ФАРМАКОЕКОНОМІКА

Аторвастатин* Фармакоекономічний огляд застосування ПРЕПАРАТУ при первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних подій

Скорочений виклад

G. L. Plosker, K. A. Lyseng-Williamson
Pharmacoeconimics 2007; 25 (12):1031-1053

1. ВСТУП

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази (статини) застосовуються уже протягом 2 десятиліть і належать до препаратів, що призначаються найчастіше. Широке застосування статинів при серцево-судинних захворюваннях можна принаймні частково пояснити їх вираженим ефектом щодо зниження рівнів холестерину у плазмі і доведеним позитивним впливом на зниження серцево-судинної захворюваності і смертності.

На фармринку є велика кількість статинів, і між цими препаратами існують відмінності щодо молекулярної структури, шляху отримання (з грибків чи синтетичні), фармакології і ліпідознижуючих ефектів. Статини також можуть відрізнятись у термінах “аквізиційних” витрат, тому щодо цих препаратів було виконано велику кількість аналізів співвідношення вартість-ефективність та інших фармакоекономічних аналізів.

Аторвастатин (Ліпримар) — синтетичний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, і це один із найефективніших препаратів для зниження рівня загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ); його було перевірено у великій кількості досліджень первинної і вторинної профілактики.

У цій статті представлено короткий огляд епідеміології серцево-судинних захворювань і їх вартості для суспільства, а також підсумок клінічного профілю аторвастатину при первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних подій. У цьому огляді основний наголос зроблено на фармакоекономічному аналізі аторвастатину при профілактиці серцево-судинних подій.

2. ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДАНІ І ДАНІ ЩОДО ВАРТОСТІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Приблизно 21,5 млн. людей у США мають анамнез ішемічної хвороби серця (ІХС) або інсульту, і серцево-судинні захворювання забрали у 2004 році понад 870 000 життів — це більше, ніж комбінована смертність від усіх типів раку, нещасних випадків і ВІЛ інфекції. Підвищені рівні холестерину є важливим фактором ризику виникнення ІХС, і приблизно 36,6 млн. людей у США мають рівні загального холестерину, які асоціюються з високим ризиком (≥ 6,2 ммоль/л); ще 68,6 млн. людей мають рівні загального холестерину, які асоціюються з проміжним ризиком (5,18–6,19 ммоль/л). Відповідно до оцінок, у 2006 році загальні витрати (прямі і непрямі) на лікування серцево-судинних захворювань у США становили 403,1 млрд. доларів.

Серцево-судинні захворювання є лідируючою причиною смертності і захворюваності в ЄС і, відповідно до оцінок, їх щорічна вартість для суспільства становить 169 млрд. євро (ціни за станом на 2003 рік). Витрати для системи охорони здоров’я, які включали візити до лікарів первинної практики, амбулаторне лікування, візити у відділення невідкладної допомоги, госпіталізації і вартість препаратів, становили на рік приблизно 105 млрд. євро (62% усіх витрат) (рис. 1). Найбільшими складовими прямих витрат були стаціонарне лікування (59,8 млрд. євро) і вартість медикаментів (28,4 млрд. євро). Непрямі витрати щороку становили 64 млрд. євро, включаючи 35 млрд. євро за рахунок втрати продуктивності (21% усіх витрат) і 29 млрд. євро на неформальну опіку за хворими (17% усіх витрат).

У Великій Британії, відповідно до оцінок, серцево-судинні захворювання у 2004 році коштували суспільству 29,1 млрд. фунтів. Розподіл витрат був подібним до розподілу витрат у європейському аналізі — приблизно 60% усіх витрат асоціювалися з прямими медичними витратами, 23% — із втратою продуктивності, а решта 17% — з неформальною опікою над пацієнтами.

img 1

У глобальному масштабі ішемічна хвороба серця і цереброваскулярне захворювання — це дві лідируючі причини смерті як у країнах із високим рівнем доходів населення, так і країнах з низьким і середнім рівнем доходів населення. У країнах із високим рівнем доходів населення ці два клінічні стани у 2001 році були відповідно причиною 17,3 і 9,9% усіх смертей. Відповідні показники для країн з низьким і середнім рівнем доходів населення становили 11,8 і 9,5%. Серед основних 10 причин смерті у країнах з високим рівнем доходів населення ішемічна хвороба серця і цереброваскулярне захворювання разом були причиною більшої кількості смертей, ніж вісім інших лідируючих причин смерті разом. У країнах з високим рівнем доходів населення ці стани також були двома лідируючими причинами інвалідизації пацієнтів, ступінь якої оцінювали роками життя, скоригованими за непрацездатністю.

3. КЛІНІЧНИЙ ПРОФІЛЬ АТОРВАСТАТИНУ

Було проведено багато добре спланованих клінічних досліджень, в яких оцінювали терапевтичну ефективність аторвастатину при первинній профілактиці серцево-судинних подій у пацієнтів з різноманітними факторами ризику, а також при вторинній профілактиці серцево-судинних подій у пацієнтів із встановленим діагнозом ІХС. Кілька з цих досліджень було використано як базис фармакоекономічних аналізів, які обговорюються в підрозділі 4 цієї статті, тому тут ми на них зупинимося докладніше.

На доповнення до досліджень первинної і вторинної профілактики, у багатьох великих рандомізованих дослідженнях і метааналізах порівнювали ліпідознижуючу ефективність аторвастатину з ефективністю різноманітних інших статинів. Якщо отримані дані проаналізувати разом, то результати досліджень засвідчили, що аторвастатин асоціюється з більш вираженим зниженням рівнів холестерину ЛПНГ і загального холестерину, порівняно з іншими статинами, які призначали у тих самих дозах, за винятком розувастатину.

3.1. Терапевтична ефективність у дослідженнях первинної профілактики

Аторвастатин оцінювали у двох дослідженнях первинної профілактики, кожне з яких було використано як базис для фармакоекономічного аналізу. Обидва дослідження були припинені передчасно внаслідок значущого позитивного впливу аторвастатину на первинні кінцеві точки.

Таблиця 1. Назва дослідження й абревіатури

Абревіатура Визначення
4S Scandinavian Simvastatin Survival Study
A to Z Aggrastat to Zocor
ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm
CARDS Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study
CURVES The Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin and Fluvastatin in Patients with Hypercholesterolemia
GREACE GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation
IDEAL Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering
MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
PROVE-IT PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy
TNT Treating to New Targets

Лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день при медіані спостереження в динаміці 3,3 року в дослідженні ASCOT-LLA асоціювалось із значущим зниженням відносного ризику виникнення первинних коронарних подій порівняно з плацебо. Дослідження ASCOT було рандомізованим, подвійним сліпим, з використанням факторіального дизайну 2 x 2, і в нього включили майже 20 000 пацієнтів з гіпертензією і принаймні трьома додатковими серцево-судинними факторами ризику. Дизайн дослідження передбачав порівняння ефективності амлодипіну (± периндоприл) з атенололом (± бендрофлуметіазид) щодо впливу на комбіновану первинну кінцеву точку нефатального інфаркту міокарда (ІМ) чи фатальних ускладнень ІХС. У ліпідознижуючу гілку цього дослідження (ASCOT-LLA) включили >10 000 пацієнтів з гіпертензією і множинними серцево-судинними факторами ризику (див. таблицю 2), які не мали ІХС і рівень загального холестерину в яких був  ≤ 6,5 ммоль/л; далі учасників рандомізували на отримання аторвастатину або плацебо. Було виявлено 100 первинних коронарних кінцевих точок у групі аторвастатину порівняно зі 154 подіями у групі плацебо, що відображало 36% відносне зниження частоти виникнення первинних коронарних подій (співвідношення ризику [СР] 0,64 [95% ДІ 0,5; 0,83]; р = 0,0005).

Таблиця 2. Дослідження первинної і вторинної профілактики, які використовували в економічних аналізах аторвастатину (АТО)
Абревіатура Кількість пацієнтів (дизайн дослідження) Ключові знахідки
Дослідження первинної профілактики
ASCOT-LLA* >10 000 у ліпідознижуючій гілці (р, пс, пк, факторіальний дизайн) АТО 10 мг/день порівняно з плацебо (медіана спостереження в динаміці 3,3 року): ЗВР 36% для нефатального ІМ чи фатальних ускладнень ІХС (комбінована первинна кінцева точка) [СР 0,64 (95% ДІ 0,50; 0,83; р = 0,0005)]
CARDS** 2838 (р, пс, ПК) АТО 10 мг/день порівняно з плацебо (медіана спостереження в динаміці 3,9 року): ЗВР 37% (95% ДІ –52, –17; р = 0,001) для гострих коронарних подій, процедур коронарної реваскуляризації чи інсульту (комбінована первинна кінцева точка)
Дослідження вторинної профілактики
У пацієнтів зі стабільною ІХС
GREACE 1600 (р, но, “реальна клінічна практика”) АТО в дозі до 80 мг/день порівняно зі звичайним лікуванням (середній період спостереження в динаміці 3 роки): ЗВР 51% для загальної і коронарної смертності, коронарної захворюваності й інсульту (комбінована первинна кінцева точка) (СР 0,49; 95% ДІ 0,27; 0,73; р<0,0001)
IDEAL 8888 (р, но [але осліплена оцінка кінцевих точок]) АТО в дозі 80 мг/день порівняно з СИМ в дозі 20–40 мг (медіана спостереження в динаміці 4,8 року): незначуще ЗВР 11% для коронарної смерті, нефатального гострого ІМ чи зупинки серця з реанімацією (комбінована первинна кінцева точка), хоча виявили суттєві відмінності на користь АТО для різноманітних вторинних кінцевих точок
TNT прибл. 10 000 (р, пс) АТО в дозі 80 мг/день порівняно з АТО в дозі 10 мг/день (медіана спостереження в динаміці 4,9 року): ЗВР 22% для первинної кінцевої точки серйозної серцево-судинної події (коронарна смерть, нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ, реанімація після зупинки серця або фатальний чи нефатальний інсульт) [СР 0,78; 95% ДІ 0,69; 0,89; р < 0,001]
У пацієнтів із гострим коронарним синдромом
MIRACL 3086 (р, пс, ПК) АТО в дозі 80 мг/день порівняно з плацебо (спостереження в динаміці 16 тижнів): ЗВР 16% для первинної кінцевої точки (смерть, нефатальний гострий ІМ, зупинка серця з реанімацією чи повторна симптоматична ішемія міокарда з об’єктивними доказами, яка вимагає ургентної госпіталізації) [ВР 0,84; 95% ДІ 0,70; 1,00; р = 0,048]
PROVE-IT*** 4162 (р, пс, оцінка неінферіорності) АТО в дозі 80 мг/день порівняно з ПРА в дозі 40 мг/день (середній період спостереження в динаміці 2 роки): дослідження було сплановане, щоб встановити неінферіорність ПРА щодо АТО, але цього не було засвідчено. Порівняно з ПРА АТО асоціювався зі значущим зниженням первинної кінцевої точки (смерть, ІМ, нестабільна стенокардія, яка вимагає госпіталізації, реваскуляризація ≥ 30 днів після рандомізації чи інсульт) [СР знижене на 16%; 95% ДІ 5; 26; р = 0,005]

* У пацієнтів із гіпертензією і множинними факторами ризику (а саме три і більше з таких: гіпертрофія ЛШ, інші специфічні порушення на ЕКГ, діабет 2 типу, ЗПА, інсульт або ТІА в анамнезі, чоловіча стать, вік ≥ 55 років, мікроальбумінурія або протеїнурія, куріння, співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПНГ ≥ 6, сімейний анамнез раннього виникнення ІХС), які не мають ІХС і рівень загального холестерину в яких  ≤ 6,5 ммоль/л.

** У пацієнтів з діабетом 2 типу і ≥ 1 фактору ризику (гіпертензія, ретинопатія, мікроальбумінурія, макроальбумінурія чи куріння в даний час), які не мають ІХС в анамнезі чи інсульту і рівень холестерину ЛПНГ в яких  ≤ 4,14 ммоль/л.

*** Також відоме як дослідження PROVE-IT–TIMI 22.

ІХС — ішемічна хвороба серця; пс — подвійне сліпе; СР — співвідношення ризику; ЛПНГ — ліпопротеїни низької густини; ЛШ — лівий шлуночок; ІМ — інфаркт міокарда; но — не осліплене; ЗПА — захворювання периферичних артерій; ПК — плацебо-контрольоване, ПРА — правастатин; р — рандомізоване; ЗВР — зниження відносного ризику; СИМ — симвастатин; ТІА — транзиторна ішемічна атака.

Аторвастатин також асоціювався зі статистично значущим зниженням відносного ризику (ЗВР) виникнення різноманітних вторинних кінцевих точок у дослідженні ASCOT-LLA. Цими вторинними кінцевими точками були всі серцево-судинні події і процедури (ЗВР 21%; СР 0,79 [95% ДІ 0,69; 0,90]; р = 0,0005), усі коронарні події (ЗВР 29%; СР 0,71 [95% ДІ 0,59; 0,86]; р = 0,0005), нефатальний симптоматичний ІМ плюс фатальні ускладнення ІХС (ЗВР 38%; СР 0,62 [95% ДІ 0,47; 0,81]; р = 0,0005) і фатальний і нефатальний інсульт (ЗВР 27%; СР 0,73 [95% ДІ 0,56; 0,96]; р = 0,0236). Також виявили значуще зниження відносного ризику виникнення хронічної стабільної стенокардії (третинна кінцева точка), і, на відміну від плацебо, аторвастатин суттєво знизив рівні холестерину ЛПНГ.

CARDS було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у нього включили 2838 пацієнтів з діабетом 2 типу, які мали ≥ 1 серцево-судинного фактору ризику (див. таблицю 2), не мали анамнезу ІХС чи інсульту і рівень холестерину ЛПНГ у яких був  ≤ 4,14 ммоль/л. Пацієнтів рандомізували на отримання аторвастатину в дозі 10 мг/день або плацебо, медіана спостереження в динаміці становила 3,9 року. Аторвастатин (порівняно з плацебо) асоціювався із 37% зниженням відносного ризику (95% ДІ –52, –17; р = 0,001) виникнення комбінованої первинної кінцевої точки гострої коронарної події (ІМ включно з німим ІМ, нестабільна стенокардія, гостра коронарна смерть, реанімована зупинка серця), процедур коронарної реваскуляризації чи інсульту. Коли ці кінцеві точки оцінили окремо, у групі аторвастатину виявили значуще 36% зниження відносного ризику гострих коронарних подій і 48% зниження відносного ризику інсульту. На доповнення до цього виявили 32% зниження відносного ризику вторинної кінцевої точки будь-якої гострої серцево-судинної події при застосуванні аторвастатину. Аторвастатин також асоціювався зі значущим зниженням холестерину ЛПНГ порівняно з плацебо.

3.2. Терапевтична ефективність у дослідженнях вторинної профілактики

Як базис фармакоекономічних аналізів було використано і кілька досліджень вторинної профілактики з аторвастатином.

3.2.1. Дослідження у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця

У відкрите, проте з осліпленою оцінкою кінцевих точок дослідження IDEAL (медіана спостереження в динаміці — 4,8 року) включили 8888 пацієнтів з перенесеним ІМ; учасників рандомізували на отримання високої дози аторвастатину 80 мг/день або звичайної дози симвастатину 20 мг/день, яку могли збільшувати до 40 мг/день після 24 тижнів лікування, якщо не було адекватного зниження рівнів загального холестерину. Первинною кінцевою точкою було виникнення серйозної коронарної події, яка визначалась як коронарна смерть, нефатальний гострий ІМ чи реанімована зупинка серця. Хоча відмінності між групами аторвастатину і симвастатину не досягли статистичної значущості стосовно частоти виникнення і співвідношення ризику для первинної кінцевої точки (9,3% порівняно з 10,4%; СР 0,89 [95% ДІ 0,78; 1,01]; р = 0,07), було виявлено статистично значущі відмінності на користь аторвастатину для нефатального ІМ (6,0% порівняно з 7,2%; СР 0,83 [95% ДІ 0,71; 0,98]; р = 0,02) і різноманітних вторинних кінцевих точок, включаючи будь-яку коронарну подію (20,2% порівняно з 23,8%; СР 0,84 [95% ДІ 0,76; 0,91]; р < 0,001), коронарну реваскуляризацію (13,0% порівняно з 16,7%; СР 0,77 [95% ДІ 0,69; 0,86]; р < 0,001) і будь-яку серцево-судинну подію (26,5% порівняно з 30,8%; СР 0,84 [95% ДІ 0,78; 0,91]; р < 0,001). Аторвастатин у дозі 80 мг/день також асоціювався з 17% відносним зниженням нефатального ІМ порівняно з симвастатином у дозі 20–40 мг/день (6,0% порівняно з 7,2%; СР 0,83 [95% ДІ 0,71; 0,98]; р = 0,02). Концентрація холестерину ЛПНГ також підтримувалась на більш низькому рівні у групі аторвастатину порівняно з групою симвастатину (2,1 ммоль/л порівняно з 2,7 ммоль/л; р < 0,001).

TNT було першим рандомізованим, подвійним сліпим дослідженням, в якому засвідчили переваги зниження рівнів холестерину ЛПНГ < 2,6 ммоль/л при запобіганні серцево-судинним подіям у пацієнтів зі стабільною ІХС. Приблизно 10 000 пацієнтів з ІХС і рівнями холестерину ЛПНГ < 3,36 ммоль/л були рандомізовані на отримання аторвастатину в дозі 10 або 80 мг (медіана періоду спостереження в динаміці — 4,9 року). Інтенсивна ліпідознижуюча терапія аторвастатином у дозі 80 мг/день асоціювалась із 22% відносним зниженням ризику виникнення первинної серцево-судинної події, яка виникла у 8,7% пацієнтів із групи високої дози і в 10,9% тих, які отримували низьку дозу аторвастатину (СР 0,83 [95% ДІ 0,69; 0,89]; р < 0,001). Первинна кінцева точка була визначена як смерть унаслідок ІХС, нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ, реанімація після зупинки серця або фатальний чи нефатальний інсульт. Серед специфічних компонентів комбінованої первинної кінцевої точки аторвастатин у дозі 80 мг/день асоціювався з 22% зниженням відносного ризику нефатального, не пов’язаного з процедурою ІМ порівняно з аторвастатином у дозі 10 мг/день (4,9% порівняно з 6,2%; СР 0,78 [95% ДІ 0,66; 0,93]; р = 0,004) і 25% ЗВР фатального чи нефатального інсульту (2,3% порівняно з 3,1%; СР 0,75 [95% ДІ 0,59; 0,96]; р = 0,02). Під час лікування аторвастатином у дозі 80 мг/день середні рівні холестерину ЛПНГ становили 2,0 ммоль/л порівняно з 2,6 ммоль/л при лікуванні аторвастатином у дозі 10 мг/день.

Переваги агресивної ліпідознижуючої терапії аторвастатином при вторинній профілактиці ІХС були також засвідчені в дослідженні GREACE, яке проводилось в умовах “реальної” клінічної практики. У дослідження включили 1600 пацієнтів, яких рандомізували на отримання аторвастатину в дозі до 80 мг/день (середня доза 24 мг/день) або звичайне лікування; середній період спостереження в динаміці становив 3 роки. Дозу аторвастатину титрували до досягнення цільового рівня холестерину ЛПНГ < 2,6 ммоль/л. Порівняно зі звичайним лікуванням аторвастатин асоціювався з 51% зниженням відносного ризику сукупної первинної кінцевої точки загальної і коронарної смертності, коронарної захворюваності й інсульту (12% порівняно з 24,5%; СР 0,49 [95% ДІ 0,27; 0,73]; р < 0,0001). Лікування аторвастатином також асоціювалося з суттєво більш вираженим зниженням рівнів холестерину ЛПНГ порівняно зі звичайним лікуванням.

3.2.2. Лікування пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС)

У пацієнтів із ГКС інтенсивна терапія аторвастатином у дозі 80 мг/день засвідчила суттєві переваги над плацебо або стандартними дозами правастатину 40 мг/день.

У дослідженні MIRACL 3086 пацієнтів із нестабільною стенокардією або гострим ІМ без зубця Q були рандомізовані в межах 24–96 годин від моменту госпіталізації на отримання аторвастатину в дозі 80 мг/день або плацебо (дослідження було подвійним сліпим, період спостереження в динаміці становив 16 тижнів). Первинна кінцева точка (смерть, нефатальний гострий ІМ, зупинка серця з реанімацією чи повторна симптоматична ішемія міокарда, яка мала об’єктивні докази і вимагала невідкладної повторної госпіталізації) виникла у 14,8% пацієнтів із групи аторвастатину і 17,4% пацієнтів із групи плацебо (СР 0,84; 95% ДІ 0,70; 1,00; р = 0,048). Цього ефекту в основному було досягнуто завдяки нижчому ризику симптоматичної ішемії з об’єктивними доказами, яка вимагала невідкладної повторної госпіталізації (6,2% порівняно з 8,4%; СР 0,74 [95% ДІ 0,57; 0,95]; р = 0,02). Виявили також суттєве зниження частоти нефатального інсульту (0,6% порівняно з 1,4%; СР 0,41 [95% ДІ 0,20; 0,87]; р = 0,02), а також частоти комбінованого показника фатального і нефатального інсульту (0,8% порівняно з 1,6%; СР 0,50 [95% ДІ 0,26; 0,99]; р = 0,045).

Дослідження PROVE-IT мало довший середній період спостереження в динаміці — 24 місяці, у нього включили 4162 пацієнтів, які були госпіталізовані з приводу ГКС у межах попередніх 10 днів. Пацієнтів рандомізували на отримання аторвастатину в дозі 80 мг/день чи правастатину в дозі 40 мг/день, компонентами первинної сукупної кінцевої точки були смерть від будь-якої причини, ІМ, нестабільна стенокардія, яка вимагає повторної госпіталізації, реваскуляризація ≥ 30 днів після рандомізації й інсульт. Дизайн дослідження передбачав встановлення неінферіорності правастатину перед аторвастатином щодо запобігання виникненню первинної кінцевої точки. Після 2 років спостереження в динаміці у 22,4% пацієнтів із групи аторвастатину і 26,3% пацієнтів із групи правастатину виникли події, які трактували як первинну кінцеву точку (СР при застосуванні аторвастатину було знижене на 16% [95% ДІ 5; 26]; р = 0,005). Це дослідження засвідчило, що інтенсивна терапія аторвастатином забезпечувала більший захист проти смерті чи серйозних СС подій порівняно зі стандартною терапією правастатином. Медіана рівнів холестерину ЛПНГ була також суттєво нижчою у групі аторвастатину порівняно з групою правастатину (1,6 ммоль/л порівняно з 2,46 ммоль/л; р < 0,001).

3.3. Профіль переносимості

Профіль переносимості аторвастатину чітко встановлено, і препарат переважно добре переноситься при застосуванні всього діапазону рекомендованих доз 10–80 мг/день. В інструкції щодо застосування препарату відзначено, що найчастішими побічними ефектами, які, ймовірно, пов’язані з застосуванням аторвастатину, є запори, здуття живота, диспепсія і біль у животі.

Результати великого метааналізу 44 клінічних досліджень аторвастатину свідчать, що пропорція пацієнтів, які вибули з досліджень унаслідок пов’язаних із лікуванням побічних ефектів, становила 3% для пацієнтів, що отримували аторвастатин, 4% для пацієнтів, що отримували інші статини, і 1% для пацієнтів, що отримували плацебо. Частота виникнення пов’язаної з лікуванням міальгії у відповідних групах становила 1,9, 2,0 і 0,8% і не асоціювалася з дозою аторвастатину.

У більш недавньому і більшому метааналізі 49 досліджень (n >14 000), в якому порівнювали аторвастатин у дозі 10 мг/день і 80 мг/день з плацебо (середня тривалість лікування від 2 тижнів до 4,3 року), частота пов’язаних із лікуванням побічних ефектів була подібною для трьох груп. Наприклад, пов’язана з лікуванням міальгія виникала в 1,4% пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг/день, 1,5% пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг/день, і 0,7% пацієнтів, що отримували плацебо. Відповідні показники вибуття з досліджень унаслідок пов’язаних із лікуванням побічних ефектів становили відповідно 2,4, 1,8 і 1,2%. Не було повідомлено про жоден випадок рабдоміолізу в жодній групі в жодному метааналізі.

Дослідження вторинної профілактики, які проводили в умовах “реальної” клінічної практики, свідчать, що аторвастатин так само добре переноситься, як і звичайне лікування. У дослідженні GREACE частота вибуття з дослідження внаслідок пов’язаних із лікуванням побічних ефектів становила 0,75% у пацієнтів з групи аторвастатину порівняно з 0,4% у пацієнтів із групи звичайного лікування.

4. Фармакоекономічний аналіз аторвастатину

Усі представлені в цьому розділі фармакоекономічні аналізи є аналізами співвідношення вартість-ефективність, і в більшість із них включено результати одного або більше досліджень первинної чи вторинної профілактики, які ми обговорили раніше.

4.1. Аналізи, що базуються на даних, отриманих у дослідженнях первинної профілактики

Огляд аналізів співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину в умовах первинної профілактики представлено в таблиці 3. У деякі з аналізів включали пацієнтів із різноманітними факторами ризику виникнення ІХС, але без діабету, тоді як в інших аналізах оцінювали співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину та інших статинів у пацієнтів із діабетом 2 типу.

4.1.1. Пацієнти з різноманітними факторами ризику

Lindgren та співавт. провели аналіз співвідношення вартість-ефективність, який базувався на даних дослідження ASCOT-LLA і в якому було використано проспективно зібрані дані про затрачені ресурси і дані про ефективність у дослідженні первинної профілактики, де порівнювали аторвастатин у дозі 10 мг/день із плацебо при медіані періоду спостереження в динаміці 3,3 року (цей же період становив часовий діапазон економічного аналізу). Застосовували окремо вартість послуг у Великій Британії і Швеції і проводили конвертацію в євро (за станом на 2002 рік). Аналіз проводили з позиції платника за послуги охорони здоров’я, цей аналіз включав затрати, які асоціювалися з терапією статином, іншими медикаментами, стаціонарним лікуванням і візитами лікарів первинної практики. Деякі з візитів лікарів були заплановані у протоколі дослідження, а госпіталізації включали як пов’язані з серцево-судинними кінцевими точками, так і не пов’язані з ними. Довірчі інтервали навколо зростань співвідношень вартість-ефективність (ЗСВЕ) визначали за допомогою методики бутстрапінгу.

В основному аналізі, який включав усі серцево-судинні події (фатальні ускладнення ІХС, ІМ, інсульт, серцева недостатність, стенокардія, захворювання периферичних артерій і загрозливі для життя аритмії) і процедури реваскуляризації, аторвастатин асоціювався з показником ЗСВЕ 11 693 євро (95% ДІ 190, 35 486) на уникнення однієї події у британському аналізі і 12 673 євро (95% ДІ 3679, 36 228) на уникнення однієї події у шведському аналізі (таблиця 3). Показники ЗСВЕ також розраховували для первинної кінцевої точки дослідження ASCOT-LLA (фатальні ускладнення ІХС і нефатальний ІМ). Результати для Великої Британії становили 35 689 євро (95% ДІ 981, 107 918), а для Швеції — 38 682 євро (95% ДІ 11 994, 109 218). Якщо з аналізу первинної кінцевої точки виключали німі ІМ, то це чинило незначний ефект на показник ЗСВЕ. Значення 95% ДІ довкола показників ЗСВЕ переважно були досить широкими, що, як відзначили автори дослідження, поширено при економічних оцінках клінічних досліджень, оскільки в них не заплановано визначати відмінності у витратах.

Більше ніж половину вартості аторвастатину (62% у Великій Британії і 56% у Швеції) було компенсовано за рахунок економії інших ресурсів охорони здоров’я (в основному зменшення кількості госпіталізацій). Крім того, при наближеній оцінці показника набутих років життя (НРЖ) отримали сприятливий показник ЗСВЕ 4600 євро на НРЖ у Великій Британії і 5000 євро на НРЖ у Швеції, хоча це й не було складовою формального аналізу.

У двох інших аналізах оцінювали співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину та інших статинів у термінах затрат на набутий скоригований за якістю рік життя (СЯРЖ) і затрат на НРЖ у пацієнтів із різноманітними факторами ризику виникнення ІХС (таблиця 3). Обидва аналізи були змодельованими аналізами, в які інкорпорували результати з клінічних досліджень, де порівнювали ліпідознижуючі ефекти різноманітних статинів, і проектували віддалені серцево-судинні наслідки з використанням Фремінгамських даних. У Канадському дослідженні, яке проводили до виведення на ринок розувастатину і в якому використовували дані дослідження CURVES, було засвідчено, що аторвастатин домінував над симвастатином, правастатином і ловастатином у чоловіків і жінок. Порівняно з відсутністю лікування застосування аторвастатину з метою первинної профілактики асоціювалося з загалом сприятливими показниками ЗСВЕ у чоловіків (< 25 000$ кан. на НРЖ [за станом на 1997 рік]; таблиця 3), але показники ЗСВЕ були дещо менш сприятливими у жінок (36 801–84 101$ кан.). Показники ЗСВЕ як у чоловіків, так і в жінок коливалися залежно від віку пацієнта на момент ініціації терапії і вихідного рівня холестерину ЛПНГ.

4.1.2. Аналіз у пацієнтів із діабетом 2 типу

Порівняно з плацебо для аторвастатину в дозі 10 мг/день було засвідчено, що він має сприятливі показники ЗСВЕ в термінах затрат на НРЖ і набутий СЯРЖ в аналізах у пацієнтів із діабетом 2 типу, які було проведено у Великій Британії та Іспанії (таблиця 3). Обидва ці аналізи співвідношення вартість-ефективність проводили з позиції національного платника за послуги охорони здоров’я відповідної країни. Дані щодо використання ресурсів і клінічної ефективності проспективно збирали в дослідженні CARDS, при якому медіана спостереження в динаміці становила 3,9 року. Використовуючи цей часовий діапазон у британському аналізі, було обчислено показник ЗСВЕ 7602 фунтів на один рік, вільний від будь-якої первинної точки дослідження CARDS, і 4896 фунтів на один рік, вільний від будь-якої серцево-судинної кінцевої точки (ціни за станом на 2003/2004 р.). Коли використали пожиттєвий часовий інтервал і спроектували віддалені наслідки, показники ЗСВЕ становили 5107 фунтів на НРЖ і 6471 фунтів на набутий СЯРЖ. Результати іспанського аналізу загалом були подібні до аналізу, проведеного у Великій Британії (таблиця 3).

Таблиця 3. Огляд аналізів співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину (АТО) при первинній профілактиці серцево-судинних (СС) подій
Дослідження (країна) Препарати порівняння ЗСВЕ Огляд методології
У пацієнтів із різноманітними факторами ризику
Davies et al. (ВБ) АТО, РОЗ, СИМ, ФЛЮ, ПРА РОЗ домінував над АТО (у термінах витрат на набутий СЯРЖ) Перспектива дослідження: НП; часовий інтервал: 10 років; скидка: 3,5%; дизайн дослідження: модель Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження STELLAR та інших джерел і виконана екстраполяція, використовуючи Фремінгамські дані стосовно ризику СС події; витрати (ціни за станом на 2004/2005 рр.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
Lindgren et al. (ВБ і Швеція) АТО порівняно з відсутністю статину 11 693 євро (ВБ) і 12 673 євро (Швеція) на уникнення однієї події Перспектива дослідження: з позиції платника за послуги охорони здоров’я; часовий інтервал: 3,3 р.; скидка: 0%; дизайн дослідження: дані з усього періоду дослідження ASCOT-LLA, які збирали проспективно; дані ефективності: отримані з дослідження ASCOT-LLA; витрати (ціни за станом на 2002 р.): використання ресурсів (препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів), отримане з дослідження ASCOT-LLA; застосовувались ціни, специфічні для ВБ і Швеції
Russel et al. (Канада) АТО, СИМ, ПРА, ФЛЮ, ЛОВ, відсутність статину Від 11 559$ кан до 23 774$ кан на НРЖ порівняно з відсутністю лікування (чол.); АТО домінував над СИМ, ПРА і ЛОВ (чоловіки і жінки) Перспектива дослідження: з позиції платника за послуги охорони здоров’я; часовий інтервал: пожиттєвий; скидка: 5%; дизайн дослідження: модель аналізу рішень Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження CURVES, а віддалену оцінку проводили з використанням Фремінгамських даних; витрати (ціни за станом на 1997 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
У пацієнтів з діабетом 2 типу
Fernandez de Bobadilla et al. (Іспанія) АТО порівняно з відсутністю статину 5886 євро на НРЖ; 8046 євро на набутий СЯРЖ Перспектива дослідження: з позиції іспанської NHS; часовий інтервал: пожиттєвий; скидка: 3%; дизайн дослідження: аналіз прийняття рішень; дані ефективності: отримані з дослідження CARDS і даних про очікувану тривалість життя; витрати (ціни за станом на 2004 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
Raikou et al. (ВБ) АТО порівняно з відсутністю статину 7608 фунтів на рік, вільний від будь-якої первинної кінцевої точки дослідження CARDS; 4896 фунтів на рік, вільний від будь-якої серцево-судинної кінцевої точки; 5107 фунтів на НРЖ; 6471 фунтів на набутий СЯРЖ Перспектива дослідження: з позиції NHS Великої Британії; часовий інтервал: 3,9 р. (для кінцевих точок дослідження CARDS і СС кінцевих точок) і пожиттєвий (для показників НРЖ і набуті СЯРЖ); скидка: 3,5%; дизайн дослідження: проспективний аналіз дослідження CARDS з віддаленими проекціями; дані ефективності: отримані з дослідження CARDS і даних про очікувану тривалість життя; витрати (ціни за станом на 2003/2004 рр.): використання ресурсів (препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів), отримане з дослідження CARDS; застосовувались ціни, специфічні для ВБ
Ramsey et al. (США) АТО порівняно з відсутністю статину АТО домінував (використовуючи часовий інтервал 25 років/пожиттєво); 3640$ США на набутий СЯРЖ (використовуючи 10-річний часовий інтервал); 137 276$ США на набутий СЯРЖ (використовуючи 5-річний часовий інтервал) Перспектива дослідження: з позиції платника за послуги охорони здоров’я в США; часовий інтервал: 25 р. (пожиттєвий), 10 р., 5 р.; скидка: 3%; дизайн дослідження: модель аналізу прийняття рішень Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження CARDS, а віддалені наслідки було змодельовано з використанням різноманітних джерел даних, які відображають американську діабетичну популяцію первинної профілактики; витрати (ціни за станом на 2005 р.): використання ресурсів (препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів), асоційоване з серцево-судинними подіями; застосовували ціни, специфічні для США

ФЛЮ — флювастатин; ЗСВЕ — зростання співвідношення вартість-ефективність; ЛОВ — ловастатин; НРЖ — набуті роки життя; NHS — Національна служба охорони здоров’я (ВБ) або система (Іспанія); НП — не повідомлено; ПРА — правастатин; РОЗ — розувастатин; СИМ — симвастатин.

Аналіз прийняття рішень у США, для якого використали дані, отримані в дослідженні CARDS і з багатьох інших джерел, мав на меті оцінити співвідношення вартість-ефективність лікування аторвастатином порівняно з лікуванням без статину когорти, яка є репрезентативною для американської популяції діабетиків первинної профілактики (таблиця 3). Аналіз проводили з позиції платника за послуги охорони здоров’я, у своєму аналізі використовували три різні часові інтервали. При аналізі протягом 25 років (пожиттєвий діапазон) лікування аторвастатином мало і більшу ефективність, і супроводжувалося меншими затратами, порівняно з лікуванням без статину, і тому така терапія була домінуючою стратегією. Результати залишались сприятливими при 10-річному періоді лікування, при якому обчислений показник ЗСВЕ становив 3640$ США на набутий СЯРЖ; однак, коли використали коротший часовий інтервал — 5 років, показник ЗСВЕ був відносно високим (137 275$ США на набутий СЯРЖ) (ціни за станом на 2005 рік).

4.2. Аналізи, що базувалися на даних, отриманих у дослідженнях вторинної профілактики

4.2.1. Аналіз у пацієнтів зі стабільною ІХС

Гетерогенну групу аналізів співвідношення вартість-ефективність було проведено для аторвастатину при вторинній профілактиці серцево-судинних подій у пацієнтів зі стабільною ІХС (таблиця 4). Сюди входять аналізи, які базувалися на результатах дослідження в умовах “реальної” клінічної практики GREACE, рандомізованих контрольованих досліджень IDEAL і/або TNT, результатах дослідження 4S стосовно симвастатину, які застосували до еквівалентних доз інших статинів, і результатах, отриманих у порівняльному дослідженні ліпідознижуючої терапії CURVES, і які екстраполювали, використовуючи очікувану тривалість життя і дані Фремінгамського дослідження. Більшість аналізів базувались на моделях з тривалими часовими інтервалами від 25 років до всього періоду життя пацієнтів. Аналізи проводили у Греції, США, скандинавських країнах і Канаді. Препарати порівняння також були різноманітними, що залежало від даних клінічного дослідження, яке використовувалось у фармакоекономічному аналізі (таблиця 4). В аналізах використовували ціни за період від 1997 до 2005 років, ці аналізи виконували з позиції як платника за послуги охорони здоров’я, так і суспільства. Прямі медичні витрати, які було включено в усі аналізи, були пов’язані зі стаціонарним лікуванням, візитами лікарів і вартістю медикаментів; один аналіз, який проводили з позиції суспільства, також включав непрямі витрати, що асоціювалися з втратою продуктивності. Незважаючи на відмінності співвідношень вартість-ефективність у цих аналізах, важливим спільним моментом було те, що вони фокусувалися на таких довготермінових показниках як зростання витрат на НРЖ або набутий СЯРЖ.

Таблиця 4. Огляд аналізів співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину (АТО) при вторинній профілактиці серцево-судинних (СС) подій у пацієнтів зі стабільною ІХС
Дослідження (країна) Препарати порівняння ЗСВЕ Огляд методології
Athyros et al. (Греція) Висока доза АТО порівняно зі звичайним лікуванням 8350$ США на набутий СЯРЖ Перспектива дослідження: НП; часовий інтервал: 3 роки; скидка: НП; дизайн дослідження: базувався на проспективно зібраних даних у дослідженні GREACE і на оцінці очікуваної тривалості життя; дані ефективності: отримані з дослідження GREACE; витрати: препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
Chan et al. (США) Висока доза такого статину, як АТО, порівняно зі звичайною дозою такого статину, як СИМ < 50 000$ США на набутий СЯРЖ, якщо відмінність у витратах становила <1,70$ США на день Перспектива дослідження: з позиції суспільства (хоча непрямі витрати в аналіз не включено); часовий інтервал: пожиттєво; скидка: 3%; дизайн дослідження: модель аналізу прийняття рішень Маркова; дані ефективності: отримані з досліджень TNT і IDEAL; витрати (ціни за станом на 2005 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
Elliott and Weir (США) АТО, ФЛЮ, ЛОВ, ПРА, СИМ порівняно з відсутністю статину АТО порівняно з відсутністю статину 5421$ США на НРЖ (найліпший показник ЗСВЕ серед статинів) Перспектива дослідження: НП; часовий інтервал: 25 років (до віку 85 років або смерті); скидка: 3%; дизайн дослідження: модель Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження 4S (оцінювались дози статинів, щоб досягти подібних, як у СИМ, результатів); витрати (ціни за станом на 1999 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів
Lindgren et al. (Данія, Фінляндія, Норвегія, Швеція) Висока доза АТО порівняно зі звичайною дозою СИМ 35 210 євро (Норвегія); 43 667 євро (Швеція); 47197 євро (Данія), 62 639 євро (Фінляндія) на набутий СЯРЖ Перспектива дослідження: з позиції суспільства; часовий інтервал: пожиттєво; скидка: 3%; дизайн дослідження: модель Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження IDEAL; витрати (ціни за станом на 2005 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів, непрямі витрати (втрата продуктивності)
Russell et al. (Канада) АТО, СИМ, ПРА, ФЛЮ, ЛОВ, відсутність статину Від 15 038$ кан до 27 857$ кан на НРЖ порівняно з відсутністю статину (чоловіки); АТО домінував над СИМ, ПРА і ЛОВ (чоловіки і жінки) Перспектива дослідження: з позиції платника за послуги охорони здоров’я; часовий інтервал: пожиттєво; скидка: 5%; дизайн дослідження: модель аналізу прийняття рішень Маркова; дані ефективності: отримані з дослідження CURVES і проведено екстраполяцію, використовуючи очікувану тривалість життя і Фремінгамські дані; витрати (ціни за станом на 1997 р.): препарати, стаціонарне лікування, візити лікарів

ФЛЮ — флювастатин; ЗСВЕ — зростання співвідношення вартість-ефективність; ЛОВ — ловастатин; НРЖ — набуті роки життя; НП — не повідомлено; ПРА — правастатин; СИМ — симвастатин.

При аналізі співвідношення вартість-ефективність, який проводили з позиції суспільства в чотирьох скандинавських країнах (таблиця 4), показники ЗСВЕ коливались від 35 210 євро на набутий СЯРЖ у Норвегії до 62 639 євро на набутий СЯРЖ у Фінляндії (ціни за станом на 2005 рік). Дані про використання ресурсів, які включали в економічний аналіз, збирали під час проведення дослідження IDEAL, в якому порівнювали аторвастатин у дозі 80 мг/день із симвастатином у дозі 20–40 мг у стабільних пацієнтів, які мали в анамнезі ІМ. Щоб симулювати довготермінові витрати, якість життя і смертність, асоційовані з серцево-судинними подіями і процедурами в цьому 4,8-річному клінічному дослідженні, було розроблено модель Маркова.

Модель, яку використовували у скандинавському аналізі співвідношення вартість-ефективність, включала чотири стани здоров’я (ризик захворювання, ІМ, процедура реваскуляризації, смерть), кожен цикл тривав 1 рік. Моделювали повністю лише перші події, оскільки було зроблено припущення, що пацієнти з гострим ІМ чи при виконанні процедури або помирали, або залишались у своєму відповідному стані. Будь-які відмінності між групами стосовно довготермінового виживання в основному залежали від відмінностей у частоті виникнення ІМ. У звітах про випадок протягом дослідження IDEAL фіксувалися дані щодо відсутності на робочому місці, і це давало змогу врахувати в аналізі непрямі витрати (асоційовані із втратою продуктивності). В аналізі застосовували витрати, специфічні для Норвегії, Швеції, Данії і Фінляндії. Показниками наслідків для здоров’я, які включали у модель, були НРЖ і набутий СЯРЖ, і, як очікувалось, показники ЗСВЕ були більш сприятливими без корекції на якість життя (рисунок 2). Робили припущення, що лікування тривало 5 років, і до витрат і клінічних наслідків застосовували скидку 3% на рік.

img 1

Відмінності в “аквізиційних” витратах між аторвастатином і генеричним симвастатином були ключовим компонентом співвідношення вартість-ефективність у скандинавському аналізі. Зростання вартості, яке коливалось від 1786 до 2513 євро, частково компенсувалося меншою частотою госпіталізацій і кількістю втрачених днів працездатності в когорті аторвастатину, що приводило до остаточної відмінності від 1149 до 2044 євро, залежно від країни. Аторвастатин асоціювався із середнім показником виживання 13,85 року (10,47 СЯРЖ) порівняно із 13,80 року (10,44 СЯРЖ) для симвастатину.

Chan і співавт. провели пороговий аналіз, в який включили гіпотетичні когорти пацієнтів із стабільною ІХС, які отримували лікування високою дозою аторвастатину чи звичайною дозою симвастатину в США. Сукупні результати, отримані в дослідженнях IDEAL і TNT, були інкорпоровані в модель аналізу рішень Маркова. Протягом кожного 1-річного циклу пацієнти могли залишатись без ускладнень, але мали при цьому ризик виникнення ІМ, інсульту, повторної госпіталізації чи смерті. Повторні події також моделювалися, і за пацієнтами стежили аж до їх смерті. У цій моделі робили припущення про збереження ефективності статину і після 5-річного періоду спостереження в дослідженні, що транслювалось у додатковий 0,1 СЯРЖ при застосуванні високої дози аторвастатину порівняно зі звичайною дозою симвастатину (13,77 порівняно з 13,67 СЯРЖ). Для деяких припущень у цій моделі використовували дані інших джерел (наприклад пропорція ускладнених ІМ, довготермінове виживання за межі періоду 5 років). Дуже подібний аналіз також було проведено у гіпотетичній когорті пацієнтів із ГКС (див. далі).

В аналізі застосовували порогові показники ЗСВЕ (наприклад 50 000$ США для набутого СЯРЖ) і визначали максимальну допустиму відмінність у щоденних аквізиційних витратах між препаратами порівняння, щоб стратегія з високою дозою аторвастатину залишалася нижче порогового рівня співвідношення вартість-ефективність. Аналіз засвідчив, що показник ЗСВЕ для високої дози аторвастатину порівняно зі звичайною дозою статину буде нижчим за пороговий рівень 50 000$ США для набутого СЯРЖ, якщо відмінність в аквізиційних витратах буде залишатись <1,70$ США на день (таблиця 4).

У дослідженні GREACE, яке проводили в умовах “реальної” клінічної практики, поряд із клінічними результатами коротко повідомлялось про дані стосовно співвідношення вартість-ефективність. Прямі медичні витрати у Греції визначали для пацієнтів зі стабільною ІХС, які отримували лікування аторвастатином, порівняно з пацієнтами, які отримували звичайне лікування (таблиця 4). Оцінювали скориговану на якість очікувану тривалість життя. Результати аналізу засвідчили показник ЗСВЕ 8350$ США на набутий СЯРЖ.

У дослідженні, проведеному в Іспанії, використали дані ефективності, отримані в дослідженні GREACE, та іспанські витрати, щоб оцінити ефективність лікування дисліпідемії аторвастатином порівняно зі звичайним лікуванням у пацієнтів з ІХС. У цьому дослідженні зростання витрат на НРЖ становило 4664 євро (ціни за станом на 2002 рік).

Підготував Володимир Павлюк

Закінчення у наступному числі журналу

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.