У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Рандомізована перехресна оцінка дозування відповідно до площі тіла на противагу фіксованому дозуванню паклітакселу

C. H. Smorenburg, A. Sparreboom, M. Bontenbal et al.
J Clin Oncol 21:197-202

У медицині більшість препаратів для дорослих вводять у фіксованій дозі. Лише деякі препарати з малим терапевтичним індексом, такі як аміноглікозиди, циклоспорин, фенітоїн і симпатоміметики, дозують відповідно до ваги пацієнта; їх дозу коригують залежно від концентрації препарату в сироватці крові або клінічного ефекту. Натомість в онкології дозування майже всіх цитотоксичних препаратів залежить від площі тіла пацієнта (ПТП). Оптимальне дозування цитотоксичних препаратів приводить до двох важливих клінічних кінцевих результатів — максимального протипухлинного ефекту і мінімальної токсичності. Досліджувати відповідну швидкість введення (тобто дозу і схему) протипухлинних препаратів важко в зв’язку з тим, що відповідь пухлини на лікування неможливо спостерігати відразу і вона може бути різною через різницю в чутливості пухлини до цього препарату; мало того, ймовірні токсичні ефекти можуть бути тяжкими і небезпечними для життя. Отже, такі фармакокінетичні змінні, як кліренс препарату, площа під кривою (ППК) і об’єм розподілення, можуть застосовувати як сурогатні кінцеві показники. Гурні (Gurney) описав позитивну кореляцію низки фармакокінетичних параметрів, особливо ППК, з токсичністю протипухлинних препаратів, хоча кореляцію з відповіддю пухлини спостерігають значно рідше. Однак для більшості цитотоксичних препаратів не спостерігали суттєвої кореляції між ПТП і кліренсом препарату чи ППК. Оскільки нормалізація дози препарату до ПТП скоріше за все не матиме впливу на відповідь пухлини чи токсичність більшості протипухлинних препаратів, такий метод обчислення дози ставлять під сумнів. Протипухлинний препарат паклітаксел широко застосовують у лікуванні низки солідних пухлин, особливо раку яйників і грудної залози. Обчислення дози паклітакселу ґрунтується на ПТП, і застосовують схему дозування від 135 до 225 мг/м2, переважно у схемі 3-годинної інфузії кожні 3 тижні. Незважаючи на обчислення дози залежно від ПТП, зберігається значна різниця в кліренсі паклітакселу в різних пацієнтів. У цьому рандомізованому перехресному дослідженні ми ретроспективно вивчили розподіл паклітакселу в 12 пацієнтів з дозуванням на основі ПТП на противагу фіксованому дозуванню препарату для отримання фармакокінетичного обґрунтування відповідного дозування цього препарату.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Критерії включення

Відповідні пацієнти мали гістологічно або цитологічно підтверджений діагноз солідного раку, для якого паклітаксел був препаратом вибору або для якого не було відомо жодної ефективної терапії. З метою виявлення будь-якого потенційного впливу дозування на основі ПТП на фармакокінетику і/або токсичність паклітакселу ПТП потенційних пацієнтів встановили на рівні ≤1,65 або ≥1,85 м2 (обчислювали на основі середнього показника ПТП з ± СВ процентом 1,73 мг/м2 ± 5%). Таку методику було обрано тому, що вона давала б інформацію про потребу в коригуванні дози при екстремальних значеннях ПТП, а також давала б змогу уникнути включення пацієнтів, які отримували б однакові дози при застосуванні фіксованої схеми чи схеми дозування незалежно від ПТП. Пацієнти мали мати показник загального стану за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров’я на рівні ≤2, вік ≥18 років, адекватну функцію кісткового мозку (абсолютне число нейтрофілів [АЧН] ≥1,5 × 109/л, тромбоцитів ≥100 × 109/л і гемоглобін ≥6,0 ммоль/л), адекватну функцію печінки (білірубін <1,5 разу від верхньої межі норми і АСТ та АЛТ <2,5 разу від верхньої межі норми), нормальну функцію нирок (кліренс креатиніну ≥60 мл/хв), відсутність хіміотерапії чи променевої терапії протягом 4 тижнів до початку лікування. Всі пацієнти давали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні. Дослідження було затверджене етичним комітетом Медичного центру Еразмус — Онкологічного центру Данієля ден Хоеда (Роттердам, Нідерланди).

План лікування

Паклітаксел у формі суміші Кремофору ЕЛ і етанолу (препарат Таксол (Taxol) фірми Брістол Майєрс Сквібб (Bristol-Myers Squibb), Верден, Нідерланди) вводили внутрішньовенно протягом 3 годин з розведенням на 500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію в перший день 3-тижневого циклу. Для стандартної внутрішньовенної премедикації застосовували дексаметазон (8 мг), клемастин (2 мг) і ранітидин (50 мг), які вводили за 30 хвилин до початку введення паклітакселу. На момент включення в дослідження пацієнтів рандомізували з допомогою генератора випадкових чисел у групи застосування одного циклу паклітакселу в фіксованій дозі 300 мг з подальшим другим циклом паклітакселу в залежній від ПТП дозі 175 мг/м2 або в зворотному порядку, і кожен пацієнт був контролем для самого себе. Не допускали жодних зменшень дози. Пацієнтів, які не могли отримати два цикли паклітакселу, виключали з аналізу і замінювали іншими пацієнтами. В разі відсутності прогресування хвороби пацієнтам пропонували продовжувати лікування паклітакселом за межами дослідження в стандартній залежній від ПТП дозі в аналогічній 3-тижневій схемі.

Підготовка до лікування і контрольна оцінка

На момент початку дослідження і перед кожним циклом хіміотерапії виконували збір анамнезу, фізикальне обстеження пацієнтів, вимірювання зросту і ваги, а також забір загального аналізу крові з формулою (включно з гемоглобіном, тромбоцитами, лейкоцитами і АЧН), біохімічного аналізу крові (включно з рівнем натрію, калію, кальцію, альбуміну, загального білка сироватки, креатиніну, білірубіну, γ-глютамілтрансферази, лужної фосфатази, АСТ і АЛТ). Різні показники розміру тіла, включно з ПТП (у квадратних метрах), маси тіла (в кілограмах), ідеальної ваги тіла (в кілограмах), коригованої ідеальної ваги тіла (в кілограмах) та індексом маси тіла обчислювали за формулами, наведеними в інших публікаціях. Загальні й біохімічні аналізи крові забирали щотижня протягом дослідження. Оцінку розмірів пухлини здійснювали кожні два цикли, і відповідь та токсичність оцінювали за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я і Національного інституту раку (версія від березня 1998 року) відповідно.

Методика забору зразків

Забір венозної крові в об’ємі приблизно 5 мл здійснювали протягом обох циклів лікування в таких часових точках: перед інфузією, на 1-й і 2-й годинах введення, за 5 хвилин до закінчення інфузії і через 5, 15 і 30 хвилин та 1, 2, 4, 8, 10 і 21 години після закінчення введення препарату. Кров забирали з вени руки, протилежної до тієї, в яку вводили препарат, і поміщали в пробірки з гепарином в якості антикоагулянта. Плазму відсепаровували шляхом центрифугування при 3000 × g протягом 10 хвилин при температурі 4°C і зберігали в замороженому вигляді при температурі – 80° C до виконання аналізу.

Аналізи

Загальну концентрацію паклітакселу (сукупність зв’язаної і незв’язаної фракцій) у плазмі крові визначали за методикою рідинної хроматографії зворотної фази з виявленням при 230 нм, як ми вже описували в інших публікаціях. Рівень незв’язаного паклітакселу визначали шляхом діалізу рівноваги з застосуванням міченого [G-3H] паклітакселу. Відповідний рівень Кремофору ЕЛ визначали з допомогою колориметричного мікроаналізу зі зв’язуванням фарбника.

Фармакологічні обчислення

Криві концентрації незв’язаного і загального паклітакселу в часі аналізували за компартментним методом із застосуванням комп’ютерної програми Siphar v4.0 компанії InnaPhase, Філадельфія, США. ППК екстраполювали до безмежності і визначали на основі найліпше припасованої кривої, а також застосовували для обчислення абсолютного кліренсу (л/год), яким вважали співвідношення між введеною дозою (в міліграмах) і ППК. Очевидний кліренс (л/год/м2) обчислювали шляхом поділу абсолютного кліренсу паклітакселу на індивідуальне значення ПТП. Всі криві концентрації паклітакселу в часі найліпше охарактеризовували три­ком­парт­ментною моделлю без демонстрації насичувальної поведінки (R2 ± СВ = 0,989 ± 0,006, діапазон від 0,967 до 0,997; корінь середньої квадратичної помилки ± СВ = 18,5% ± 5,52%, діапазон від 10,1% до 31,6%; n = 48). Некомпартментний аналіз використовували для обчислення параметрів Кремофору ЕЛ.

Статистичний аналіз

Усі фармакологічні параметри наведено як середні показники ± СВ. Аналіз лінійної регресії найменших квадратів був здійснений для оцінки зв’язку між кліренсом паклітакселу і кожним з показників розміру тіла пацієнта. Мінливість параметрів між пацієнтами оцінювали за коефіцієнтом варіації, що дорівнював відношенню СВ до обчисленого середнього показника. Для всіх тестів рівень P<0,05 вважали критерієм статистичної достовірності, і всі аналізи виконували з застосуванням системи статистичного аналізу NCSS v2001 (статистичний пакет NCSS, Кейсвіль, США). Обчислення розміру вибірки ґрунтувалося на виявленні клінічно суттєвих відмінностей у мінливості ППК між пацієнтами. Коефіцієнт мінливості ППК, що дорівнював співвідношенню СВ до середнього рівня ППК для незв’язаного паклітакселу (помноженого на 100), становив 25% при обчисленні на матеріалі групи 26 онкологічних пацієнтів, які отримали паклітаксел. Оскільки ми планували здійснити перехресне дослідження з парними безперервними даними, СВ для різниці двох вимірювань було обов’язковим (позначали як σd), і при обчисленні розміру вибірки застосовували стандартизований розмір ефекту (позначали як d = δ/∑d, де Δ є розміром ефекту). Значення ∑d обчислювали за формулою ∑w = √2, де ∑w є міжсуб’єктним СВ. Величину ∑w обчислювали за моделлю резидуальної помилки з застосуванням програмного забезпечення NONMEM (Beal SL і Sheiner LB, Університет Каліфорнії, Сан-Франциско, США), припускаючи нормальне логарифмічне розподілення параметрів (∑w = 5,73 і ∑d = 5,73 × √2 = 8,10). В запланованому дослідженні ми припустили, що 3-тижневий інтервал між лікуваннями має бути адекватним періодом вимивання, щоб не було ефектів переносу чи періодичності. Дослідження було сплановане для виявлення розміру ефекту на рівні приблизно 30% (δ = 25 × 30/100 = 7,50), даючи змогу отримати стандартизований ефект (d = 7,50/8,10 = 0,93). В парному (двосторонньому) аналізі результатом була вибірка з 12 пацієнтів для проспективної оцінки з рівнем достовірності (α) на рівні 0,05 і статистичною силою (1-β) на рівні 0,80 (80%). Цей аналіз виконували з допомогою програми SISA-Binomial (D. G. Uitenbroek, Хільверсум, Нідерланди, 1997; доступний за адресою http://home.clara.net/sisa/samsize.htm) з введенням чисел 7,50 і 8,10 в поля, позначені, відповідно, як “Очікуване середнє значення 1” і “Стандартне відхилення 1”. Обчислення також можна виконати з допомогою таблиці розміру вибірки, яку можна знайти в підручнику зі статистики StatPrimer v5.1 (B. B. Gerstman, Сан-Хосе, США; доступний за адресою http://www.sjsu.edu/faculty/gerstman/StatPrimer/). Відмінності в фармакокінетичних і фармако­динамічних параметрах між циклами оцінювали з допомогою парного t тесту Стьюдента після перевірки на нормальність. Достовірність зв’язку між абсолютним кліренсом паклітакселу (незв’язаного і загального) і різними показниками розміру тіла пацієнта оцінювали шляхом аналізу циклів, в яких пацієнти отримували фіксовану дозу.

РЕЗУЛЬТАТИ

Дванадцять пацієнтів взяли участь у рандомізованому перехресному дослідженні й отримали два цикли лікування паклітакселом у скоригованій за ПТП дозі й фіксованій дозі. Сім пацієнтів почали лікування фіксованою дозою препарату з подальшим застосуванням дози залежно від ПТП, і п’ять пацієнтів були рандомізовані в групу лікування в зворотному порядку. Вихідні демографічні дані та різні показники розміру тіла пацієнтів були подібні в пацієнтів, рандомізованих у групи фіксованої чи ґрунтованої на ПТП дозі препарату в першому циклі лікування (таблиці 1 і 2). Найпоширенішими типами пухлин були рак грудної залози (n = 4) і рак легень (n = 3), і половина пацієнтів отримали до того дві або більше схем хіміотерапії. Експозиція до незв’язаного паклітакселу, загального паклітакселу і Кремофору ЕЛ була подібна в обох групах (доза на основі ПТП на противагу фіксованій дозі), з середнім показником ППК, відповідно на рівні 1,34 ± 0,16 на противагу 1,30 ± 0,33 μM·h (P = 0,67), 17,7 ± 3,0 на противагу 17,3 ± 5,2 μM·h (P = 0,71) і 57,5 ± 13,9 на противагу 55,5 ± 17,7 μM·h (P = 0,53) (таблиця 3). Коефіцієнт варіації ППК був суттєво менший в групі дозування залежно від ПТП (незв’язаний паклітаксел, 11,8% на противагу 25,3%; загальний паклітаксел, 16,7% на противагу 29,9%; Кремофор ЕЛ, 24,2% на противагу 32,0%), що засвідчувало, що ПТП може зменшувати мінливість експозиції між пацієнтами до незв’язаного паклітакселу, загального паклітакселу і Кремофору ЕЛ на 53,4%, 44,2% і 24,4% відповідно. Мало того, абсолютний кліренс незв’язаного і загального паклітакселу був значно пов’язаний з різними показниками розміру тіла, за винятком росту (таблиця 4; рис. 1 і 2). Отримані числа R вказують, що ПТП можна пояснити близько 38% загальної мінливості в кліренсі незв’язаного паклітакселу і приблизно 45% загальної мінливості в кліренсі загального паклітакселу. Ці показники подібні до проценту загальної мінливості, який можна пов’язати з вагою, отож вага пацієнта, ймовірно, є важливішим фактором для пояснення мінливості в кліренсі паклітакселу. В жодного з пацієнтів не було зареєстровано випадку розвитку негематологічної токсичності 2 ступеня тяжкості або тяжчого і не спостерігали жодного епізоду нейтропенічної лихоманки чи смерті, пов’язаної з лікуванням. В цілому випадки гематологічної токсичності під час першого циклу лікування були легкими, з медіаною найменшого рівня АЧН 3,3 × 109/л (коефіцієнт варіації 70,2%) і 3,2 × 109/л (коефіцієнт варіації 94,6%) відповідно в групі дозування відповідно до ПТП і групі фіксованого дозування. За винятком одного пацієнта, який до того отримав багато ліній лікування і мав тромбоцитопенію 3 ступеня тяжкості протягом обох циклів лікування, не спостерігали жодного випадку тромбоцитопенії в решти пацієнтів.

Таблиця 1. Демографічні особливості пацієнтів
на вихідному етапі групою рандомізації на 1-му циклі

Ознака Фіксована доза Доза, обчислена на основі ПТП
Медіана
Діапазон
Медіана
Діапазон
Кількість пацієнтів, включених у дослідження 7 5
Стать, кількість
Чоловіки 3 2
Жінки 4 4
Вік, років 56 42–66 58 34–72
Креатинін сироватки, мкмоль/л* 74 48–119 76 62–87
Альбумін сироватки, г/л 41 29–47 43 30–44
Загальний білок сироватки, г/л 78 64–87 76 74–85
Білірубін сироватки, мкмоль/л 6 4–11 8 4–15
АСТ, Од/л 27 11–45 46 15–61
АЛТ, Од/л 22 16–138 52 28–59
Скорочення: ПТП — площа тіла пацієнта.
*Один пацієнт мав кліренс креатиніну на рівні 41 мл/хв, однак був залучений до дослідження як виняток на основі малого значення функції нирок для метаболізму паклітакселу. Інший пацієнт мав підвищений рівень АЛТ (2 ступінь), однак нормальні показники АСТ і білірубіну сироватки.

Таблиця 2. Резюме показників розміру тіла за групою рандомізації в 1-му циклі

К-сть пацієнтів Зріст (см) Маса (кг) ПТП (м2) ММТ (кг) ІМТ (кг) КІМТ (кг) ІМТ
Фіксована доза
1 152 55,3 1,528 51,83 45,00 47,58 23,94
2 170 79,2 1,934 79,64 66,38 69,59 27,40
4 171 74,0 1,875 71,18 62,29 65,22 25,31
5 175 90,5 2,097 91,67 70,93 75,82 29,55
6 181 83,5 2,049 84,41 76,39 78,17 25,49
9 162 47,5 1,462 44,24 54,10 52,45 18,10
12 155 55,0 1,539 51,60 47,73 49,55 22,89
Доза на основі ПТП
3 158 51,0 1,496 47,66 50,46 50,60 20,43
7 173 87,0 2,045 87,93 69,11 73,58 29,07
8 176 78,0 1,953 78,51 71,84 73,38 25,18
10 163 51,5 1,527 48,27 55,01 54,13 19,38
11 178 77,1 1,952 77,60 73,66 74,52 24,33
Скорочення: ПТП — площа тіла пацієнта; ММТ — м’язова маса тіла; ІМТ — ідеальна вага тіла; КІВТ — коригована ідеальна вага тіла; ІМТ — індекс маси тіла.

Таблиця 3. Оцінка фармакокінетичних параметрів за групою рандомізації

Параметр Група 1 (середнє ± СВ) Група 2 (середнє ± СВ)
Цикл 1 Цикл 2 Цикл 1 Цикл 2
Доза 300 мг  175 мг/м2 175 мг/м2 300 мг 
Незв’язаний паклітаксел
Смакс, μM 0,35 ± 0,08 0,34 ± 0,02 0,35 ± 0,02 0,39 ± 0,14
ППК, μM × год 1,26 ± 0,30 1,32 ± 0,19 1,36 ± 0,11 1,35 ± 0,40
КЛ, л/год 290 ± 62,1 277 ± 47,0 270 ± 43,6 278 ± 76,9
КЛ, л/год/м2 163 ± 30,7 156 ± 28,6 151 ± 11,7 154 ± 27,6
Загальний паклітаксел
Смакс, μM 4,65 ± 1,24 4,82 ± 0,89 5,20 ± 0,87 5,27 ± 2,43
ППК, μM × год 16,8 ± 3,55 17,0 ± 2,42 18,8 ± 3,59 18,0 ± 7,33
КЛ, л/год 22,0 ± 6,02 21,6 ± 4,06 20,1 ± 5,17 21,9 ± 7,84
КЛ, л/год/м2 12,3 ± 2,60 12,1 ± 1,80 11,1 ± 1,83 12,0 ± 3,05
Кремофор ЕЛ
Смакс, мкл/мл 4,26 ± 1,04 4,39 ± 1,53 4,40 ± 0,63 4,46 ± 1,15
ППК, мкл × год/мл 52,5 ± 13,6 54,1 ± 12,4 62,3 ± 16,0 59,8 ± 23,4
КЛ, мл/год 508 ± 143 499 ± 157 451 ± 180 502 ± 285
КЛ, мл/год/м2 282 ± 47,4 277 ± 60,0 248 ± 79,0 275 ± 132
Скорочення: Смакс — максимальна концентрація в плазмі; ППК — площа під кривою концентрації в плазмі крові в часі; КЛ — кліренс плазми.

Таблиця 4. Зв’язок між кліренсом паклітакселу і показниками розміру тіла

Показник розміру тіла Незв’язаний паклітаксел Загальний паклітаксел
R P R P
Зріст 0,523 0,081 0,538 0,071
Маса 0,621 0,031 0,679 0,015
Площа тіла 0,617 0,033 0,673 0,017
М’язова маса тіла 0,630 0,028 0,688 0,013
Ідеальна вага тіла 0,572 0,052 0,604 0,038
Коригована ідеальна вага тіла 0,604 0,038 0,645 0,024
Індекс маси тіла 0,579 0,049 0,668 0,018
Примітка. Дані стосуються циклів, у яких пацієнти отримували фіксовану дозу препарату (сім у циклі 1 і п’ять у циклі 2).
img 1

Рис. 1. Зв’язок між абсолютним кліренсом (КЛ) незв’язаного паклітакселу і ростом, вагою, площею тіла пацієнта (ПТП) та індексом маси тіла (ІМТ). Дані отримано з аналізу циклів із фіксованою дозою (відкриті кола і суцільна лінія) або в циклах із дозуванням на основі ПТП (залиті кола і пунктирна лінія) на матеріалі 12 пацієнтів.

img 2

Рис. 2. Зв’язок між абсолютним кліренсом (КЛ) загального паклітакселу і зростом, вагою, площею тіла пацієнта (ПТП) та індексом маси тіла (ІМТ). Дані отримано з аналізу циклів з фіксованою дозою (відкриті кола і суцільна лінія) або в циклах із дозуванням на основі ПТП (залиті кола і пунктирна лінія) на матеріалі 12 пацієнтів.

ОБГОВОРЕННЯ

В цьому рандомізованому перехресному дослідженні ми вивчили розподіл паклітакселу залежно від показників розміру тіла з застосуванням звичного методу розрахунку дози на основі ПТП (175 мг/м2) і фіксованої схеми дозування (300 мг). Цікаво зазначити, що мінливість експозиції до незв’язаного і загального паклітакселу після 3-годинної інфузії кожні 3 тижні при дозуванні на основі ПТП знижувалася на 50% порівняно з фіксованим дозуванням препарату. Для досягнення терапевтичної відповіді з прогнозованою і допустимою токсичністю необхідний певний рівень експозиції до препарату. Для зведення до мінімуму будь-якої мінливості на цьому рівні дозу більшості протипухлинних препаратів нині обчислюють на основі ПТП кожного окремого пацієнта. Однак вплив інших індивідуальних факторів пацієнта на мінливість експозиції препарату переважно значно більший від впливу самих показників розміру тіла, тому додаткову роль ПТП в обчисленні дози можна піддати сумніву. Зокрема, в літературі є дані, що кліренс більшості препаратів у клінічній онкології, включно з протипухлинними препаратами, які лікарі застосовують протягом багатьох років (наприклад цисплатин, епірубіцин, іринотекан і топотеан), а також дослідних препаратів (зокрема ET-74319 і ZD933120; згідно з оглядом Felici et al.) не пов’язаний з ПТП. Зокрема, Гроков (Grochow) і співавт. вивчили кореляцію фармакокінетичних змінних загального паклітакселу (дозування на основі ПТП в міліграмах на метр квадратний) з показниками розміру тіла, включно зі зростом, вагою і ПТП. В 16 пацієнтів у дослідженні I фази з застосуванням паклітакселу в 3-тижневій схемі лише зріст мав суттєвий зв’язок з кліренсом паклітакселу. На жаль, дані цього дослідження базувались на вимірюванні концентрації загального паклітакселу в плазмі в групах пацієнтів з різним дозуванням. Це має особливо важливе значення, враховуючи виражений нелінійний розподіл паклітакселу в людей, що свідчить про невідповідність виконання кореляційного аналізу на основі рівня загального препарату в плазмі при включенні в аналіз груп з різним дозуванням препарату. Оскільки ППК незв’язаного паклітакселу перебуває в лінійній залежності від введеної дози паклітакселу, ми зосередили увагу на фракції незв’язаного паклітакселу. Рівень експозиції до препарату може бути різний залежно від індивідуальної швидкості всмоктування, розподілу, метаболізму і виведення препарату. Розподіл паклітакселу в пацієнтів залежить від тривалості введення і мінливої в дозі й часі концентрації переносника Кремофору ЕЛ, що є наслідком вибіркової схильності паклітакселу до Кремофору ЕЛ у крові. Було продемонстровано, що для Кремофора ЕЛ характерний надзвичайно малий об’єм розподілу (середнє ± SE, 2,53 ± 0,124 л/м2; n = 67), що близький до об’єму циркулюючої крові. В цьому дослідженні кліренс Кремофору ЕЛ не мав суттєвого зв’язку з ПТП, що найімовірніше пов’язано з вираженою кінетичною мінливістю в різних пацієнтів, що більша від нормальної мінливості більшості препаратів. Однак інші дослідники недавно виявили на матеріалі більшої групи пацієнтів, що ПТП є важливою змінною для кліренсу препарату в популяційній моделі фармакокінетики Кремофору ЕЛ. Оскільки загальний об’єм циркулюючої крові пов’язаний з ПТП, ми висловлюємо гіпотезу, що вплив ПТП на мінливість фармакокінетики паклітакселу спричинений зв’язуванням паклітакселу в крові з міцелями Кремофору ЕЛ, розподіл яких залежить від об’єму крові, а отже, і ПТП. На подальшу підтримку цієї гіпотези ми нині оцінюємо зв’язок між ПТП і кліренсом інших хіміотерапевтичних препаратів, у складі яких є переносник Кремофор ЕЛ (наприклад тенопозид). Паклітаксел в основному виводиться з організму шляхом метаболізму в печінці завдяки активності CYP3A4 і CYP2C8, а також завдяки кишковій секреції, медіатором якої є глікопротеїн MDR1 P. Метаболічна здатність печінки не пов’язана з показниками розміру тіла, засвідчуючи те, що відмінності в ферментній активності приводять до фармакокінетичної мінливості препарату незалежно від ПТП пацієнта. Мало того, генетичний поліморфізм у популяції приводить до значної мінливості CYP3A4, CYP2C8 та активності глікопротеїну P і, як наслідок, може відігравати основну роль у фармакокінетиці паклітакселу. Зокрема, порушена функція печінки в пацієнтів похилого віку може бути причиною змін у кліренсі незв’язаного паклітакселу в цій віковій категорії пацієнтів порівняно з дорослими пацієнтами. Нині тривають дослідження з вивченням ролі метаболічної здатності в розподілі паклітакселу і результатами лікування з застосуванням генотипування і фенотипування для CYP3A4, CYP2C8 і глікопротеїну P як потенційного показника для обчислення дози паклітакселу на доповнення до ПТП.

Отже, це дослідження засвідчило, що розподіл паклітакселу має унікальні особливості в тому, що мінливість в експозиції між окремими пацієнтами суттєво зменшується при коригуванні дози відповідно до ПТП. Оскільки метаболізм у печінці є основним шляхом виведення паклітакселу, особливо цікаво вивчити будь-яку кореляцію між метаболічним потенціалом і мінливістю в фармакокінетиці паклітакселу. Нині немає аргументів для припинення сучасного підходу до обчислення дози паклітакселу на основі ПТП.