемости (средняя выживаемость 73 месяца в группе скрининга в противовес 42 месяцам в контрольной группе, Р = 0,01). Несмотря на то, что исследование не обладало достаточной статистической силой, чтобы засвидетельствовать снижение смертности, данные результаты засвидетельствовали необходимость проведения других исследований.

В настоящее время продолжаются два больших рандомизированных исследования. В скрининговую программу рака предстательной железы, легких, толстой кишки и яичников Национального института здоровья США было включено 75 000 женщин в возрасте от 55 до 74 лет в период с 1992 по 2001 годы. Женщины распределялись в группу скрининга (что подразумевало ежегодное обследование органов таза, применение трансвагинального ультразвука и определение СА-125) и в контрольную группу. Недавно опубликованные данные указанного исследования свидетельствуют о подобных результатах: для выявления одного случая рака яичников необходимо было прооперировать 31 женщину, при этом в большинстве случаев имело место заболевание на поздних стадиях. И все-таки на данные предварительные результаты заметно влияет частота доброкачественных и злокачественных заболеваний на момент первого скринингового обследования. О реальной эффективности скрининговых программ можно будет судить по их способности выявлять новые случаи рака на протяжении следующих нескольких лет. Во второй скрининговой программе рака яичников в Великобритании участвовало 200 000 женщин в менопаузе, включенных в группу применения трансвагинального УЗИ, группу комплексного скрининга и контрольную группу. Перечисленные крупномасштабные исследования могут выяснить, приводит ли скрининг рака шейки матки с использованием УЗИ с СА-125 или без такового к снижению смертности при данном заболевании.

Патогистологическая классификация

Согласно рекомендациям Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO), все эпителиальные опухоли гистологически разделяются на серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные опухоли, опухоли Бреннера и недифференцированные опухоли (которые невозможно отнести к любой другой группе в связи с очень низкой дифференциацией), смешанные эпителиальные опухоли (образованы ≥ 2 из пяти основных клеточных типов распространенных эпителиальных опухолей, которые, как правило, указаны) и внутрибрюшной рак (опухоль распространилась на яичники вторично, они не являются первичным очагом; такие опухоли следует относить к раку брюшины).

Серозные опухоли встречаются чаще всего, составляя практически половину всех случаев эпителиального рака яичников. Клетки данных опухолей подобны клеткам внутреннего слоя фаллопиевых труб. Они в большинстве случаев низкодифференцированы и чаще всего встречаются у носителей мутации генов BRCA. Эндометриоидные опухоли напоминают клетки эндометрия и иногда связаны с эндометриозом. Светлоклеточные опухоли встречаются относительно редко, как правило, в возрасте 40–50 лет. Около 50% женщин со светлоклеточными опухолями болеют эндометриозом. Несмотря на относительно раннюю диагностику светлоклеточных опухолей, данная патология характеризуется агрессивным течением. Клетки муцинозных опухолей напоминают клетки шейки матки или кишечника. Муцинозные опухоли чаще встречаются у молодых женщин, 75–80% из них являются доброкачественными, произрастая в пределах одного яичника. Злокачественные муцинозные опухоли чаще наблюдаются у женщин старшего возраста. Данные опухоли, как правило, не продуцируют СА-125.

Эпителиальные опухоли яичников классифицируются по категории G: Gх — степень дифференциации невозможно оценить; G1 — высокодифференцированные; G2 — умеренно дифференцированные; G3 — низкодифференцированные. От степени дифференциации зависит прогноз заболевания, он наиболее благоприятный у пациенток с высокой степенью дифференциации опухолей. Категория G учитывается при планировании лечения у пациенток с заболеванием І стадии.

Стадия

Согласно классификации FIGO, для адекватного установления стадии рака яичников предпринимаются следующие манипуляции: срединный операционный доступ для адекватной визуализации; внимательный осмотр всей поверхности брюшины; забор 4 смывов с брюшины (диафрагма, левый и правый боковые фланки, малый таз); оментэктомия; полная или селективная лимфаденэктомия тазовых и парааортальных лимфатических узлов; биопсия и/или резекция любых подозрительных образований, узлов или спаек; слепая биопсия нормальной ткани брюшины, включая нижнюю поверхность правой половины диафрагмы, переходной складки брюшины над мочевым пузырем, дугласового пространства, правого и левого параободочных карманов и обеих стенок таза; тотальная брюшная гистерэктомия с ДСО и аппендэктомия в случае муцинозных опухолей. Чаще всего применяется система классификации по стадиям FIGO, модифицированная в 1988 году (таблица 1).

Таблица 1. Стадии рака яичников по классификациям FIGO (Международная федерация гинекологии и акушерства) и TNM (AJCC)
Стадия FIGO Определение Стадия TNM (AJCC)
Невозможно оценить первичную опухоль Тх
0 Нет доказательств наличия первичной опухоли Т0
I Опухоль ограничена яичниками Т1
IA Опухоль ограничена 1 яичником, капсула интактна
Опухоль отсутствует на поверхности яичника
Нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах с брюшины
Т1а
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, капсула интактна
Опухоль отсутствует на поверхности яичника
Нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах с брюшины
Т1b
IC Опухоль ограничена одним или двумя яичниками, с наличием, как минимум, одного из следующих изменений: разрыв капсулы, наличие опухоли на поверхности яичника, злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах с брюшины T1c
II Опухоль вовлекает 1 или 2 яичника и распространена в пределах малого таза T2
IIA Распространение и/или имплантаты на матке и/или трубах
Нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах с брюшины
T2a
IIB Распространение на другие органы таза
Нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах с брюшины
N2b
IIC II A/B с наличием злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах с брюшины T2c
III В опухолевый процесс вовлечен один или оба яичника с микроскопически подтвержденными метастазами на брюшине за пределами малого таза и/или метастазами в регионарные лимфатические узлы T3 и/или N1
IIIA Микроскопические метастазы за пределами малого таза T3a
IIIB Макроскопические метастазы на брюшине за пределами малого таза размером ≤ 2 см T3b
IIIC Метастазы на брюшине за пределами малого таза размером > 2 см и/или метастазы в регионарные лимфатические узлы T3c и/или N1
IV Отдаленные метастазы за пределами брюшной полости M1

* При наличии метастазов в капсулу печени устанавливается стадия III/T3; метастазы в паренхиму печени свидетельствуют о стадии IV/М1. Плевральный выпот должен быть подтвержден цитологически.

Особенные случаи: пограничные опухоли

Пограничные опухоли яичников, или опухоли с низкой степенью злокачественности, также произрастают из эпителиальных клеток, расположенных на поверхности яичников. Несмотря на то, что пограничные опухоли характеризуются определенными признаками злокачественности, в частности гистологическими, а также способностью к быстрой пролиферации, они преимущественно протекают доброкачественно. Одной из характерных особенностей пограничных опухолей является отсутствие способности к прорастанию в строму яичников. Пограничные опухоли составляют от 10% до 15% эпителиальных опухолей яичников. В США ежегодно диагностируются пограничные опухоли приблизительно у 3000 женщин. Данные опухоли встречаются у женщин любого возраста, однако они преимущественно развиваются в молодом возрасте по сравнению с эпителиальным раком яичников. На момент установления диагноза около 20% пограничных опухолей распространяются за пределы яичников, что сопровождается обсеменением и метастазами в брюшину, однако, в отличие от имплантатов рака яичников, данные метастазы неинвазивные, то есть опухолевые клетки не врастают в близлежащие ткани. Тем не менее, реже чем в 5% случаев пограничных опухолей наблюдаются инвазивные имплантационные метастазы, прорастающие за пределы поверхностного слоя брюшины. Пограничные опухоли с так называемыми инвазивными имплантатами более агрессивны. Хирургическое вмешательство является ведущим методом лечения пациенток с пограничными опухолями яичников. Пациенткам с указанной патологией при наличии признаков агрессивности, таких как инвазивные имплантаты или быстрое наступление рецидива после операции, можно назначать химиотерапию.

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургический метод

Ранние стадии заболевания. У пациенток с раком яичников, ограниченным полостью таза, следует обязательно выполнять все манипуляции с целью точной оценки степени распространения опухолевого процесса на момент установления диагноза. Принимая во внимание возможные пути распространения опухоли, следует удалить все опухолевые узлы и сделать смывы с брюшины, биопсию брюшины из различных отделов брюшной полости и оценить состояние подвздошных и парааортальних лимфатических узлов. Неправильное установление стадии может привести к неадекватному послеоперационному лечению, что в конечном результате ухудшает прогноз у таких пациенток.

Янг и соавт. (Young et al.) провели систематическую переоценку стадии у 100 пациенток, направленных с диагнозом рака яичников “ранней стадии” (IA–IIB). У 31 (31%) из 100 пациенток реальная стадия оказалось выше, а у 23 (77%) из 31 пациентки оказалась III стадия рака. Невизулизируемые опухолевые очаги чаще всего локализируются в области тазового листка брюшины, в асцитической жидкости, других тканях малого таза, парааортальных лимфатических узлах и диафрагме. Авторы отметили, что первичное установление стадии при клиническом обследовании пациенток с ранним раком яичников довольно часто неполное и неадекватное.

В двух недавних крупномасштабных рандомизированных исследованиях было продемонстрировано, что адъювантное лечение продлевает выживаемость пациенток с раком яичников I стадии, которая была установлена неверно, однако этого не наблюдалось в случае правильной диагностики. Кроме того, в контрольной группе наблюдались преимущества в выживаемости пациенток с правильной оценкой распространенности заболевания. Указанные результаты свидетельствуют, что у определенной доли пациенток с ранней стадией болезни при углубленном обследовании стадия оказалась бы выше. Кроме того, они свидетельствуют о пользе адекватной диагностики и указывают на оптимальный метод лечения пациенток с ориентировочно ранней стадией болезни. Согласно представленным данным, целесообразно проводить переоценку стадии при неадекватной первичной диагностике, особенно у пациенток, не нуждающихся в химиотерапии при локализации опухоли в пределах яичника (стадия IA, высокая степень дифференциации). Следовательно, мы планируем лечение индивидуально, в зависимости от объема проведенной операции, результатов лучевых методов обследования, имеющихся патогистологических данных и состояния здоровья пациенток. Базируясь на перечисленных факторах, рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию или переоценку стадии. При использовании только химиотерапии рекомендуется, как правило, 6 циклов вместо 3 у пациентов с правильно установленной ранней стадией рака яичников.

Необходимость оценки статуса лимфатических узлов во время первичного хирургического вмешательства при раннем раке яичников недавно изучалась на материале пациенток, пролеченных в Клинике Мейо в 1994–2002 годах. Изолированное вовлечение тазовых лимфатических узлов наблюдалось в 27,5% случаев, парааортальных узлов — у 33,5% больных, а обеих групп лимфоузлов одновременно у — 33,5% (кроме того, у 5,5% пациенток наблюдалось вовлечение паховых лимфатических узлов). Данные результаты не подтверждают, что практика избежания парааортальной или тазовой лимфаденэктомии является правильной у пациенток с очевидным ранним раком яичников, поскольку изолированные метастазы обеих локализаций встречались практически с одинаковой частотой.

В ряде случаев проведенное хирургическое вмешательство не является адекватным, в результате чего у пациенток, вероятно, остается резидуальная опухоль. У пациенток, которым по причине высокого риска осложнений повторная операция не проводится (высокая частота инфекции, кровопотеря и раневые осложнения), иногда выполняется лапаротомия с целью переоценки стадии. Такой подход позволяет сразу же назначить химиотерапию в период ранней реабилитации и уменьшить частоту послеоперационных осложнений. Повторную операцию можно провести после трех циклов химиотерапии. Описанный подход индивидуален и отличается по своей цели от отсроченной циторедукции у пациенток с нерезектабельным раком яичников.

Распространенные стадии заболевания. Циторедуктивная хирургия является основой первичного лечения пациенток с распространенным раком яичников. После переломного исследования Гриффитса (Grіffiths) в 1975 году, результаты которого четко продемонстрировали обратную взаимосвязь между диаметром резидуальных опухолей и выживаемостью пациенток, масса остаточной опухоли после первичной операции считается важнейшим прогностическим фактором, влияющим на выживаемость пациенток с распространенной стадией болезни. Практически во всех ретроспективных и проспективных исследованиях подтвердилось, что объем циторедукции и масса остаточной опухоли после первичного вмешательства являются ведущими прогностическими факторами выживаемости пациенток с распространенным раком яичников, что засвидетельствовал метаанализ Бристова и соавторов (Bristow et al.).

Оптимальной циторедукцией при распространенном раке яичников считается удаление всех опухолевых узлов более 1 см в диаметре. При этом в ряде исследований было продемонстрировано, что у многих женщин с раком яичников объем вмешательства не является оптимальным. Локализациями, не позволяющими выполнить оптимальную циторедукцию, чаще всего являются диафрагма, кишечник и ворота печени. В исследованиях было четко продемонстрировано, что хирурги узкой специализации и онкогинекологи с более высокой вероятностью могут выполнить оптимальную операцию при раке яичников. В связи с этим большинство профессиональных обществ рекомендует направлять пациенток к онкогинекологам с целью первичной хирургической операции.

В недавнем обзоре хирургического лечения 3067 пациенток с раком яичников 65 лет и старше было засвидетельствовано, что 1377 (45%) наблюдалось у общего гинеколога, 1017 (33%) — у онкогинеколога и 637 (22%) — у общего хирурга. Лимфаденэктомия с целью установления стадии при очевидно раннем заболевании была выполнена онкогинекологом у 60% пациенток в противовес 16% при лечении у общего хирурга и 36% — у общего гинеколога. Аналогично, циторедуктивные операции чаще выполняли специализированные хирурги.

Частым аргументом против выполнения агрессивной хирургической операции является гипотеза о том, что первичная распространенность заболевания коррелирует с агрессивностью биологии опухоли, и это в конечном результате предопределяет результат лечения независимо от массы резидуальной опухоли в конце хирургической операции. С целью изучения влияния агрессивного хирургического лечения на выживаемость пациенток с распространенным раком яичников проводился ретроспективный анализ лечения 194 пациенток с распространенным раком яичников в Клинике Мейо в период с января 1994 по декабрь 1998 года. Основными результатами данного анализа были следующие 1) масса резидуальной опухоли сразу после операции является единственным независимым прогностическим фактором лечения пациенток с раком яичников IIIc стадии (рисунок 1); 2) радикальная операция и резидуальная опухоль независимо влияют на выживаемость пациенток с клинически наиболее агрессивным раком в начале хирургического лечения; 3) у пациенток с оптимальной циторедукцией (резидуальная опухоль <1 см) выживаемость являлась одинаковой, независимо от радикальности операции (рисунок 2). Таким образом, сведение к минимуму массы резидуальной опухоли путем агрессивной циторедукции приносит пользу пациенткам, особенно при наличии карциноматоза.

img 1
img 2

Радикальные операции. Среди методов лечения распространенного рака яичников описан ряд хирургических операций, включая резекцию кишки, спленэктомию, резекцию диафрагмы и печени с приемлемой частотой осложнений. У пациенток с локализацией опухоли в дугласовом пространстве резекция сигмовидной и прямой кишки сопровождалась оптимальными показателями выживаемости. Подобные результаты с пользой для пациенток были продемонстрированы после резекции печени и спленэктомии при первичной или вторичной циторедуктивной операции.

Отсроченная (интервальная) циторедукция: другой подход? Отсроченной циторедукцией называется операция, проведенная после курса индукционной (неоадъювантной) химиотерапии, как правило, после 2–3 циклов химиотерапии. Первичной целью такой операции является уменьшение массы резидуальной опухоли и, соответственно, повышение вероятности полного ответа на химиотерапию. Неоадъювантная химиотерапия и отсроченная циторедуктивная операция показаны в основном пациенткам с высоким риском периоперационных осложнений на момент установления первичного диагноза. Многие клиницисты и медицинские центры уже начали применять такой альтернативный подход к лечению, несмотря на то что точная роль неоадъювантной химиотерапии при распространенном эпителиальном раке яичников еще не выяснена. Описанное вмешательство можно выполнять после субоптимальной циторедукции и последующих 2–3 циклов химиотерапии на основе препаратов платины. Роль отсроченной циторедукции в таких клинических случаях изучалась в 2 крупномасштабных проспективных исследованиях, проведенных Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Группой онкологической гинекологии (GOG). В обоих исследованиях было продемонстрировано, что отсроченная циторедуктивная операция улучшает показатели выживаемости пациенток, перенесших первичную субоптимальную циторедукцию. Интересно, что отсроченная циторедукция не эффективна у пациенток, которым сразу же была проведена максимальная циторедукция при первом оперативном вмешательстве. В целом, наиболее подходящими кандидатами на неоадъювантное лечение являются пациентки, чье общее состояние не позволяет перенести длительную хирургическую операцию, или пациентки, недавно перенесшие субоптимальную циторедукцию. У таких пациенток циторедукция с химиотерапией позволяет улучшить общее состояние и выполнить полную хирургическую операцию.

Хирургическая “резектабельность”: можно ли ее предусмотреть? В ряде исследований предпринимались попытки разработать модели прогнозирования шансов проведения оптимальной циторедукции, при этом использовались прогностические факторы результатов хирургического лечения, таких как распространенность болезни по результатам лучевых методов обследований, объема асцита, уровня СА-125 в сыворотке или экспрессии генов. Прогностическая точность в таких исследованиях составляла от 67% до 94%, и поэтому неизвестно, зависели ли результаты от популяции пациенток или от исследовательского центра. Даже в центрах с агрессивной хирургической тактикой анализ результатов лечения засвидетельствовал, что частота оптимальной циторедукции при распространенном раке яичников различна и зависит от оперирующего хирурга.

Вторичная циторедукция. Первичная циторедуктивная операция считается основой первичного лечения при распространенном заболевании, тогда как целесообразность столь агрессивного подхода у пациенток с рецидивом опухоли является спорным вопросом. В нескольких исследованиях была продемонстрирована эффективность полной хирургической резекции при вторичной циторедукции по поводу рецидива болезни у подобранных пациенток. Поскольку все они были ретроспективными и нерандомизированными, важную роль для их результатов играла предвзятость при отборе. О благоприятном прогнозе после вторичной циторедуктивной операции свидетельствует целый ряд факторов: длительный безрецидивный период, количество опухолевых узлов на момент выявления рецидива, низкая масса резидуальной опухоли после первичной операции, хороший ответ на первую линию химиотерапии на основе препаратов платины и небольшой размер рецидивной опухоли. В недавних исследованиях предпринимались попытки подбора идеальных кандидатов для выполнения вторичной операции. Онда и соавт. (Onda et al.) предложили, что идеальными кандидатами на проведение второго вмешательства являются пациентки, имеющие на момент выявления рецидива три из четырех следующих факторов: 1) безрецидивный интервал более 12 месяцев; 2) отсутствие метастазов в печень; 3) солитарная опухоль; 4) размер опухоли менее 6 см. Критериями исключения являлись: 1) возраст 75 лет и старше на момент выявления рецидива; 2) показатель общего состояния 3 или 4; 3) прогрессирование заболевания на фоне предоперационной химиотерапии, если таковая применялась. Салани и соавт. (Salani et al.) считают, что лучшими кандидатами для вторичной циторедукции являются пациентки с 1 или 2 локализациями рецидива, а интервал с момента постановки диагноза до развития рецидива составляет 18 месяцев или более. У большинства таких подобранных пациенток удалось выполнить вторичную циторедукцию с заметной пользой с точки зрения выживаемости.

Операции с сохранением фертильности. О выполнении консервативной хирургической операции можно рассуждать у двух групп пациенток молодого возраста с эпителиальным раком яичников. Пограничные опухоли яичников часто выявляются случайно после оофорэктомии или удаления кисты яичника. Частота рецидива после консервативного подхода очень низкая (3–6%), что свидетельствует о нецелесообразности повторной оценки стадии после неполной первичной операции. Однако в двух больших исследованиях было засвидетельствовано, что частота рецидива была выше при консервативной терапии по сравнению с пациентками, перенесшими гистерэктомию и ДСО. При этом разности показателей общей выживаемости не прослеживалось. Таким образом, поскольку результаты лечения пациенток с установленной и неустановленной стадией подобны, хирургическое установление стадии после получения патогистологического заключения о пограничной опухоли нецелесообразно.

Консервативный подход также целесообразен у пациенток молодого возраста с инвазивным раком яичников, ограниченным одним яичником. Таким больным можно предлагать одностороннюю сальпинго-оофорэктомию с полноценным установлением стадии, включительно с биопсией брюшины, тазовых и парааортальных лимфатических узлов до уровня почечных сосудов с обеих сторон. Частота рецидивов и показатели общей выживаемости практически не отличаются у пациенток после консервативного лечения и среди перенесших агрессивное хирургическое вмешательство. Также есть сообщения о беременностях после операций с сохранением плодовитости.

Окончание в следующем номере журнала

Подготовил Роман Шиян