КОНСУЛЬТАНТ

Застосування фторхінолонів у дітей

Федір Юрочко

Фторхінолони високоактивні in vitro проти грампозитивних і грамнегативних патогенів і мають сприятливі фармакокінетичні властивості, що робить їх корисними в лікуванні широкого кола інфекцій. Прототип фторхінолонових антибіотиків налідиксова кислота схвалена для застосування у дорослих у США в 1964 році, її вважають першим поколінням цього класу антибіотиків. За останні більш як 20 років налідиксову кислоту також схвалили для застосування в дітей віком 3 місяці і старших. Подальші хімічні модифікації першого хінолона привели до розвитку серії фторхінолонів з підвищеною антимікробною активністю та ліпшими фармакокінетичними властивостями.

Друге покоління препаратів має ліпший грамнегативний спектр (з активністю проти Pseudomonas aeruginosa); до них належать ципрофлоксцаин, левофлоксацин, норфлоксацин та офлоксацин. У 2004 році ципрофлоксацин став першим фторхінолоном, схваленим для застосування у дітей віком від 1 до 17 років.

Четверте покоління фторхінолонів (представник — моксифлоксацин) має посилену активність проти анаеробів зі збереженням грампозитивної і грамнегативної активності. Моксифлоксацин також має відмінну активність проти багатьох мікобактерій, включаючи більшість штамів Mycobacterium tuberculosis.

Токсикологічні дані, отримані внаслідок застосування перших хінолонів у молодих тварин, засвідчили здатність цих препаратів викликати запалення і подальшу деструкцію суглобів, на які припадає велике навантаження (Tatsumi et al., 1978; Gough et al., 1979). У 2006 році видано рекомендації Американської академії педіатрії (American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases, 2006) щодо ризиків і користі застосування фторхінолонів у дітей. Зокрема, тоді їх рекомендували для парентерального застосування при полірезистентних інфекціях, коли не було безпечнішої й ефективнішої альтернативи.

Відтоді накопичилися більше даних про клінічне застосування фторхінолонів для лікування інфекцій у дітей. Використання топічних фторхінолонів для лікування зовнішнього отиту в дітей нині рекомендує Американська асоціація отоларингології (Rosenfeld et al., 2006). Крім того, опубліковано перші рандомізовані проспективні дослідження безпечності фторхінолонів у дітей (US Food and Drug Administration. Drug approval package [ciprofloxacin]. 2010; Noel et al., 2007).

Досі немає опублікованих повідомлень про діагностовані пошкодження хрящів у дітей. Нині FDA схвалила застосування хінолінів у дітей у таких випадках: налідиксова кислота для терапії інфекцій сечових шляхів (ІСШ), ципрофлоксацин для сибірки та ускладнених ІСШ і пієлонефриту, а також левофлоксацин для сибірки. Тільки ципрофлоксацин і левофлоксацин доступні у вигляді суспензії. Триває велике дослідження моксифлоксацину при лікуванні ускладнених інтраабдомінальних інфекцій у дітей (ClinicalTrials.gov, 2010), яке закінчиться в 2015 році.

БЕЗПЕЧНІСТЬ

Тваринні моделі

Оригінальні токсикологічні дослідження хінолінів задокументували пошкодження великих суглобів у молодих тварин; пошкодження суглобових хрящів були пропорційними до експозиції препарату (Tatsumi et al., 1978; Gough et al., 1979).

Кожен хінолон може проявити різний потенціал хрящової токсичності (Patterson, 1991). Проте у високих дозах усі фторхінолони спричиняють зміни хрящів. Хоча первинні повідомлення стосувалися суглобових хрящів, подальші дослідження засвідчили імовірність пошкодження епіфізеолізної пластинки хряща (Riecke et al., 2000), що спричинило появу досліджень впливу фторхінолонів на потенціал росту.

Сучасні дані наводять на думку, що фторхінолонова токсичність є наслідком накопичення препарату в хрящі з формуванням хелатних комплексів із двовалентними катіонами (передусім магнієм), що порушує інтегринову функцію і цілісність хрящового матриксу в суглобах, які зазнають основного навантаження ваги тіла і підлягають постійному впливу протягом звичайного функціонування (Sendzik et al., 2009).

У дослідженні ципрофлоксацину в дуже молодих собак клінічні прояви артротоксичності спостерігали протягом 14-денного курсу лікування в дозі 90 мг/кг/добу, але не в дозі 30 мг/кг/добу. Ці прояви зникали через 6 тижнів після останньої дози ципрофлоксацину. Гістопатологічні докази пошкодження хрящів виявлено в усіх тварин, які приймали дозу 90 мг/кг/добу. При застосуванні дози 30 мг/кг/добу (звичайна рекомендована доза в дітей) гістопатологічні ознаки запалення хрящів виявлено в менш як половинни тварин (US Food and Drug Administration. Drug approval package [ciprofloxacin], 2010; von Keutz et al., 2004). У дозі 10 мг/кг/добу не спостерігали ні клінічних, ні гістопатологічних доказів токсичного впливу на хрящі.

Опубліковано сучасні дані дослідження в ягнят, які в аспекті росту та активності ближчі до людей порівняно з цуценятами чи щурами. Вивчено епіфізеальні хрящі та швидкість росту після 14-денного курсу гатифлоксацину чи ципрофлоксацину в еквівалентній для дітей дозі. При макро- і мікроскопічному дослідженнях суглобових і епіфізеальних хрящів не виявлено жодних ознак пошкодження чи запалення (Sansone et al., 2009).

Дослідження в людей

Найчастішими побічними ефектам фторхінолонів у дітей є шлунково-кишкові, такі як нудота, блювання, діарея та біль у животі. Також часто трапляються висипання, алергія та фотосенсибілізація. Нечасто в пацієнтів може виникнути нейтропенія, еозинофілія та підвищення рівня печінкових ферментів (1–4%). Усі ці побічні ефекти, як звичайно, тимчасові і минають на фоні консервативного лікування (Sabharwal., Marchant, 2006; Velissariou, 2006).

Останнім часом опубліковано кілька серйозних досліджень у дітей (Burkhardt et al., 1997; Chalumeau et al., 2003; Schaad, Wedgwood-Krucko, 1987; Yee et al., 2002). Деякі повідомлення стосуються дітей з муковісцидозом, у яких можуть розвинутися медикаментозно-спричинені артропатії, і деякі включають інші фторхінолони, ніж схвалені.

Нині доступні результати двох великих проспективних досліджень безпеки — одне щодо ципрофлоксацину, а друге — щодо левофлоксацину.

У 2008 році виконано аналіз даних безпеки ципрофлоксацину при лікуванні ускладненх ІСШ та пієлонефриту в дітей віком 1–17 років (US Food and Drug Administration. Drug approval package [ciprofloxacin], 2010). Серії проспектвиних, рандомізованих, подвійно сліпих досліджень порівнювали: 1) внутрішньовенний цефтазидим із внутрішньовенним ципрофлоксацином і 2) пероральний ципрофлоксацин з пероральним цефіксимом чи триметоприм-сульфаметоксазолом (ТМП-СМК). Ці великі дослідження виконано в кількох країнах. Загалом дослідження засвідчили, що артропатія траплялася в групі ципрофлоксацину більш як у 1,5 разу частіше, ніж у групах порівняння (9,3 порівняно з 6%), що вказує на потенційну артротоксичність ципрофлоксацину.

Виконано (Kaguelidou et al., 2011) систематичний огляд літератури з 1966 року по липень 2009 року для оцінки ципрофлоксацину в новонароджених. Дослідження включало 308 пацієнтів, яких лікували ципрофлоксацином у п’яти когортних дослідженнях, та 143 новонароджених, яких лікували ципрофлоксацином у 27 повідомленнях про клінічні випадки. Ципрофлоксацин використовували при сепсисі, спричиненому полірезистентними патогенами, або при клінічному погіршенні після лікування антибіотиком першого ряду. Серйозних побічних ефектів не спостерігали. Аналіз короткочасних і довготермінових ефектів ципрофлоксацину на хрящі та ріст не засвідчив істотних відмінностей між ципрофлоксацином і групами контролю. При застосуванні мультирегресійного моделювання у двох дослідженнях не виявлено істотного зв’язку між застосуванням ципрофлоксацину та розміром хряща колінного суглоба (виміряного на УЗД) (Chaudhari et al., 2004) та різниці у рості в 12 місяців коректованого віку (Dutta et al., 2006).

Дані щодо безпеки левофлоксацину в дітей є проспективними і рандомізованими. Опубліковані дані профілю безпеки левофлоксацину включають велику групу 2532 дітей з трьох великих багатоцентрових досліджень ефективності. Дані зібрані з дослідження позагоспітальної пневмонії у дітей віком від 6 місяців до 16 років (533 дитини групи левофлоксцаину та 179 дітей групи препарату порівняння), а також з двох досліджень гострого середнього отиту в дітей віком від 6 місяців до 5 років (одне відкрите непорівняльне дослідження з 204 пацієнтами; друге — рандомізоване порівняльне дослідження 797 дітей у групі левофлоксацину та 810 дітей у групі препаратів порівняння) (Noel et al., 2007).

Крім того, після закінчення лікування всі пацієнти також взяли участь у несліпому довготривалому 1-річному спостережному дослідженні для оцінки безпеки, в яке включили 2233 сімей пацієнтів. Із цих досліджень обрали групу пацієнтів, яким продовжили спостереження ще на 4 роки, оскільки в них виявлено патологію зв’язок/суглобів або недосягнення очікуваного вертикального росту. Була виявлена м’язово-скелетна патологія (тендиніт, артрит чи артральгія) суглобів, які зазнавали великих навантажень, у групі левофлоксацину через 2 місяці після лікування в 1,9% (група порівняння 0,7%) і через 12 місяців 2,9% (група порівняння 1,6%) (Noel et al., 2007).

Проведено 5-річне спостереження дітей, у яких виявили: 1) задокументований ріст, який був меш як 80% очікуваного; 2) патологію кісток чи суглобів і 3) будь-які переживання щодо ймовірної токсичності зв’язок/суглобів протягом 12-місячного періоду спостереження. У це спостережне дослідження включили 174 дитини, з яких 49% закінчили весь період дослідження. Хоча було виявлено підвищення м’язово-скелетної патології у групі левофлоксцаину на 12 місяць спостереження після лікування, кумулятивні довготривалі 5-річні показники м’язово-скелетної безпеки були вищими у групі порівняння (2% група левофлоксацину та 4% група порівняння). Через 5 років у всіх групах не виявлено порушень росту (Noel et al., 2007).

Рідкісним ускладненням, пов’язаним із застосуванням фторхінолонів, є розрив ахіллового сухожилля (часто двобічний), який трапляється з частотою 15–20 на 100 000 лікованих дорослих пацієнтів. На сьогодні немає жодного повідомлення про такий побічний ефект при лікуванні фторхінолонами дітей.

Іншими проявами токсичності фторхінолонів, непоширеними в дітей, є побічні ефекти з боку ЦНС, периферичні нейропатії, патології гомеостазу глюкози, подовження інтервалу QT та печінкові дисфункції. У проспективному дослідженні ципрофлоксацину частота неврологічних подій була подібною в групі ципрофлоксацину та групі порівняння (US Food and Drug Administration. Drug approval package [ciprofloxacin], 2010). Повідомлення про частоту неврологічних побічних ефектів левофлоксацину були статистично подібними до повідомлень у групах порівняння (Bradley et al., 2007; Noel et al., 2008).

Резистентність

Враховуючи широкий спектр активності та велику кількість клінічних показань для застосування, переживання щодо фторхінолонової резистентності з’явилися з часу запровадження цих ліків у клінічну практику. Описано різні механізми резистентності, зокрема мутації, які призводять до зміни ключових ферментів (ДНК-гіраза і ДНК-топоізомераза), а також механізми ефлюксу та зміни пор мембран (Hooper, 2003). Недавно описані плазмід-кодовані протеїни фторхінолонової резистентності мають здатність дуже швидко поширюватися (Robicsek et al., 2006).

Описано зростання резистентності у штамів S. pneumoniae, ізольованих у дорослих пацієнтів з інфекціями дихальних шляхів, та в Escherichia coli у дорослих пацієнтів з ІСШ. Численні дослідження засвідчили резистентність до інших кишкових бактерій (Johnson et al., 2008; Qin et al., 2006; Talan et al., 2008; Wang et al., 2008), Pseudomonas aeruginosa (Rhomberg, Jones, 2009), Neisseria gonorrhoeae (Morris et al., 2009), Neisseria meningitidis (Wu et al., 2009) та Streptococcus pyogenes (Smeesters et al., 2009; Yan et al., 2008). На щастя, у сучасних спостережних дослідженнях не підтверджено попередні переживання, що поширення респіраторних фторхінолонів призведе до суттєвого зростання пневмококової резистентності та подальшої неефективності цього класу ліків при інфекціях дихальних шляхів (Adam et al., 2009; Pletz et al., 2004; Pletz et al., 2006). Зокрема це стосується ізолятів пневмокока, виділених у дітей (Fedler et al., 2006; Morrissey et al., 2007; Patel et al., 2010).

Центр контролю та запобігання хворобам (CDC) підтвердив відсутність резистентності до левофлоксацину в дітей віком до 2 років у період з 1999 по 2004 рр. (Kyaw et al., 2006). У великомасштабних педіатричних дослідженнях левофлоксацину при гострому середньому отиті не виявлено появи левофлоксацин-резистентних пневмококів у дітей з постійною пневмококовою колонізацією після лікування, що наводить на думку про те, що поява резистентності під час лікування не обов’язкова (Davies et al., 2008). Імовірними поясненнями відсутності зростання резистентності є застосування пневмококової вакцини в дітей та відсутність широкого застосування фторхінолонів у дітей (Kyaw et al., 2006; de la Campa et al., 2009; Farrell et al., 2007; Fenoll et al., 2008).

Частота фторхінолонової резистентності у E. coli, ізольованих у дорослих у відділеннях невідкладної допомоги, низька і становить приблизно 5% (Talan et al., 2008), хоч іноді зростає до 10% (Johnson et al., 2008; Boyd et al., 2008). Резистентність до фторхінолонів у E. coli, ізольованих у дітей амбулаторно, становить менш як 3% (Qin et al., 2006; Boyd et al., 2008).

У госпіталізованих дітей у великих педіатричних лікарнях тільки 3% з 271 штаму E. coli та Klebsiella, висіяних із крові, були резистентними до фторхінолонів за період 1999–2003 рр. (Kim et al., 2008). За винятком дітей з муковісцидозом загальна резистентність грамнегативних збудників, включаючи P. aeruginosa, становить менш як 5% (Fedler et al., 2006). У трьох великих педіатричних лікарнях резистентність E. coli до ципрофлоксацину становила 4–7% у 2010 році.

Зі збільшенням використання фторхінолонів у дітей очікують зростання резистентності, як це спостерігають у дорослих. Адекватне призначення фторхінолонів у дітей повинно обмежити появу та поширення резистентності.

Таблиця. Фторхінолони при найпоширеніших інфекціях у дітей

Інфекція Основний збудник (и) Фторхінолон
Системний антибіотик
ІСШ Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter штами
Citrobacter штами
Serratia штами
Ципрофлоксацина
Гострий середній отит, синусит Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Левофлоксацинб
Пневмонія Streptococcus pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae (перевага макролідів при Mycoplasma)
Левофлоксацинб
Шлунково-кишкові інфекції Salmonella штами
Shigella штами
Ципрофлоксацина
Місцевий антибіотикв,г
Кон’юнктивіт Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Левофлоксацин
Гатифлоксацин
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин
Бесифлоксацин
Гострий зовнішній отит; оторея, асоційована з тимпаностомними вентиляційними шунтами Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Змішані грампозитивні і грамнегативні мікроби
Ципрофлоксацинд Офлоксацин

а — доза ципрофлоксацину, пероральне введення 20–40 мг/кг/добу, поділена на 2 введення (максимальна доза — 750 мг на одне введення); внутрішньовенне введення — 20–30 мг/кг/добу, поділена на 2 введення (максимальна доза — 400 мг на одне введення).

б — доза левофлоксацину, пероральне або внутрішньовенне введення, 16–20 мг/кг/добу, поділена на 2 введення кожні 12 годин (для дітей від 6 місяців до 5 років) або 10 мг/кг/добу один раз на добу (для дітей віком 5 років або старших) (максимальна доза — 750 мг на одне введення).

в — системна токсичність фторхінолонів не стосується місцевого лікування.

г — інша системна терапія може бути необхідною при важчих інфекціях.

д — доступні з кортикостероїдом або без нього.

Застосування фторхінолонів при педіатричних інфекціях

Кон’юнктивіт

Зростає кількість топічних (місцевих) фторхінолонів, схвалених для застосування при гострому кон’юнктивіті у дітей віком від 12 місяців (див. таблицю). Фармакокінетичне дослідження кон’юнктивальної тканини виконано в здорових дорослих добровольців — порівнювали бесифлоксацин, гатифлоксацин та моксифлоксацин із застосуванням кон’юнктивальної біопсії. Всі три препарати досягали пікової концентрації через 15 хвилин (Torkildsen et al., 2010).

Виконано дослідження очних крапель моксифлоксацину та бесифлоксацину з точки зору бактеріальної ерадикації та клінічного одужання при бактеріальному кон’юнктивіті у 447 пацієнтів віком 1–17 років (Wagner et al., 2005). Ліпшу клінічну та мікробіологічну ефективність засвідчив бесифлоксацин та моксифлоксацин щодо плацебо. Обидва препарати добре переносилися. Хоча відомо, що концентрація антибіотика є ключовим фактором ефективності очних крапель, придатність препарату з високими концентраціями обмежена внаслідок зростання потенційних побічних очних ефектів, таких як біль ока (Torkildsen et al., 2010) та сповільнена реепітелізація рогівки (Wagner et al., 2005).

Зовнішній отит; оторея, асоційована з тимпаностомними вентиляційними шунтами

Рекомендації щодо оптимального лікування пацієнтів із зовнішнім отитом описано в огляді 19 рандомізованих контрольованих досліджень, які включали 3382 пацієнтів (Kaushik et al., 2010). Місцеві антибіотики з кортикостероїдами ефективніші від розчинів оцтової кислоти. Препарати з аміноглікозидами можуть спричинити ототоксичні ефекти при порушенні цілісності барабанної перетинки. Фторхінолоновмісні місцеві препарати є безпечною альтернативою при отореї, пов’язаної як із перфорацією барабанної перетинки, так і з отореєю після тимпаностомії. Невелике проспективне, рандомізоване, відкрите дослідження 50 пацієнтів з отореєю після тимпаностомії або внаслідок перфорації барабанної перетинки засвідчило подібну ефективність у групі місцевих антибіотиків і в групі місцевих антибіотиків разом із системними (Granath et al., 2008). У дітей із тяжким зовнішнім отитом місцеву антибіотикотерапію слід поєднувати із системною (Rosenfeld et al., 2006).

Невідомо, який місцевий антибіотик найліпший при зовнішньому отиті. Системний огляд 13 метааналізів підтвердив, що місцеві антибіотики ефективніші від плацебо, і виявив статистично суттєву перевагу фторхінолонів над антибіотиками інших груп щодо частоти мікробіологічного одужання, хоча клінічне значення цієї переваги невідоме (Rosenfeld et al., 2006).

В іншому дослідженні 200 дітей порівнювали краплі, які містили офлоксацин, та краплі, які містили неоміцин, поліміксин В та гідрокортизон. Мікробіологічна ерадикація становила 95% і 94%, частота клінічного одужання — 96% і 97% відповідно. Обидва види лікування переносилися добре (Schwartz, 2006).

Інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів

Нові фторхінолони засвідчують in vitro підвищену активність проти S. pneumoniae порівняно з ципрофлоксацином. Клінічна потреба в цих препаратах при лікуванні інфекцій дихальних шляхів переважно зумовлена зростанням мультирезистентних штамів цього збудника. Фармакокінетичні дані в дітей віком 6 місяців і старших добре описані для левофлоксацину — єдиного доступного фторхінолону, добре вивченого при респіраторних інфекціях у дітей (Chien et al., 2005).

Гострий середній отит та синусит

Клінічні дослідження левофлоксацину та гатифлоксацину виконані в дітей з рецидивуючим чи персистуючим середнім отитом, але не з простим гострим середнім отитом. Хоча доступні дослідження кількох фторхінолонів, тільки левофлоксацин нині схвалений для застосування в дітей у США.

Проспективне відкрите непорівняльне дослідження левофлоксацину виконано в 205 дітей віком 6 місяців чи старших, з яких 80% мали менш як 2 роки. У дослідженні застосували метод подвійного тимпаноцентезу. За рахунок лікування було досягнуто ерадикації збудників у середньому вусі в 88% дітей, включаючи 84% пневмококу і 100% Haemophilus influenzae. Лікування левофлоксацином переносилося добре — найчастішим побічним ефектом було блювання, яке зафіксовано в 4% дітей (Arguedas et al., 2006). Багатоцентрове дослідження 1305 дітей у віці більш як 6 місяців порівнювало левофлоксцаин і амоксицилін/клавуланат і виявило однакову частоту клінічного одужання на рівні 75% у кожній групі (Noel et al., 2008).

Крім того, левофлоксацин нині рекомендують у дітей як варіант лікування гострого бактеріального синуситу згідно з клінічними практичними рекомендаціями IDSA (Chow et al., 2012) у таких ситуаціях: з анамнезом гіперчутливості І типу до пеніциліну, як препарат другого ряду в дітей із ризиком антибіотикорезистентності, при невдачі лікування першого ряду або при тяжких інфекціях, які потребують госпіталізації.

Пневмонія

Хоча ципрофлоксацин спочатку був схвалений FDA для лікування пневмонії та загострень хронічного бронхіту в дорослих, він не став достатньо ефективним при пневмококовій пневмонії в дорослих у дозах, які вивчали 30 років тому. Неефективність, найімовірніше, є наслідком наростаючої пневмококової резистентності до ципрофлоксацину (Richter et al., 2005). Ципрофлоксацин нині не вважають адекватним лікуванням позагоспітальної пневмонії в дорослих.

Фторхінолони з посиленою активністю проти S. pneumoniae (левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацин) використовують у дорослих як монотерапію при позагоспітальній пневмонії. Ці “респіраторні” фторхінолони засвідчують in vitro добру активність проти найпоширеніших ізолятів S. pneumoniae, Haemophilus influenzae (нетипованих), Moraxella catarrhalis, а також M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella pneumophila (DailyMed. Factive (gemifloxacin mesylate), 2014; DailyMed. Avelox (moxifloxacin hydrochloride), 2014; DailyMed. Levaquin (levofloxacin), 2014).

Хоча ці препарати не є препаратами вибору при пневмонії в попередньо здорових дорослих, їх рекомендують для дорослих із супутніми хворобами, при застосуванні антибіотиків за останні 3 місяці (тобто при вищій імовірності резистентності) (Mandell, 2007). Нині FDA схвалила підвищену дозу левофлоксацину (750 мг один раз на день протягом 5 днів) у дорослих із пневмонією. Збільшення дози приводить до подолання найпоширеніших механізмів розвитку фторхінолонової резистентності (Drusano et al., 2006).

Із фторхінолонів тільки левофлоксацин був проспективно досліджений у дітей із позагоспітальною пневмонією (Bradley et al., 2007). У дітей віком від 6 місяців до 5 років левофлоксацин (пероральний або внутрішньовенний) порівнювали з амоксициліном/клавуланатом (пероральним) або цефтріаксоном (внутрішньовенним). У дітей віком більше 5 років левофлоксацин (пероральний) порівнювали із кларитроміцином (пероральним), а левофлоксацин (внутрішньовенний) — з цефтріаксоном (внутрішньовенним) у комбінації або з еритроміцином (внутрішньовенним), або кларитроміцином (пероральним).

Рівень клінічного одужання становив 94,3% у групі левофлоксацину та 94,0% у групі порівняння, і частота була подібною у старших і молодших вікових групах. Найчастішим серологічно діагностованим патогеном була Mycoplasma — 32% у групі левофлоксацину і 30% у групах порівняння. Пневмокок виявляли нечасто — 3–4% у групі левофлоксацину та 3–5% у групах порівняння (Bradley et al., 2007).

Хоча фторхінолони є ефективними, їх не рекомендують як препарати першого ряду для терапії інфекцій дихальних шляхів у дітей, оскільки доступні більш вивчені та безпечніші антимікробні ліки для лікування більшості ізольованих патогенів.

І все ж таки зростає кількість офіційних рекомендацій щодо застосування фторхінолонів у дітей. У 2011 році з’явилися клінічні практичні рекомендації щодо лікування позагоспітальної пневмонії в дітей, видані Товариством інфекційних хвороб у дітей та Амеркианським товариством інфекційних хвороб (IDSA) (Bradley et al., 2011). Левофлоксацин рекомендують як альтернативний препарат при визначених збудниках позагоспітальної пневмонії — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (типовані [A–F] або нетиповані), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis та Chlamydia pneumoniae. Рекомендовано віддавати перевагу левофлоксацину (ступенева терапія або легкі інфекції) при позагоспітальній пневмонії, спричиненій пеніцилін-резистентним Streptococcus pneumoniae у підлітків. Моксифлоксацин визнаний як альтернативний пероральний препарат у підлітків при позагоспітальній пневмонії, спричиненій M. pneumoniae та видами Chlamydia.

Шлунково-кишкові інфекції

Узагальнено (Alghasham, Nahata, 2000) результати 12 досліджень різних фторхінолонів для лікування інфекцій Salmonella та Shigella. Клінічні та мікробіологічні результати лікування фторхінолонами були подібними у дітей і дорослих. Сучасні публікації рекомендують обережне використання фторхінолонів у пацієнтів, які повертаються з Індії з тифоїдною гарячкою, оскільки зростає резистентність штамів Salmonella typhi до фторхінолонів (Lynch et al., 2009).

Виконано проспективне, рандомізоване, подвійно сліпе порівняльне дослідження гострої інвазивної діареї у дітей з гарячкою (Leibovitz et al., 2000), у якому порівнювали ципрофлоксацин із внутрішньовенним цефтріаксоном. Найчастіше ізолювали штами Salmonella та Shigella. Клінічні та мікробіологічні результати були подібними між групами. Не виявлено артропатій протягом 3 тижнів після закінчення лікування (Leibovitz et al., 2000).

У США ці інфекції трапляються рідко і перебігають переважно в легкій формі. Під час спалаху мультирезистентної інфекції Shigella sonnei в 2005 році було виявлено, що збудник був у 89% резистентним до ампіциліну та триметоприму-сульфаметоксазолу, але в 100% випадків був чутливим до ципрофлоксацину (Centers for Disease Control and Prevention, 2006).

Інфекції сечових шляхів

Стандартним емпіричним лікування неускладнених ІСШ у дітей залишаються цефалоспорини, оскільки триметоприм-сульфаметоксазол- та амоксицилін-резистентні штами E. coli дуже поширені. Фторхінолони є потенційними препаратами першого ряду тільки у випадках пієлонефриту або ускладнених ІСШ, коли звичайно рекомендовані препарати не підходять з огляду на дані чутливості, алергію чи анамнез побічних ефектів. Рекомендації Американської академії педіатрії радять ципрофлоксацин для пероральної терапії ІСШ та пієлонефриту, спричинених P. aeruginosa чи іншими мультирезистентними грамнегативними бактеріями у дітей віком 1–17 років (American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases, 2006).

Мікобактеріальні інфекції

Фторхінолони активні in vitro проти мікобактерій, включаючи M. tuberculosis, та багатьох нетуберкульозних мікобактерій (Mandell et al., 2007; American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America, 2003). Наростаюча мультирезистентність M. tuberculosis спричиняє збільшення використання фторхінолонів як частини комбінованої терапії; левофлоксацин та моксифлоксацин засвідчують вищу бактерицидну активність, ніж ципрофлоксацин (Mitnick et al., 2008). Схеми лікування, які включають фторхінолони протягом 1–2 років з приводу полірезистентного туберкульозу, проспективно не були вивчені в дітей.

Проте користь лікування туберкульозу, коли інші активні альтернативи неефективна, вища, ніж потенціал артропатій. Досі немає повідомлень про токсичність щодо суглобів у дітей, які отримували довготривалу терапію фторхінолонами проти туберкульозу, проте дані щодо безпеки досі не систематизовані (Bradley et al., 2011).

І все ж таки доповнені рекомендації ВООЗ 2011 року для лікування медикаментозно-резистентного туберкульозу в дітей рекомендують включати в схеми другого ряду новіші фторхінолони, такі як левофлоксацин, моксифлоксацин чи гатифлоксацин (World Health Organization, Guidelines for the programtic management of drug-resistant tuberculosis, 2011).

Схвалені показання для застосування фторхінолонів у дітей

Нині в дітей із фторхінолонів американська FDA схвалила для застосування ципрофлоксацин (при сибірці, ускладненій інфекції сечових шляхів та пієлонефриті) та левофлоксацин (при сибірці) (Committee on Infectious Diseases, 2006; Bradley, Jackson, 2011). Ципрофлоксацин — єдиний фторхінолон, схвалений Європейським медичним агентством для застосування в дітей, при лікування бронхолегеневих інфекцій Pseudomonas aeruginosa при муковісцидозі, ускладнених інфекцій сечових шляхів та пієлонефриту, а також сибірки (European Medicines Agency, 2012).

Ципрофлоксацин і левофлоксацин доступні у формі пероральної суспензії в багатьох країнах. Зокрема, пероральна суспензія ципрофлоксацину доступна в США, Канаді та 15 європейських країнах (European Medicines Agency. Ciprofloxacin Bayer, 2012). В Україні педіатричні пероральні форми цих ліків не зареєстровані.

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, ципрофлоксацин рекомендують як препарат першого ряду при лікуванні дизентерії (перорально одна доза 10–15 мг/кг, приймати двічі на день протягом 5 днів; максимум 500 мг на прийом), але застосування в дітей схвалено тільки тоді, коли користь переважатиме ризик артропатії (World Health Organization, Pocket book of hospital care for children, 2013).

Під час 18-ї зустрічі Комітету експертів ВООЗ підтверджено ефективність та безпечність фторхінолонів у лікуванні в дітей загрозливих для життя бактеріальних інфекцій, таких як резистентний туберкульоз, дизентерія, холера (World Health Organization, The selection and use of essential medicines, 2011).

У 2006 році Американська академія педіатрії опублікувала офіційне положення, в якому узагальнено ризики та користь застосування фторхінолонів у дітей (Committee on Infectious Diseases, 2006). Згідно з цим документом, фтохінолони можуть бути корисними в таких ситуаціях:

  1. Експозиція на аерозоль Bacillus anthracis для зменшення частоти та прогресування сибірки.
  2. Інфекції сечових шляхів, викликані P. aeruginosa або іншими полірезистентними грамнегативними бактеріями.
  3. Хронічний гнійний середній отит або злоякісний зовнішній отит, спричинений P. aeruginosa.
  4. Гострий або хронічний остеомієліт або остеохондрит, спричинені P. aeruginosa.
  5. Загострення легеневої патології в пацієнтів з муковісцидозом, які колонізовані P. aeruginosa і яких можна лікувати амбулаторно.
  6. Мікобактеріальні інфекції, спричинені ізолятами, які чутливі до фторхінолонів.
  7. Грамнегативні бактеріальні інфекції в пацієнтів з імунодефіцитом, у яких бажана пероральна терапія або наявна резистентність до інших препаратів.
  8. Шлунково-кишкові інфекції, спричинені полірезистентними штамами Shigella, Salmonella, Vibrio cholerae чи Campylobacter jejuni.
  9. Задокументовані бактеріальна септицемія чи менінгіт, спричинені мікроорганізмами, які резистентні in vitro до дозволених препаратів, або ж при імунодефіциті, коли парентеральна терапія іншим адекватним антимікробним препаратом була неефективна.
  10. Серйозні інфекції, спричинені фторхінолоно-чутливими патогенами в дітей із загрозливою для життя алергією на альтернативні препарати.

Отже…

Застосування фторхінолонів у дітей та підлітків може бути обґрунтованим у певних випадках: 1) інфекція спричинена мультирезистентним патогеном, проти якого немає безпечного й ефективного альтернативного лікування та 2) вибір лікування включає парентеральний нефторхінолоновий препарат або пероральний фторхінолоновий препарат, а пероральна терапія більш бажана.

В інших клінічних випадках фторхінолони можуть бути препаратами вибору (наприклад, місцеві фторхінолони при лікуванні отореї) або ж прийнятною альтернативою стандартному лікуванню внаслідок характеру резистентності, профілю токсичності або характеристик проникнення в тканини.

У “Журналі педіатричних інфекційних хвороб” у 2007 році було зазначено, що “тріада, яка складається з страху перед артротоксичністию, потенційного вибуху бактеріальної резистентності та численних вимог необхідності адекватних досліджень і постмаркетингового контролю ліків, зробить малоймовірним те, що фторхінолони будуть рекомендовані для лікування поширених інфекцій у дітей” (Schaad, 2007).

Нема переконливих опублікованих доказів токсичності щодо кісток чи суглобів у дітей. Багато фторхінолонів не мають офіційно визнаних рекомендацій для застосування у дітей. Тому у випадку необхідності застосування фторхінолонів практичні лікарі повинні озвучувати батькам потенційні побічні ефекти і пояснювати, чому фторхінолон є найбільш адекватним антибіотиком у цій ситуації.