КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК

28-РІЧНИЙ ЧОЛОВІК ІЗ ВИРАЖЕНИМ ЗАПАМОРОЧЕННЯМ

АНАМНЕЗ ХВОРОБИ

28-річний чоловік звернувся до лікарів зі скаргами на запаморочення, що триває 1 місяць. Він стверджує, що ці прояви почалися після легких респіраторних симптомів, які зникли в інтервалі 2 днів. Перший епізод хворий описував як виражене порушення рівноваги, що супроводжувалося відчуттям обертання світу довкола нього під час ходьби і тривало 20 хвилин. Він упав, але не вдарився головою і не втратив свідомості. Пацієнт заперечував наявність до цього травми, аури, лихоманки, нудоти чи болю голови. Такі епізоди наростали за частотою й інтенсивністю і скоро стали майже щоденними. Він звернувся до дільничного лікаря, котрий прописав йому меклізин, однак препарат спричинив лише мінімальне полегшення.

АНАМНЕЗ ЖИТТЯ

Хворий протягом 6 років викурював до 1 пачки сигарет на день, але згодом кинув.

СІМЕЙНИЙ АНАМНЕЗ

Не обтяжений.

ФІЗИКАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

Пацієнт не гарячкує, інші фізикальні показники в межах норми. Лімфаденопатія не об’єктивізується.

НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

За відсутності провокативних тестів ністагм не викликається. Він стає очевидним і набуває ротаторного характеру при правосторонньому маневрі Дікса-Голпайка. Також виявляється вертикальний нижній ністагм із лівим ротаторним компонентом у положенні сидячи не більше 20 секунд. Черепно-мозкові нерви без особливостей. Фотофобія відсутня. Моторна й чутлива системи без патологічних проявів. Хода нестійка, із широкими кроками, проба Ромберга позитивна. Атактичні симптоми очевидні при пальценосовій пробі з обох сторін. Менінгеальні знаки відсутні.

1. Що з наведеного є найімовірнішою причиною цих симптомів?

1. Розсіяний склероз.

2. Епізодична атаксія 2-го типу.

3. Хвороба Меньєра.

4. Мігрень.

5. Гостре ураження мозочка.

Перше запитання, на яке необхідно відповісти при проведенні диференціальної діагностики запаморочення: це периферичний чи центральний його варіант? Корисними клінічними проявами на користь центрального запаморочення є суто вертикальний, горизонтальний або ротаторний ністагм, що не пригнічується при фіксації погляду. При цьому розлади рівноваги дуже сильні, хворий часто не може перебувати у вертикальному положенні, рідшими є порушення слуху.

Воно виникає приблизно у 20% пацієнтів із розсіяним склерозом, хоч і не є ініціюючим проявом. Епізодична атаксія 2-го типу характеризується приступами сильного запаморочення, нудоти і блювання та починається в дитячому або молодому віці. Як і в нашому клінічному випадку, вона може прогресувати. У таких пацієнтів часто розвиваються персистуючі мозочкові симптоми і церебелярна атрофія. Вік хворого дозволяє не брати до уваги це захворювання в контексті диференціальної діагностики. Хвороба Меньєра є периферичним вестибулярним розладом, пов’язаним із надмірним тиском ендолімфатичної рідини, що призводить до епізодичної дисфункції внутрішнього вуха. Тривалість симптомів у пацієнта з наявністю персистуючого ністагму, а також наявність мозочкових симптомів дозволяють думати про центральне запаморочення; отже, названа хвороба малоймовірна. Мігренозне запаморочення може мати як центральний, так і периферичний компонент, його механізми залишаються незрозумілими. У серії з 91 випадку, описаній Cutrer and Baloh, цей стан пов’язували з підвищеним рівнем циркулюючих нейротрансмітерів, що також пояснює підвищену чутливість до закачування під час їзди. Наш хворий не мав мігрені в анамнезі, тому така асоціація залишається нетиповою. Хоча гостру ішемію або крововилив в мозочок слід очікувати у осіб старшого віку, необхідно брати до уваги і неатеросклеротичні причини. Атаксія, очевидна при обстеженні, є церебелярного походження і, окрім судинних чинників, тут не можна забувати і про паранеопластичний процес.

Оскільки в пацієнта спостерігають симптоми центрального запаморочення, було проведено неконтрастну магнітно-резонасну томографію (МРТ) головного мозку — патологічні зміни відсутні. Результати лабораторних обстежень (ЗАК, електроліти, ниркові і печінкові показники) виявилися нормальними. ШОЕ була злегка підвищеною — 28 мм/год (норма — 0–25 мм/год).

2. Що з наведеного є найадекватнішим наступним діагностичним обстеженням у цьому випадку?

1. Біопсія тонкого кишківника.

2. Магнітно-резонансна ангіографія.

3. Транскраніальна допплер-сонографія.

4. Люмбальна пункція.

5. Проба Барані (на ротаційному кріслі).

Початковий список захворювань, між якими необхідно проводити диференціальну діагностику при центральному запамороченні, включає мігрень, оклюзію основної артерії, транзиторну ішемічну атаку, гостре ураження мозочка, краніальну невропатію, розсіяний склероз і епізодичну атаксію 2-го типу. Слід також розглядати центральний варіант хвороби Віппла, оскільки вона інколи проявляється у вигляді мозочкової атаксії, міоклоній, геміпарезу і периферичних нейропатій. У нашого хворого не виявляли когнітивного дефіциту, визначального клінічного прояву названого захворювання, тому біопсія тонкого кишківника тут не буде помічна. При підозрі на таку патологію більш доцільною стала би полімеразна ланцюгова реакція з ліквором. Хоча рутинна церебральна ангіографія зазвичай застосовується для діагностики оклюзій у вертебробазилярній системі, перевагою магнітно-резонансної ангіографії і транскраніальної допплер-сонографії є неінвазивність. Вік хворого й діапазон факторів ризику роблять малоймовірним факт цереброваскулярного розладу, отже, застосування вищеназваних методик непотрібне. Оскільки інші діагнози є досить рідкісні, важливо оцінити хворого щодо паранеопластичного синдрому. Люмбальна пункція тут є найліпшим вибором. Проба з ротаційним кріслом застосовується головним чином для аналізу вестибуло-очного рефлексу і є важливою в діагностиці периферичних вестибулярних уражень та моніторингу хворих із хворобою Меньєра. Оскільки наш клінічний випадок сумірний з центральним запамороченням, то тест Барані не дасть нам цінної інформації.

Результати люмбальної пункції були такі (нормальні показники подано в дужках): ліквор прозорий, 35 клітин/мкл (0–5 клітин/мкл), із них лімфоцити 91% (40–80%), моноцити 6% (25–35%) і нейтрофіли 3% (2–4%). Індекс IgG 0,93 (менше 0,85), рівень IgG 14,70 мг/дл (менше 8,1 мг/дл), рівень загального білка 86 мг/дл (14–45 мг/дл). Рівень IgG у сироватці дорівнював 1740 мг/дл (600–1500 мг/дл).

Бляшки розсіяного склерозу на МРТ не візуалізувалися, крім того, у пацієнта не було ознак інфекції. Найімовірнішим діагнозом залишається неврологічна форма паранеопластичного синдрому.

3. Що з наведеного найімовірніше викличе паранеопластичний синдром у хворого?

1. Дрібноклітинний рак легень (ДРЛ).

2. Зародковоклітинна пухлина яєчка.

3. Рак щитоподібної залози.

4. Рак грудної залози.

5. Меланома.

Щоб відповісти на це запитання, необхідно взяти до уваги частоту раку в пацієнтів-чоловіків віком 25–29 років щодо частоти новотворів, асоційованих із специфічним паранеопластичним синдромом. Симптоматика, результати фізикального обстеження і лабораторні результати свідчать, що це паранеопластична дегенерація мозочка (ПДМ). Рак легень, особливо дрібноклітинний, пов’язується з таким ускладненням, але в молодої людини ймовірність виникнення ДРЛ становить нижче 5%. З іншого боку, наявна чітка асоціація між пухлинами яєчка і ПДМ. Рак яєчка є найпоширенішим солідним новотвором у молодих чоловіків віком 15–35 років. Більш ніж 10% його діагностують у цій віковій групі, і в ній за частотою він поступається лише раку щитоподібної залози. Разом із тим ПДМ при раку щитоподібної залози не трапляється. Рак грудної залози в чоловіків є рідкістю (1% всіх випадків раку цієї залози і менше 1% всіх випадків раку в чоловіків). Віковий розподіл цього захворювання в жінок бімодальний, з піком захворюваності в 52 і 71 рік, у чоловіків — одномодальний, з піком 71 рік. Хоча ПДМ трапляється при пухлинах грудної залози, це не є найадекватнішою причиною для нашого пацієнта, беручи до уваги рідкісність хвороби в такому віці. Меланома, звичайно, поширена серед молодих осіб чоловічої статі (18% усіх неопроцесів), однак її не включають у диференціальний діагноз паранеопластичного синдрому.

При подальшому дослідженні виявили двобічне неопущення яєчок. Хворий практично ніколи не проходив формального фізикального обстеження. Комп’ютерна томографія грудної клітки, живота і таза показала лише невелике вузлове збільшення (3 х 2,3 см) у лівому сім’яному міхурці (рис. 1). Запідозрено метастатичну пухлину яєчок. Цистоуретрографія не засвідчила патологічних змін, у спермограмі не виявили сім’яної рідини. Результат каріотипування хворого — 46,XY. Оскільки яєчка були неактивними, пацієнту провели двобічну орхектомію. Патоморфологічне післяопераційне дослідження підтвердило наявність не лише семіноми правого яєчка, а й інтратубулярної зародковоклітинної неоплазії лівого. Хірургічні краї були вільні від пухлинної тканини, а сироваткові α-фетопротеїн, L-лактатдегідрогеназа і людський β-хоріонічний гонадотропін залишалися в межах норми.

img 1

Рисунок 1. Контрастна комп’ютерна томографія грудної клітки, живота й таза засвідчили новотвір розміром 3 х 2,3 см (стрілка), який при патоморфологічному дослідженні виявився злоякісною пухлиною неопущеного яєчка.

4. Що з наведеного є найадекватнішим лікуванням паранеопластичного синдрому в цього пацієнта?

1. Терапія основного неопроцесу.

2. Внутрішньовенне введення імуноглобуліну.

3. Циклофосфамід і метилпреднізолон.

4. Нейрореабілітація.

5. Протисудомні препарати.

Поліпшені показники виживання хворих, які приймали специфічну терапію, засвідчені у великих серіях тих, хто мав ПДМ. У нашого пацієнта лікування причинної пухлини є найважливішим. Період виживання в осіб, котрим поставили діагноз, був достовірно коротший при наявності специфічних антитіл, зокрема anti-Yo і anti-Hu. Keime-Guilbert et al. вивчали можливості внутрішньовенного введення імуноглобулінів, циклофосфаміду і метилпреднізолону при неврологічних формах паранеопластичного синдрому. Їх результати засвідчили, що інтенсивне імуносупресивне лікування не дає жодних переваг для дуже інвалідизованих пацієнтів, за незначними винятками, наприклад, при сенсорних нейропатіях. Нейрореабілітація (зокрема, логопедія і розпрацювання ковтання) залишається важливою при ПДМ, однак це не є основний напрямок лікування. У деяких клінічних повідомленнях згадується про поліпшення деяких симптомів на фоні прийому антиконвульсантів та пропранололу, однак первинною мішенню терапії все-таки залишається неопроцес.

При ПДМ мозочкова симптоматика зазвичай стабілізується, однак хворі часто тяжко інвалідизовані і прикуті до ліжка принаймні протягом перших 3 місяців після встановлення діагнозу. Наш пацієнт зазнав орхектомії з приводу семіноми 1 стадії. Променева терапія, призначена після такого втручання, запобігає рецидивам у більш ніж 95% хворих на цій стадії, але не поліпшує параметрів виживання. Спостереження над відтермінованим лікуванням осіб із рецидивами давали тотожні результати щодо виживання. Разом із тим, беручи до уваги атиповий клінічний прояв і можливість прихованого метастазу, пацієнту призначили опромінення, після чого він прийняв 5-денний курс метилпреднізолону в/в, а потім — циклофосфамід перорально.

5. Яке з наведених тверджень є правильним щодо захворювання пацієнта?

1. Із ПДМ найчастіше асоціюються антитіла anti-Hu (антинейрональні антитіла 1-го типу).

2. Хворі є переважно молодими чоловіками.

3. Найчастішою асоційованою з ПДМ пухлиною є аденокарцинома легень.

4. Відсутність онконевральних антитіл не може виключити ПДМ.

5. Якщо результати скринінгу щодо наявності пухлин негативні, жодне подальше спостереження не потрібне.

При виявленні специфічних антитіл саме варіант anti-Yo (РСА-1), а не anti-Hu, найчастіше асоціюється із ПДМ. Цей синдром переважно проявляється в жінок середнього віку (у середньому 61 рік). Найчастіша пухлина, на фоні якої він виникає, — ДРЛ (до 60% випадків). Відсутність онконевральних антитіл не може виключити ПДМ, оскільки вони виявляються лише в 50% таких хворих. У випадках негативних результатів скринінгу щодо наявності пухлин хворі повинні регулярно обстежуватися кожні 6 місяців протягом наступних 4 років. Особливо агресивною така тактика має бути при позитивних аналізах на антитіла.

Наш хворий пройшов скринінг через 4 місяці після лікування, його стан суттєво поліпшився, епізоди запаморочення набагато зменшилися. Статична атаксія (включаючи положення сидячи), а також ністагм при погляді уверх повністю зникли. З персистуючих симптомів виявляли лише легкий ністагм при погляді вниз і вправо. МРТ ознак атрофії мозочка не показала.

ДИСКУСІЯ

Неврологічні паранеопластичні синдроми пов’язані не лише з токсичністю протиракових препаратів, супутніми цереброваскулярними розладами, коагулопатіями, інфекціями, токсичними чи метаболічними розладами або метастазами. Незважаючи на те, що вони рідші, ніж метастази у центральну нервову систему, їх важливість не зменшується, оскільки ці стани часто спричиняють важку і постійну інвалідизацію, є презентуючим проявом недіагностованого новотвору, а їх рання діагностика підвищує ймовірність успішної терапії основного онкологічного захворювання. Нині доступні точні діагностичні критерії паранеопластичних синдромів, проте навіть при їх застосуванні залишається важливим виключити інші причини, що можуть пояснити наявність неврологічних ознак навіть при існуванні онконевральних антитіл.

ПДМ є гетерогенною групою розладів, що характеризуються виникненням підгострої мозочкової атаксії. Церебелярні прояви зазвичай починаються з атаксії ходи, котра протягом наступних тижнів-місяців прогресує до тяжкої атаксії тулуба і симетричної атаксії кінцівок з супутніми дизартрією й ністагмом. МРТ головного мозку при цьому нормальна, хоча може засвідчити атрофію мозочка на пізніх стадіях. Дифузне посилення сигналу в Т2-режимі від цієї структури є корисним діагностичним ключем в оцінці захворювання. При дослідженні ліквору виявляють запальні зміни без злоякісних клітин у 60% випадків.

Паранеопластичні синдроми залежать від автоімунного процесу, спричиненого раком і націленого на онконевральні антигени, поширені як у пухлинній, так і в нервовій тканині. Прогноз пацієнтів з ПДМ пов’язаний з наявністю специфічних антитіл. Період виживання від моменту постановки діагнозу достовірно гірший при наявності антитіл anti-Yo і anti-Hu порівняно з anti-Ri і anti-Tr. Загалом первинний новотвір визначає ступінь смертності.

Клінічне ведення хворих із верифікованим чи підозрюваним паранеопластичним синдромом включає 4 компоненти: з’ясування паранеопластичної природи розладу, ідентифікацію асоційованої пухлини, лікування останньої і супресію автоімунних ефекторних чинників, що спричиняють найрональне пошкодження. Для виявлення асоційованого неопроцесу важливо розпізнати специфічний синдром. Як засвідчено у дослідженнях Shams’ili et al., лише терапія первинного новотвору визначає перебіг паранеопластичних синдромів. Хоч агресивна імуносупресія малокорисна у важко інвалідизованих хворих, при легко-помірному ступені інвалідизації застосування комбінацій імуноглобулінів, циклофосфаміду й метидпреднізолону сприяє скороминущій стабілізації симптомів. Нові стратегії лікування ПДМ (плазмаферез, ритуксимаб) оцінювалися, однак актуальних даних недостатньо, щоб говорити про якісь рекомендації.

Специфікою нашого клінічного випадку було те, що йому можна було б запобігти. Неопущення яєчок наявне у 2–5% немовлят-хлопчиків при пологах і є одним із найпоширеніших вроджених розладів. Серед чоловіків із цим станом ризик раку зростає у 2–8 разів, а 5–10% усіх пацієнтів чоловічої статі хворих на рак яєчок мали в анамнезі крипторхізм. Лікування неопущення перед досягненням пубертату (орхіопексія) знижує ризик такого онкологічного процесу. У молодих чоловіків можливість раку яєчок робить визначення антитіл anti-Ma винятково важливим. У нашого хворого вони були негативні. Навіть за відсутності пухлини наявність наступних критеріїв зобов’язує лікаря обирати орхектомію: (1) присутність антитіл anti-Ma в асоціації з МРТ- і клінічними ознаками, типовими для anti-Ma-асоційованого енцефаліту; (2) прогресуючий або загрозливий для життя неврологічний дефіцит; (3) вік до 50 років; (4) відсутність інших пухлин і (5) збільшення яєчка чи наявність факторів ризику зародковоклітинних пухлин (крипторхізму чи мікрокальцифікацій на УЗД яєчок).

Для раннього виявлення паранеопластичних синдромів потрібен високий рівень діагностичної настороженості. Наявність специфічних автоантитіл є корисним діагностичним маркером, оскільки вони визначають напрямок діагностичного пошуку. Крім того, необхідно брати до уваги найпоширеніші злоякісні новотвори у конкретній віковій групі і здійснювати відповідний скринінг.

Підготував Юрій Матвієнко