ГОСТРА АЛКОГОЛЬНА АБСТИНЕНЦІЯ І DELIRIUM TREMENS. ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ*

Рекомендації щодо лікування алкогольної абстиненції

Лікування гострої алкогольної абстиненції дуже різноманітне. У 1997 році M. F. Mayo-Smith очолив робочу групу для підготовки офіційних рекомендацій з фармакотерапії відміни алкоголю. Мета лікування алкогольної абстиненції — безпечне і гуманне виведення пацієнта зі стану абстиненції, щоб зробити можливим звільнення його від залежності і підготувати до цього. Безпосередніми завданнями є нейтралізація гіперадренергічного статусу та лікування супутніх ускладнень (інфекційних, порушень водного і електролітного балансу), забезпечення харчування.

Невідкладні заходи з лікування алкогольного делірію

  • катетеризація магістральної вени,
  • введення ізотонічного розчину
  • кардіомоніторинг
  • інгаляція кисню, 2–4 літри через назальну канюлю
  • негайне визначення вмісту глюкози у крові або внутрішньовенне введення глюкози
  • введення тіаміну
  • седація бензодіазепінами

Треба зазначити, що інфузійна терапія потрібна у пацієнтів з важкою алкогольною абстиненцією, коли наявна втрата рідини з потом, блювотними масами і внаслідок гіпертермії; при меншій важкості треба враховувати можливість гіпергідратації. При важкій абстиненції у першу добу може бути необхідне введення 4–10 л рідини. У зв’язку зі зниженням запасів глікогену вводять 5% розчин глюкози (у 0,95 або 0,045% розчині натрію хлориду). Якщо призначають внутрішньовенне введення розчинів глюкози, йому повинне передувати введення 100 мг тіаміну внутрішньовенно для запобігання виникнення/погіршення енцефалопатії Верніке. У хворих з АД треба пам’ятати про можливість аспірації, тому їх інтубують або кладуть на лівий бік, не вводять їжу і рідину per os. Невід’ємним компонентом лікування є забезпечення спокою для пацієнта.

Вибір фармакологічних засобів

Препаратами вибору в лікуванні алкогольної абстиненції (усіх її стадій, у т. ч. й алкогольного делірію) є бензодіазепіни. Діючи на ГАМК-рецептори, бензодіазепіни забезпечують перехресну толерантність до алкоголю, відповідно, вони полегшують гемодинамічні і периферичні симптоми алкогольної абстиненції. Уважають, що всі бензодіазепіни ефективно усувають симптоматику відміни алкоголю, проте деяким із них віддають перевагу. Вибір препарату базується на його фармакокінетиці. Препарати тривалої дії, наприклад хлордіазепоксид та діазепам, ефективніше запобігають судомам порівняно з препаратами коротшої дії, а їх відміна рідше супроводжується симптомами рикошету. Багато експертів рекомендує негайне навантажувальне болюсне внутрішньовенне введення діазепаму як лікування вибору при алкогольному делірії. Однак у деяких груп хворих, зокрема в осіб похилого віку і пацієнтів з порушенням функції печінки, такі препарати можуть спричинити більший седативний ефект. Необхідна доза бензодіазепінів коливається у дуже широких межах, залежно від симптоматики, життєвих функцій і ступеня збудження. Відповідно схеми, призначені для лікування легкої абстиненції, дуже відрізняються від застосовуваних при АД — дози бензодіазепінів в цьому разі можуть бути дуже високі. При легкій абстиненції, коли пацієнт може приймати їжу і пити, бензодіазепіни можна вводити орально, натомість при АД про оральне введення не може бути мови. Так, при застосуванні симптом-тригерної схеми при легкій алкогольній абстиненції призначають хлордіазепоксид у дозі 10–20 мг per os кожні 1–2 години до контролю симптомів, надалі за потребою залежно від симптоматики. Для діазепаму відповідні дози становлять 10–20 мг кожні 1–2 години. Нині не рекомендовані фіксовані схеми передбачали призначення хлордіазепоксиду по 50 мг кожні 6 год. 4 рази, потім по 25 мг кожні 6 год. 8 разів, надалі по 25–50 мг залежно від симптоматики, для діазепаму відповідні дози — 10 і 5 мг з такою ж частотою. Натомість при АД діазепам рекомендують ввести в/в 10 мг, повторюючи введення кожні 5 хв., доки пацієнт не заспокоїться (засне), але його можна буде розбудити. При АД переднавантажувальна схема передбачає болюсне введення діазепаму тоді, коли пацієнт спокійний (спить), але легко пробуджується. Завдяки довгому періоду півжиття діазепаму повторне введення може й не бути потрібне, доки пацієнт спокійний.

Лоразепам та оксазепам, препарати із середньою тривалістю дії, мають переваги у пацієнтів зі сповільненим метаболізмом, зокрема в осіб похилого віку та при печінковій недостатності. Лоразепам — єдиний препарат, абсорбцію якого можна передбачити при введенні внутрішньом’язово (якщо необхідний такий шлях введення). Недоліками препаратів короткої дії можуть бути судоми відміни, їх дозу треба зменшувати поступово. Як звичайно, доза лоразепаму становить 1–2 мг в/в кожні 5–15 хвилин до досягнення седації або його вводять неперервною інфузією в темпі 1–4 мг/годину. Сумарна доза не повинна перевищувати 240 мг/добу. Недоліком лікування численними дозами препаратів короткої дії є його висока вартість.

У рідкісних випадках для контролювання абстинентної симптоматики доводиться застосовувати особливо високі дози препаратів. При цьому доза діазепаму може сягати 2 г на день. Оскільки клініцисти застосовують такі дози неохоче, недостатнє лікування синдрому відміни залишається частою проблемою. Препарати тривалої дії мають менший потенціал спричинення залежності порівняно з засобами короткої дії, наприклад альпразоламом, діазепамом чи лоразепамом.

Карбамазепін широко застосовують у Європі поряд із барбітуратами та оксазепамом у хворих з легкою та помірною вираженістю абстинентного синдрому. В одному з досліджень пацієнти отримували 800 мг карбамазепіну в перший день лікування, у наступні дні дозу зменшували щоразу на 200 мг і на 5 день препарат відміняли. Імовірно, карбамазепін (Тегретол) зменшує потяг до алкоголю після епізоду відміни. Препарат не має седативного ефекту і не спричинює звикання. Дані щодо його ефективності у знятті судом порівняно з іншими засобами і запобіганні делірію обмежені.

Фенобарбітал як препарат тривалої дії також успішно застосовують у лікуванні симптомів відміни, зокрема алкогольного делірію. Він характеризується добре задокументованою протисудомною активністю і недорогий, його можна застосовувати внутрішньовенно, внутрішньом’язово та перорально. Треба зазначити, що порівняно з іншими бензодіазепінами, навіть у високих дозах, лікування фенобарбіталом супроводжується вищим ризиком пригнічення дихання та гіпотензії, тому цей препарат застосовують у тих випадках, коли інші засоби неефективні. Наприклад, це може бути ситуація, коли збудження не вдалося зняти високими дозами бензодіазепінів. У таких випадках застосовують фенобарбітал у невеликій дозі (60–120 мг), яку вводять повторно через кожні 30 хвилин до досягнення седативного ефекту. У випадках рефрактерного делірію можна застосовувати пропофол, ефективність якого (зокрема в інтубованих пацієнтів) доведено низкою досліджень.

Деякі медикаменти застосовують на додачу до барбітуратів, проте як препарати для монотерапії синдрому відміни алкоголю вони непридатні.

Бета-блокатори. Є певні докази того, що бета-блокатори зменшують вегетативні прояви алкогольної абстиненції (підвищений АТ, тахікардія), проте не підтверджено їх корисності у запобіганні судомній активності. Делірій є відомим побічним ефектом більшості бета-блокаторів, які проникають у центральну нервову систему, зокрема пропранололу, що може призвести до хибної діагностики алкогольного делірію при застосуванні цих препаратів. Атенолол (Тенормін) у поєднанні з оксазепамом нормалізував життєво важливі функції швидше, а потяг до алкоголю зменшувався ефективніше, ніж при застосуванні самого лише оксазепаму. Рекомендована доза атенололу — 50 мг перорально раз на день при частоті серцебиття 50–79/хв., 100 мг при частоті серцебиття понад 80 за хвилину; при частоті серцебиття менше 50 за хвилину його не застосовують. Додаткова терапія бета-блокаторами корисна у пацієнтів з недостатністю коронарного кровообігу, оскільки алкоголь спричиняє у них надмірне навантаження на серцево-судинну систему.

Клонідин допомагає зняти симптоматику відміни при її легкій або помірній вираженості. Даних про спроможність цього препарату вплинути на частоту делірію немає. Добре задокументовано ефект рикошетної гіпертензії при відміні цього препарату. Рекомендована доза клонідину становить 0,2 мг перорально двічі на день, проте її треба коригувати індивідуально.

Препарати короткої дії (есмолол, мідазолам) вводять шляхом внутрішньовенних інфузій при важкому стані хворого.

Фенітоїн (Дилантин) не знімає судом, проте його застосування має свої переваги у пацієнтів із фоновими судомними станами.

Нейролептики у певній мірі ефективні щодо впливу на симптоматику відміни, проте запобігають делірію менш ефективно, ніж бензодіазепіни. Водночас застосування нейролептиків супроводжується частішими побічними ефектами, зокрема, вони спричиняють зниження порога судомної готовності, гіпотензію, подовження інтервалу QT, злоякісний нейролептичний синдром. Ці застереження стосуються головним чином старих нейролептиків; достатнього досвіду застосування нових (атипових) антипсихотичних препаратів при синдромі відміни алкоголю поки що немає.

Галоперидол застосовують для швидкого зняття збудження та індукованих алкоголем галюцинацій, проте цей препарат може знижувати поріг судомної готовності. Галоперидол блокує дію дофаміну шляхом зв’язування з дофаміновими рецепторами ЦНС. Після введення препарату внутрішньовенно максимальний седативний ефект виникає приблизно через годину. Застосовують галоперидол у дозі 0,5–5 мг внутрішньовенно або внутрішньом’язово через кожні 30–60 хвилин або такі ж дози перорально через кожні 4 години при вираженому збудженні, розладах перцепції, розладах мислення, які недостатньо контролюються високими дозами бензодіазепінів. Стартова доза, як звичайно, становить 3 мг, добова — 100–480 мг.

Етиловий спирт. Є окремі повідомлення про застосування цього засобу перорально або внутрішньовенно для запобігання синдрому відміни, проте їх недостатньо для об’єктивної та кількісної оцінки важкості симптоматики відміни. Також немає досліджень з порівняння ефективності цього засобу з бензодіазепінами і плацебо. Введення етанолу внутрішньовенно вимагає ретельного спостереження та супроводжується ризиком ураження тканин у місці ін’єкції та проявів токсичності. Тому нині його не рекомендують для лікування алкогольного делірію.

Магнію сульфат. Як звичайно, в осіб, які зловживають алкоголем, наявний дефіцит магнію через погане відживлення та погіршене всмоктування з травного каналу. Магній стабілізує клітинні мембрани, допомагає підтримувати натрієвий і кальцієвий гомеостаз та може певною мірою запобігати судомам та аритміям. Сульфат магнію застосовують у тих випадках, коли у хворого є виражена гіпомагніємія, дефіцит може сягати 1–2 мЕкв/кг ваги тіла. Половину дефіциту треба покрити в першу добу, решту — протягом наступних 4-х діб. Як звичайно, доза магнезії становить 1 г внутрішньом’язово через кожні 6 годин, усього вводять 4 таких дози. Даних про корисність цього препарату в рутинному застосуванні у всіх хворих з метою запобігання судомам і делірію не отримано.

Тіамін (вітамін В1), дефіцит якого звичайно буває при зловживанні алкоголем, є кофактором численних важливих ферментів, зокрема дегідрогеназ і транскетолаз. Він запобігає появі енцефаолопатії Верніке і синдрому Корсакова, периферичним нейропатіям, кардіоміопатії та метаболічному ацидозу, проте не впливає на розвиток делірію та судом. Тіамін вводять у дозі 50–100 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно щонайменше три дні, після того, як пацієнт стає спроможний приймати ліки перорально, тіамін дають усередину в дозі 100 мг на добу. Мультивітаміни призначають рутинно, однак нема достатніх даних про користь введення інших вітамінів, окрім тіаміну.

Рекомендації з лікування алкогольного делірію

Початковою метою терапії АД є контроль збудження, це забезпечує зменшення частоти клінічно важливих небажаних подій. Як засіб першого вибору рекомендують седативно-снодійні засоби (ступінь доказів А). Ці засоби знижують летальність, тривалість симптоматики і забезпечують меншу кількість ускладнень порівняно з нейролептиками. У межах групи не доведено переваги одного засобу над іншим. Найчастіше застосовуються бензодіазепіни завдяки сприятливому співвідношенню терапевтична/токсична доза. Рекомендується досягнення стану легкої сонливості, коли пацієнта можна розбудити, але без подразнення він знову засинає. Доза, необхідна для цього, дуже варіабельна, вона залежить від стану пацієнта, супутньої патології тощо і, як звичайно, суттєво перевищує ту, яку призначають для лікування тривожних станів або седації перед хірургічними операціями. Шлях введення — внутрішньовенний, болюсно — для засобів тривалої дії і неперервно — короткої. В осіб зі стабільною гемодинамікою допустиме внутрішньом’язове введення лоразепаму, який добре всмоктується. Якщо дуже високі дози бензодіазепінів не забезпечують контролю збудження, може бути доцільним застосування фенобарбіталу або пропофолу.

Рекомендації з лікування алкогольного делірію

Початковою метою терапії АД є контроль збудження, це забезпечує зменшення частоти клінічно важливих небажаних подій. Як засіб першого вибору рекомендують седативно-снодійні засоби (ступінь доказів А). Ці засоби знижують летальність, тривалість симптоматики і забезпечують меншу кількість ускладнень порівняно з нейролептиками. У межах групи не доведено переваги одного засобу над іншим. Найчастіше застосовуються бензодіазепіни завдяки сприятливому співвідношенню терапевтична/токсична доза. Рекомендується досягнення стану легкої сонливості, коли пацієнта можна розбудити, але без подразнення він знову засинає. Доза, необхідна для цього, дуже варіабельна, вона залежить від стану пацієнта, супутньої патології тощо і, як звичайно, суттєво перевищує ту, яку призначають для лікування тривожних станів або седації перед хірургічними операціями. Шлях введення — внутрішньовенний, болюсно — для засобів тривалої дії і неперервно — короткої. В осіб зі стабільною гемодинамікою допустиме внутрішньом’язове введення лоразепаму, який добре всмоктується. Якщо дуже високі дози бензодіазепінів не забезпечують контролю збудження, може бути доцільним застосування фенобарбіталу або пропофолу.

Нейролептики не рекомендують як основний засіб лікування АД, оскільки їх введення супроводжується підвищеною летальністю, довшою тривалістю делірію і більшою кількістю ускладнень. Їх вводять у комбінації з бензодіазепінами при недостатній ефективності останніх.

Нейролептики не рекомендують як основний засіб лікування АД, оскільки їх введення супроводжується підвищеною летальністю, довшою тривалістю делірію і більшою кількістю ускладнень. Їх вводять у комбінації з бензодіазепінами при недостатній ефективності останніх.

Час застосування медикаментів і визначення доз

Робоча група з лікування алкогольної абстиненції підтвердила важливість застосування CIWA-Ar у лікуванні синдрому відміни алкоголю. Порівнювали довготривалі стандарти фіксованих доз медикаментів із симптом-тригерною терапією. Остання, яка полягає у застосуванні препаратів відповідно до симптоматичних потреб, визначених на підставі CIWA-Ar шкали, настільки ж ефективна, як і фіксовані дози. Медикаменти вводять у разі, коли кількість балів за цією шкалою перевищує 8.

Застосування симптом-тригерних схем супроводжується використанням меншої кількості медикаментів і коротшою тривалістю лікування. В одному рандомізованому дослідженні при такому лікуванні пацієнти отримували лише 100 мг хлордіазепоксиду, натомість пацієнти з групи фіксованих доз — 425 мг. Медіана тривалості лікування у симптом-тригерній групі становила 8 годин порівняно з 68 годинами у групі фіксованих доз.

Треба зазначити, що застосування симптом-тригерної терапії можливе лише за відповідної кваліфікації медичного персоналу. Якщо персонал відповідно не підготований, треба застосовувати схеми з фіксованими дозами.

Профілактика і лікування алкогольної абстиненції у хірургічних хворих

Враховуючи високу частоту зловживання алкоголем і алкоголізму в популяції, можна очікувати на високу частоту алкогольної абстиненції серед хірургічних хворих. Так, в австралійському дослідженні 8% усіх хірургічних пацієнтів належали до групи ризику алкогольної абстиненції, з них 8% мали судоми вже на момент госпіталізації, у 16% симптоми абстинентного синдрому розвинулися після операції, а серед травматологічних хворих його частота була ще вища — 31%. Тому дуже важливо передбачити можливість алкогольного абстинентного синдрому ще до операції і призначити відповідне профілактичне лікування. Особливо складно це зробити у травматологічних хворих, коли іноді неможливо з’ясувати анамнез. Корисним може бути визначення недавно запровадженого біологічного маркера — карбогідрат-дефіцитного трансферину (КДТ) — ізоформи трансферину, вміст якої суттєво підвищується при хронічному вживанні понад 50 мл алкоголю на добу. Його визначення засвідчило досить високу чутливість і специфічність. Однак визначення біологічних маркерів здатне вказати на хронічне вживання алкоголю, але не на психічну залежність від нього, а саме остання група потребує профілактичного лікування, щоб запобігти абстинентному синдрому. І все ж таки треба пам’ятати, що всі особи, які хронічно зловживають алкоголем, мають підвищений ризик інфекцій, серцево-судинних ускладнень і кровотеч.

Особливості періопераційного періоду

Хронічне вживання алкоголю може призвести до підвищеної або зниженої чутливості до анестетиків. Окислення етанолу за участю алкогольдегідрогенази приводить до утворення ацетальдегіду, який перетворюється на ацетат. При цьому НАД відновлюється до НАДФ, надмір останнього призводить до низки метаболічних розладів. Альтернативними шляхами окислення алкоголю є реакції з участю цитохрому Р-450 2Е1 і мікросомальна система. За таких умов порушується метаболізм багатьох ліків, у тому числі фенобарбіталу, пропранололу, варфарину, рівень барбітуратів у крові може загрозливо зростати. CYP2E1 перетворює низку сполук (фторанові анестетики, ізоніазид, аетамінофен) на токсичні метаболіти. З урахуванням також ураження печінки можливі безпосередні і довготривалі ефекти ліків в алкоголіків (особливо на тлі продовження прийому алкоголю) передбачити дуже важко.

Для запобігання розвитку абстинентного синдрому проводять профілактичне лікування, яке ґрунтується на комбінації бензодіазепінів, хлорметіазолу, галоперидолу і клонідину. При цьому треба враховувати бронхіальну гіперсекрецію при введенні хлорметіазолу/галоперидолу і можливу підвищену частоту бронхітів. У недавніх рекомендаціях, які ґрунтуються на доказах, не радять профілактичне введення алкоголю, хоча деякі автори (C. D. Spies and H. Rommelspacher) і допускають його.

При лікуванні алкогольної абстиненції в хірургічних пацієнтів важливо шляхом титрування вищевказаних засобів (перший вибір — бензодіазепіни, при необхідності — галоперидол, клонідин, бета-блокатори) досягти зниження бала за шкалою CIWA-Ar нижче 10. Треба пам’ятати про дуже широкий діапазон коливання доз, необхідних для лікування абстинентного синдрому в хірургічних хворих в умовах відділення інтенсивної терапії, — порівняно з психіатричними хворими дозу часом доводиться збільшувати у 100 разів, і причини цього досі малозрозумілі. Більшість таких пацієнтів потребує застосування комбінованої терапії. Важливе також поступове зменшення доз ліків для уникнення синдрому відміни.

Профілактика алкогольної абстиненції в хірургічних хворих
(за C. D. Spies and H. Rommelspacher)

Лікування першої лінії: бензодіазепіни (діазепам 2,5–10 мг, лоразепам 0,5–2 мг або хлордіазоепоксид 5–25 мг) кожні 6 годин

Альтернатива: хлорметіазол (ентерально 0,25–1 г кожні 6 годин); протипоказання — легеневі інфекції

Етанол (0,5–1 г/кг на добу ентерально або 0,5 г/кг на добу внутрішньовенно); протипоказання — інфекції, застійна серцева недостатність більше 15 балів за шкалою CIWA-Ar

Моніторинг стану кожні 4 години з підтриманням стану в межах менше 10 балів за шкалою CIWA-Ar упродовж доби

Подальший нагляд

Після стабілізації стану хворих з АД необхідне продовження введення бензодіазепінів для лікування алкогольної абстиненції, на цьому етапі віддають перевагу дозуванню, залежному від симптоматики. Застосування бензодіазепінів запобігає первинними і повторним судомам.

Сама по собі терапія алкогольної абстиненції не забезпечує припинення зловживання алкоголем і звільнення від залежності, тому є тільки першим етапом лікування. Протисудомний препарат топірамат (Топамакс) є ефективним ад’ювантним засобом і для зменшення вживання алкоголю, і для подовження періоду ремісії алкоголь-залежних пацієнтів. Такі препарати для довготривалого лікування алкогольної залежності, як дисульфірам, налтрексон і акампросат, можна застосовувати після детоксикації й усунення абстинентного синдрому.

Підготував Ігор Тумак

При підготовці використано:

  • Bayard M., Mcintyre J.,. Hill K. R., Woodside J. Alcohol Withdrawal Syndrome. Am. Fam. Physician 2004; 69: 1443-50.
  • Bridgers D. Acute Alcohol Withdrawal: Guidelines for Evaluation and Treatment intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/2001/alcohol.html
  • Burns M.J. Delirium Tremens. www.emedicine.com/med/topic524.htm
  • Gossman W.G. Delirium Tremens. http://www.emedicine.com/ emerg/ topic123.htm
  • Mayo-Smith M. F., BeecherL. H.; Fischer T.L. et. al; for the Working Group on the Management of Alcohol Withdrawal Delirium, Management of Alcohol Withdrawal Delirium. An Evidence-Based Practice Guideline. Arch Intern Med. 2004; 164: 1405-1412.
  • Saitz R. Unhealthy Alcohol Use. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 596-607.
  • Spies C.D., Rommelspacher H. Alcohol Withdrawal in the Surgical Patient: Prevention and Treatment. Anesth. Analg., 1999; 88: 946–54.

* Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.