КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПІЯ НЕЙРОПАТИЧНОГО БОЛЮ:
ДОКАЗОВІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 2007 РОКУ

Скорочений огляд

Robert H. Dworkin, Alec B. O’Connor, Miroslav Backonja et al.
Pain 132 (2007), 231-251

1. ВСТУП

Міжнародна асоціація з вивчення болю (IASP) означує нейропатичний біль (НБ) як біль, “викликаний первинним ураженням або дисфункцією нервової системи”. Згідно з оцінками, на нього страждають мільйони людей, хоча нині точні цифри недоступні. Більшість поширених захворювань, травм або втручань спричиняють НБ шляхом пошкодження соматосенсорних шляхів у периферичній або центральній нервовій системі.

Лікування пацієнтів із хронічною формою такого болю комплексне, і реакція на актуальні напрямки лікування часто неадекватна. Навіть при застосуванні схвалених медикаментів їх ефективність непередбачувана, дозування складне, а побічні ефекти — поширені. Існують доказові консенсусні рекомендації щодо терапії НБ (2003 р.), проте з часу їх публікації появилися нові препарати. Унаслідок наявності численних суперечностей у літературі та різнопланових інтерпретацій доступних доказів існує потреба в розвитку новіших лікувальних підходів, застосовуваних у клінічній практиці.

Метою цієї статті є: 1) короткий огляд результатів рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) ліків для терапії НБ; 2) представлення оновлених доказових директив щодо фармакотерапії цього стану, з урахуванням клінічної ефективності, побічних ефектів, впливу на якість життя і фінансових витрат; та 3) забезпечення специфічних рекомендацій щодо застосування названих агентів.

2. ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ І РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ЛІКУВАННЯ

Адекватні діагноз і оцінка є критичними для успішного лікування НБ. Виявлення цього стану часто є викликом, діагностичні критерії еволюціонують з часом, і він часто співіснує з іншими типами болю (наприклад, поперековий біль асоціюється як із радикулопатією, так і з м’язово-скелетними аномаліями). Оцінка НБ має фокусуватися на ідентифікації і терапії основного патологічного процесу в центральній або периферичній нервовій системі, дослідженні реакції на попередні методи лікування, зокрема коморбідних станів. Особливу увагу необхідно звернути на виявлення супутніх депресії, тривожності, розладів сну. Освітній рівень пацієнта і його підтримка залишаються важливими компонентами успішної терапії.

Більшість РКД хворих із НБ стосувалися післягерпетичної невралгії (ПГН) або больової діабетичної периферичної нейропатії (ДПН). Хоча діапазон, згідно з яким результати дослідження одного НБ можна застосувати до інших різновидів, невідомий, екстраполяція ефективності препаратів першого ряду, що засвідчили переваги при одному чи кількох типах НБ, на інші його типи є раціональною і часто клінічно необхідною. Ліки, котрі засвідчили ефективність при кількох різних станах цього болю, можуть мати найбільшу ймовірність демонстрації такого ефекту при додаткових (недосліджених) різновидах. Також цілком можливо, що певні типи НБ по-різному відреагують на терапію. Незважаючи на проведення кількох клінічних досліджень, жоден препарат не засвідчив чіткого ефекту при попереково-крижовій радикулопатії — найпоширенішому варіанті НБ.

Методологія РКД при цьому болю досить гетерогенна, й існує мало прямих порівнянь різних медикаментів, тому дуже важко порівнювати відносну ефективність і безпеку багатьох агентів. Мало відомо про терапевтичні реакції при легко помірному НБ, оскільки в названих дослідженнях зазвичай вивчали хронічні форми болю помірно важкої інтенсивності. Більше того, тривалість досліджуваного лікування загалом не перевищувала 3 місяці, а отже, наші знання про довготермінові переваги і ризики терапії неадекватні. На жаль, немає достатньої кількості доказів для групування препаратів першого ряду при НБ за ступенем їх ефективності або безпеки. Беручи до уваги названі обмеження, клініцисти мають розглядати деякі додаткові фактори при виборі специфічного засобу, зокрема: (1) негативний прогностичний потенціал, пов’язаний із медикаментозними побічними ефектами; (2) потенційні міжмедикаментозні взаємодії; (3) коморбідності; (4) ціну лікування; (5) потенційний ризик медикаментозних зловживань і (6) ризик передозувань.

Індивідуальні варіації реакцій на препарати, застосовувані у лікуванні НБ, доволі значні і непередбачувані. Хоча доказові рекомендації заохочують призначення специфічних ліків, загальний підхід грунтується на поетапному процесі ідентифікації найкращого агента або їх комбінації з поєднанням сприятливого полегшення болю і мінімальних побічних впливів (таблиця 1).

Таблиця 1. Етапи фармакотерапії нейропатичного болю (НБ)
Крок 1

Оцінка болю і встановлення діагнозу НБ

Встановлення і лікування причини НБ

Ідентифікація релевантних коморбідних станів (напр. серцевих, ниркових або печінкових захворювань, депресії, розладів ходи), котрі можуть полегшуватися або загострюватися при терапії НБ чи вимагатимуть оптимізації дозування або додаткового моніторингу

Пояснення діагнозу та шляхів його лікування пацієнту з визначенням реалістичних очікувань

Крок 2

Ініціація лікування (по можливості) захворювання, що спричиняє НБ

Ініціація симптоматичного лікування одним чи більше з нижченаведеного:

  • ТЦА з групи вторинних амінів (нортриптилін, десипрамін) або СІЗЗСН (дулоксетин, венлафаксин)
  • α2-δ-ліганд кальцієвих каналів (габапентин або прегабалін)
  • у пацієнтів з локалізованим периферичним НБ: лідокаїн місцево сам або в поєднанні з одним із препаратів першого ряду
  • у пацієнтів із гострим нейропатичним, нейропатичним канцерогенним або епізодичними загостреннями гострого болю чи для швидкого полегшення болю під час титрування препаратів першого ряду до ефективної дози: опіоїдні анальгетики чи трамадол самі або в поєднанні з одним із препаратів першого ряду

Оцінка пацієнта щодо нефармакологічних шляхів терапії і в разі потреби — їх застосування

Крок 3

Регулярна оцінка болю і якості життя

При вираженому полегшенні болю (зниження його середнього рівня нижче 3/10) і переносимих побічних ефектах — продовження лікування

При частковому полегшенні болю (утримання його середнього рівня 4/10 і вище) після адекватного тестування (див. табл. 3) додайте до схеми терапії один або інший препарат першого ряду

При відсутності або неадекватному полегшенні болю (наприклад його зниженні менше 30%) перейдіть на альтернативний препарат першого ряду

Крок 4

При відсутності ефекту від монотерапії або поліпрагмазії препаратами першого ряду розгляньте можливість призначення медикаментів другого і третього ряду або скерування хворого у спеціалізований центр із лікування болю

ТЦА — трициклічний антидепресант; СІЗЗСН — селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну.

Крім потенційної кумулятивної анальгезії, комбіноване лікування може забезпечити швидше знечулення шляхом поєднання медикаменту зі швидким ефектом та препарату, що потребує кількох тижнів для досягнення максимуму терапевтичного впливу. Такі переваги необхідно зважувати щодо можливості сумації побічних ефектів, міжмедикаментозних взаємодій, зростання ціни і зниження комплаєнтності до складніших режимів прийому.

3. ПРЕПАРАТИ ПЕРШОГО РЯДУ

Три класи препаратів рекомендуються як ліки першого ряду при НБ. Таблиця 2 резюмує критерії їх вибору. Інформація щодо призначення, включно зі стартовими та цільовими дозами, правилами титрування і його тривалістю, представлена у таблиці 3.

Таблиця 2. Критерії вибору препаратів першого ряду та опіоїдних агоністів
Клас ліків Терапевтичний індекса Основні побічні ефекти Застереження Інші переваги Цінаb
ТЦА із групи вторинних амінів
Нортриптилін, десипрамін (застосовують ТЦА із групи третинних амінів, якщо ТЦА з групи вторинних амінів недоступні) + Седація, сухість у роті, погіршення зору, збільшення маси тіла, затримка сечовипускання Захворювання серця, глаукома, ризик суїциду, судомні розлади, одночасне застосування трамадолу Поліпшення симптомів депресії і безсоння $
СІЗЗСН
Дулоксетинс ++ Нудота Розлади функцій печінки, ниркова недостатність, зловживання алкоголем, одночасне застосування трамадолу Поліпшення симптомів депресії $$
Венлафаксин + Нудота Одночасне застосування трамадолу, захворювання серця, синдром відміни після раптового припинення прийому препарату Поліпшення симптомів депресії $ / $$
α2-δ-ліганди кальцієвих каналів
Габапентин ++ Седація, запаморочення, периферичні набряки Ниркова недостатність Поліпшення розладів сну, відсутність клінічно значущих міжмедикаментозних взаємодій $ / $$
Прегабалінс ++ Седація, запаморочення, периферичні набряки Ниркова недостатність Зменшення розладів сну і тривожності, відсутність клінічно значущих міжмедикаментозних взаємодій $$
Лідокаїн місцево ++ Локальна еритема, висип Немає Відсутність системних побічних ефектів $$ (пластир)
$ (гель)
Опіоїдні агоністиd
Морфін, оксикодон, метадон, леворфанол + Нудота/блювання, закрепи, сонливість, запаморочення Наявність в анамнезі залежностей, ризик суїциду, зниження здатності водити автомобіль при ініціації лікування Швидкий початок знечулення $ / $$
Трамадол + Нудота/блювання, закрепи, сонливість, запаморочення, судоми Наявність в анамнезі залежностей, ризик суїциду, зниження здатності водити автомобіль при ініціації лікування, судомні розлади, одночасне застосування СІЗЗС, СІЗЗСН, ТЦА Швидкий початок знечулення $ / $$

ТЦА — трициклічні антидепресанти; СІЗЗСН — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну; СІЗЗС — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

а Стосується можливості полегшення болю щодо ймовірних побічних ефектів, причому “++” означає найбільш сприятливий профіль.

b Ціна коливається залежно від країни, її визначають на основі доступності і ціни генеричних препаратів, де “$$” означає, що медикамент дорожчий.

с Відсутні довготерміновий клінічний досвід і дані щодо безпеки внаслідок того, що препарат недавно появився на ринку.

d Препарати першого ряду лише за певних обставин; див. текст.

Таблиця 3. Рекомендації щодо призначення препаратів першого ряду
та опіоїдних агоністів
Клас ліків Стартова доза Титрування Максимальна доза Тривалість періоду нарощування дози
ТЦА із групи вторинних амінів
Нортриптилін, десипраміна (застосовують ТЦА із групи третинних амінів, якщо ТЦА з групи вторинних амінів недоступні) 25 мг на ніч Нарощування дози на 25 мг/добу раз на 3–7 днів при переносимості 150 мг/добу; якщо рівень активного препарату і його метаболіту у крові нижчий 100 нг/мл, обережно продовжуйте титрування 6–8 тижнів, причому 2 тижні становить прийом максимально переносимої дози
СІЗЗСН
Дулоксетин 30 мг раз/день Нарощування дози до 60 мг раз/добу після 1 тижня ініціального лікування 60 мг двічі на день 4 тижні
Венлафаксин 37,5 мг 1–2 рази/день Збільшення дози на 75 мг щотижня 225 мг/добу 4–6 тижнів
α2-δ-ліганди кальцієвих каналів
Габапентина 100–300 мг на ніч або 100–300 мг тричі на день Нарощування дози на 100–300 мг 3 рази/добу кожні 1–7 днів при переносимості 3600 мг/добу (1200 мг 3 рази/добу); дозу знижують при порушенні функцій нирок 3–8 тижнів титрування плюс 2 тижні прийому максимальної дози
Прегабаліна 50 мг тричі на день або 75 мг двічі на день Нарощування дози до 300 мг/добу після 3–7 днів ініціального лікування, далі на 150 мг/добу кожні 3–7 днів при переносимості 600 мг/добу (200 мг тричі на день або 300 мг двічі на день); дозу знижують при порушенні функцій нирок 4 тижні
Лідокаїн місцево
5% лідокаїновий пластир Максимум 3 пластирі на день протягом принаймні 12 годин Непотрібне Максимально 3 пластирі/день при застосуванні останніх максимум 12–18 годин 3 тижні
Опіоїдні агоністиb
Морфін, оксикодон, метадон, леворфанола 10–15 мг морфіну кожні 4 години чи в разі потреби (також застосовують еквівалентні дози інших опіоїдних анальгетиків) Після 1–2 тижнів лікування переведіть хворого на опіоїдні анальгетики тривалої дії при збереженні загальної добової дози; при необхідності — продовжуйте застосовувати препарати короткотривалої дії При ретельному титруванні точні цифри максимальної дози не визначені; при застосуванні високих доз (120–180 мг/добу морфіну або еквівалентних доз інших опіоїдних анальгетиків) необхідна консультація спеціаліста з лікування болю 4-6 тижнів
Трамадолс 50 мг 1–2 рази на день Нарощуйте дозу на 50–100 мг/добу на розділений прийом раз на кожні 5–7 днів при переносимості 400 мг/добу (100 мг 4 рази/день); у хворих віком понад 75 років — 300 мг/добу 4 тижні

ТЦА — трициклічні антидепресанти; СІЗЗСН — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну.

а Розгляньте нижчі стартові дози і повільніше титрування в пацієнтів похилого віку.

b Препарат першого ряду лише за певних обставин; див. текст.

с Розгляньте нижчі стартові дози і повільніше титрування в пацієнтів похилого віку; наведені дози стосуються короткодіючих форм.

3.1. Трициклічні антидепресанти (ТЦА) і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН)

Систематичні огляди постійно стверджують, що плацебо-контрольовані дослідження забезпечили достатньо даних щодо ефективності ТЦА при НБ, зокрема ПГН і больовій ДПН. Разом з тим значний відсоток таких пацієнтів не реагують на названі ліки, а також інші середники, схвалені для терапії цього стану, причому часткове полегшення болю досягається в 40–60% хворих. Ці агенти достовірно не відрізняються від плацебо при ВІЛ-нейропатії, спінальній травмі, цисплатиновій нейропатії, нейропатичному канцерогенному, фантомному і хронічному радикулярному болю.

ТЦА зазвичай недорогі і призначаються раз на день. Для реалізації їх анальгезуючих властивостей наявність депресії не потрібна. Найбільш поширеними побічними ефектами цих середників є седація, холінолітичні симптоми (напр. сухість у роті, закрепи і затримка сечовипускання) і ортостатична гіпотензія. Нині віддають перевагу ТЦА з групи вторинних амінів (нортриптиліну і десипраміну), оскільки вони краще переносяться і мають знеболювальний вплив, співмірний із третинними амінами (амітриптиліном і іміпраміном). Що стосується амітриптиліну, то його слід уникати в осіб похилого віку.

При ініціації лікування названими препаратами слід розглядати можливість кардіотоксичності. Нортриптилін асоціюється із синусною тахікардією і зростанням шлуночкових ектопій за даними РКД пацієнтів із ішемічною хворобою серця (ІХС) та депресією в анамнезі. Повідомляли про підвищений ризик інфаркту міокарда при призначенні ТЦА порівняно з селективним інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), хоча розширені аналізи цього і не підтвердили. Нарешті, велике ретроспективне когортне дослідження виявило підвищений ризик раптової серцевої смерті (РСС) при дозах ТЦА понад 100 мг/добу.

Беручи до уваги сказане, бажано використовувати мінімальні ефективні дози цих агентів при НБ й уникати їх при наявності ІХС і підвищеному ризику РСС. У всіх хворих віком понад 40 років перед початком призначення ТЦА необхідна скринінгова ЕКГ, їх треба обережно прописувати пацієнтам із підвищеним ризиком суїциду і випадкової смерті внаслідок передозування. Також вони прискорюють розвиток когнітивного дефіциту і розладів ходи та сприяють падінням. Токсичні рівні ТЦА у крові виникають при одночасному призначенні з інгібіторами цитохрому Р450 2D6, наприклад СІЗЗС.

Стартові дози названих антидепресантів мають бути низькі і титруватися дуже повільно до досягнення контролю над болем або коли побічні ефекти обмежують продовження титрації (таблиця 1). Хоча моніторинг рівня ліків у крові зазвичай не потрібен, він може знижувати ризик кардіотоксичності при добових дозах понад 150 мг.

Дулоксетин — селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН), що засвідчив достовірне полегшення болю порівняно з плацебо у трьох РКД в хворих із больовою ДПН, хоча його не тестували при інших формах НБ. Він непоганий антидепресант і анксіолітик, але ці його якості не впливають на анальгезуючий вплив. Безпека та ефективність препарату також засвідчена у відкритому дослідженні больової ДПН тривалістю 52 тижні, метааналізи ж підтверджують при його призначенні помірне зростання рівня глюкози крові натще і відсутність ЕКГ змін порівняно з плацебо.

Дулоксетин має загалом сприятливий профіль побічних ефектів і режим дозування. Найпоширенішим ускладненням при його використанні є нудота, хоча вона трапляється рідше при початковій дозі 30 мг/добу і титруванні через 1 тиждень до добової дози 60 мг, при якій полегшення болю відзначається вже через 1 тиждень (таблиця 3). У РКД больової ДПН доза 60 мг/добу так само ефективна, як і 60 мг двічі на добу, й асоціюється з меншими побічними впливами. Сам медикамент новий, тому інформація щодо його безпеки та ефективності обмежена дослідженнями вищезгаданого неврологічного ускладнення цукрового діабету.

Венлафаксин — СІЗЗСН, що пригнічує зворотне захоплення серотоніну в низьких дозах, а серотоніну й норадреналіну — у високих. РКД хворих із больовою ДПН і полінейропатіями різних типів засвідчив ефективність його добових доз 150–225 мг. Дослідження в інших популяціях пацієнтів, включаючи осіб із післяопераційним болем і ПГН, продемонстрували несталі або негативні результати.

В одному з РКД препарату в 5% хворих основної групи на фоні його застосування виявили зміни на ЕКГ, тому в цьому разі бажаний моніторинг у пацієнтів із наявністю факторів серцево-судинного ризику. Існують форми венлафаксину короткої і тривалої дії. Титрування до ефективної дози зазвичай вимагає 2–4 тижнів, а відміна агента поступова через наявність ризику синдрому відміни (таблиця 3).

3.2. α2-δ-ліганди кальцієвих каналів

Габапентин і прегабалін зв’язуються з α2-δ-підодиницею потенціал-залежних кальцієвих каналів, знижуючи вивільнення глутамату, норадреналіну і речовини Р. Зниження болю під дією названого середника порівняно із плацебо більше при ПГН, больовій ДПН, фантомному болю, різних периферичних нейропатіях, синдромі Гійєна-Барре, нейропатичному канцерогенному болю і болю на фоні гострої або хронізованої спінальної травми. У деяких РКД застосування габапентину асоціювалося з поліпшенням сну, настрою та інших елементів якості життя. Негативні результати досліджень цього препарату стосуються таких станів, як комплексний больовий регіонарний синдром 1 типу, больова ВІЛ-нейропатія, хронічний фантомний і резидуальний біль, медикаментозна нейропатія.

Габапентин загалом безпечний, не має клінічно значущих міжмедикаментозних взаємодій і доступний у вигляді генериків. Головними його побічними ефектами є сонливість і запаморочення, що мінімалізуються при поступовому титруванні, та периферійні набряки. У деяких хворих, особливо похилого віку, він може спричиняти або загострювати когнітивні порушення та розлади ходи.

Кілька тижнів необхідні для досягнення ефективної дози, котра зазвичай становить 1800–3600 мг/добу (на три розділені прийоми, причому нічна доза має бути більшою). Зниження дози потрібне при нирковій недостатності. Початок анальгезуючого ефекту можна спостерігати вже на другий тиждень лікування при швидкому титруванні, але його пік виявляють приблизно через 2 тижні після досягнення терапевтичної дози. Тому адекватне тестування габапентину вимагає 2 і більше місяців (таблиця 3).

Прегабалін продемонстрував свій ефект у 3 РКД ПГН, 3 РКД — больової ДПН й одному РКД, що охоплювало пацієнтів із різними типами НБ. Дослідження хворих із нейропатичним болем на фоні спінальної травми також засвідчило більше полегшення болю при використанні препарату, порівняно із плацебо. Результати одного неопублікованого дослідження підтверджують, а двох — спростовують ефективність названого агента при ПГН.

Спричинені прегабаліном дозозалежні побічні ефекти близькі до тих, що спостерігають при призначенні габапентину. Він також засвідчив анксіолітичні впливи в РКД генералізованого тривожного розладу, що може давати додаткові переваги у пацієнтів із хронічним болем. Подібно до габапентину, цей препарат не має клінічно значущих міжмедикаментозних взаємодій, але потребує зменшення дози при ураженні нирок. Дослідження вказують на те, що лікування ним можна починати з дози 150 мг/добу (на 2–3 розділені дози), хоча деякі клініцисти віддають перевагу 75 мг/добу для зниження ризику ранніх побічних ефектів у пацієнтів похилого віку і чутливих осіб (таблиця 3). Прийом двічі на день і лінійна фармакокінетика медикаменту сприяють відносній легкості його застосування, порівняно з габапентином, хоча загальна ефективність і переносимість обох агентів, ймовірно, однакова. Проте початок знеболення при призначенні прегабаліну швидший, оскільки його стартова доза (150 мг/добу) є водночас й ефективною. Максимальної дози досягають шляхом титрування до 300 мг/добу в інтервалі 1–2 тижнів, а максимальні переваги препарату виявляють переважно через 2 тижні терапії цільовими дозами 300–600 мг/добу. Оскільки названий середник новий, безпека його довготермінового використання не оцінена.

3.3. Лідокаїн місцево

РКД засвідчили достовірно ліпше поліпшення болю при застосуванні 5% лідокаїнових пластирів порівняно з плацебо у хворих з ПГН, аллодинією та іншими станами. Оскільки цей препарат призначений для місцевого використання, його рекомендують при локалізованому периферичному, але не центральному НБ.

Єдиними побічними ефектами при лікуванні 5% лідокаїновими пластирами є легкі шкірні реакції (еритема або локальний висип). Слід уникати їх призначення при паралельному застосуванні антиаритмічних препаратів I класу (напр. мексилетину) і при тяжкій дисфункції печінки, коли теоретично можлива висока концентрація препарату у крові.

Ефективність лідокаїнового гелю доведена при ПГН і алодинії, але не ВІЛ-нейропатії. Через безпеку і легкість застосування він бажаний для лікування за відсутності лідокаїнових пластирів.

4. МЕДИКАМЕНТИ ДРУГОГО РЯДУ, ЩО ЗА ПЕВНИХ КЛІНІЧНИХ ОБСТАВИН Є ПРЕПАРАТАМИ ВИБОРУ

Опіоїдні анальгетики і трамадол довели свій ефект у багатьох РКД НБ, і коли такі хворі незадовільно реагують на монотерапію або поліпрагмазію ліками першого ряду, то останні можна доповнювати або заміняти названими агентами.

У деяких клінічних обставинах опіоїдні анальгетики і трамадол є медикаментами першого ряду (таблиця 4), зокрема коли потрібне швидке знечулення при титруванні препарату першого ряду, наявні епізодичні екзацербації тяжкого болю, гострий нейропатичний і нейропатичний канцерогенний біль.

Таблиця 4. Обставини, за яких опіоїдні анальгетики і трамадол вважаються препаратами першого ряду в лікуванні нейропатичного болю

При титруванні препарату першого ряду до ефективної дози з метою швидкого полегшення болю

Епізодичні екзацербації тяжкого болю

Гострий нейропатичний біль

Нейропатичний канцерогенний біль

4.1. Опіоїдні анальгетики

Пероральні опіоїдні анальгетики засвідчили свій ефект у багатьох РКД тривалістю 8 днів — 8 тижнів при різних станах НБ, включаючи больову ДПН, ПГН і фантомний біль, проте в останньому дослідженні морфін не відрізнявся від плацебо при хронічному радикулярному болю. У названих дослідженнях оцінювали різні агенти — оксикодон, морфін, метадон і леворфанол. Діапазон анальгезії, асоційованої з опіоїдами, співмірний з тим, що виявляють при інших шляхах лікування НБ.

Ці препарати, незважаючи на сприятливу дію при НБ, вважають медикаментами другого ряду з кількох причин. По-перше, згідно з прямими порівняннями, опіоїди частіше спричиняли побічні ефекти, ніж ТЦА і габапентин, і деякі з них персистували постійно протягом тривалої терапії. По-друге, довготермінове їх використання систематично не вивчали, а докази щодо того, ніби вони асоціюються з розвитком імунологічних порушень і гіпогонадизму, дозволяють припустити, що безпечність названих агентів не вища, ніж інших середників. По-третє, експериментальні дані свідчать, що лікування опіоїдними анальгетиками асоціюється із гіперальгезією; подібно до толерантності остання може потенційно змінювати співвідношення “ризики/переваги” тривалого лікування ними хворих із різними типами гострого і хронічного болю. Немає досліджень такого феномену при хронічному НБ, а майбутні його оцінки мають зосередитися на клінічній важливості і систематичному розрізненні опіоїд-індукованої гіперальгезії, толерантності і загострення причинного стану болю.

Нарешті, результати багатьох останніх досліджень із застосуванням різних методик та вибірок хворих стверджують, що частота неадекватного застосування і зловживання опіоїдами коливається в діапазоні 5–50%. Хоча при хронічному НБ цей ризик не визначений, його не слід ігнорувати при ініціації лікування названими агентами. Останні рекомендації наголошують на клінічній оцінці ризику протягом лікування як передумови безпечного й ефективного призначення цих медикаментів.

Беручи до уваги наведені проблемні аспекти, а також ефективність препаратів першого ряду, лікування хронічного НБ опіоїдними анальгетиками загалом притримують для хворих, котрі не відреагували на антидепресанти, антиконвульсанти або локальні анестетики. Це відображено і в опублікованих директивах щодо лікування хронічного неканцерогенного болю. Серед сучасних медикаментів, котрі довели власний ефект при НБ, опіоїди дають найшвидше знеболення, тому в певних клінічних обставинах (таблиця 4) їх можна вважати за ліки першого ряду. Зазвичай це стосується відсутності альтенативних шляхів лікування і при умові якнайкоротшого терміну застосування.

Перед початком терапії цим класом препаратів клініцисти мають ідентифікувати й оцінити фактори ризику зловживань, а також регулярно проводити моніторинг реакції до терапії, побічних ефектів, наявності супутніх психіатричних порушень. Лікарі без адекватного досвіду використання опіоїдних анальгетиків мають одержати експертну оцінку фахівця з лікування болю.

Найпоширенішими побічними ефектами названих агентів є нудота, седація і закрепи. Перші два зазвичай зникають через кілька тижнів терапії, чого не можна сказати про закрепи; їх лікування вимагає супутньої терапії, особливо в осіб похилого віку й інших категорій ризику. Опіоїди обережно призначають при високому ризику суїциду чи випадкової смерті внаслідок передозування. У пацієнтів похилого віку вони також викликають або загострюють когнітивні порушення і розлади ходи, підвищують ризик падінь. На відміну від зловживань або звикання, фізична залежність розвивається у всіх хворих, які хронічно приймають ці препарати, тому їм рекомендують не переривати терапію самовільно.

Ефективна доза опіоїдів широко коливається серед пацієнтів, і залежно від клінічних обставин застосовуються дві ініціюючі стратегії. У хворих, що раніше опіоїдів не приймали, лікування починають із перорального препарату негайного вивільнення в дозі, еквівалентній 10–15 мг морфіну кожні 4 години або в разі потреби з переходом через кілька днів на ліки тривалої дії, особливо коли ідентифіковано приблизні денні дози (таблиця 3). Лікування також інколи починають з опіоїду тривалої дії (напр. перорального морфіну або оксикодону тривалого вивільнення чи трансдермального фентанілу). Загалом віддають перевагу фіксованому режиму дозування препаратом тривалої дії, хоча тут і потрібні РКД при НБ для порівняння ефективності і безпеки різних форм. Титрування продовжують до досягнення задовільного полегшення болю чи при персистуванні побічних ефектів, незважаючи на намагання полегшити переносимість (напр. використання проносних засобів при закрепах). Під час епізодів відчутного підвищення болю може бути адекватним лікування опіоїдами короткої дії в режимі “при необхідності”. Як і в разі з іншими медикаментами, застосовуваними при НБ, слід призначати мінімальні ефективні дози.

4.2. Трамадол

Трамадол — слабкий агоніст опіоїдних µ-рецепторів, що також пригнічує зворотне захоплення норадреналіну і серотоніну. Результати РКД названого середника у хворих із ПГН, больовою ДПН, больовими полінейропатіями різної етіології і післяампутаційним болем засвідчили, що він знижує останній і поліпшує деякі моменти якості життя в таких хворих. Цей препарат також асоціюється із потенціалом зловживань.

Найпоширенішими побічними ефектами трамадолу є сонливість, закрепи, запаморочення, нудота й ортостатична гіпотензія, котрі частіше виникають при швидкому нарощуванні доз. В осіб старшого віку медикамент спричиняє або погіршує когнітивні дисфункції і розлади ходи. Він може прискорювати розвиток судом в осіб із обтяженим епілептичним анамнезом. Одночасне призначення цього анальгетика разом із серотонінергічними препаратами (зокрема СІЗЗС і СІЗЗСН) підвищує ризик серотоніновго синдрому, тому такі комбінації небажані.

При НБ трамадол дещо менш ефективний, ніж сильніші знеболювальні засоби. За певних обставин (таблиця 4) він може бути препаратом першого ряду. Цей агент доступний у формах короткого і тривалого вивільнення; для перших стартова доза становить 50 мг 1–2 рази/добу із поступовою титрацією до максимальної 400 мг/добу. В осіб похилого віку, з нирковими і печінковими разладами необхідне її зниження.

5. ПРЕПАРАТИ ТРЕТЬОГО РЯДУ

Є багато інших середників третього ряду, котрі іноді застосовуються як ліки другого ряду при НБ (напр., якщо не показане призначення опіоїдів). Це, зокрема, деякі антиконвульсанти (карбамазепін, ламотриджин, окскарбазепін, топірамат, вальпроєва кислота), антидепресанти (бупропіон, циталопрам, пароксетин), мексилетин, антагоністи N-метил-D-аспартатних рецепторів (мемантин) і капсаїцин (місцево). Рекомендації щодо їх застосування відштовхуються від обмежених доказів, грунтованих на одиничних РКД, несталих результатах численних РКД і клінічному досвіді залучених експертів.

6. ДОДАТКОВІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ПРИ ЦЕНТРАЛЬНОМУ НЕЙРОПАТИЧНОМУ БОЛЮ

Грунтуючись на результатах невеликої кількості РКД, розглядаються такі специфічні агенти в лікуванні хворих із центральним НБ: ТЦА при післяінсультному болі; α2-δ-ліганди кальцієвих каналів при болю, асоційованому зі спінальною травмою, і канабіноїди при НБ на фоні розсіяного склерозу.

7. ВИСНОВКИ

ТЦА, СІЗЗСН, α2-δ-ліганди кальцієвих каналів і лідокаїн місцево засвідчили свій ефект при НБ і рекомендовані як препарати першого ряду. Якщо хворий не відреагував на них (у вигляді монотерапії та поліпрагмазії), то ці середники замінюють або доповнюють препаратами другого ряду (опіоїдами і трамадолом). Останні за певних обставин (таблиця 4) стають медикаментами першого вибору.

Хворих, що адекватно не відреагували на вищенаведені підходи, переводять на ліки третього ряду. Для осіб, у котрих фармакотерапія зазнала невдачі або в яких біль асоціюється із серйозними коморбідностями і високим рівнем інвалідизації, необхідна швидка консультація фахівця з лікування болю і розробка міждисциплінарного плану ведення такого пацієнта включно з немедикаментозними стратегіями та інвазивними підходами.

Сучасна фармакотерапія НБ обмежена, лише 40–60% хворих одержують часткове полегшення болю на фоні її використання. Для вдосконалення медикаментозного лікування названого стану необхідна неперервна розробка нових ліків, додаткові дослідження існуючих середників, ідентифікація немедикаментозних шляхів корекції та розвиток стратегій профілактики. Тому ці рекомендації повинні бути оновлені протягом наступних 5 років.

Підготував Юрій Матвієнко