У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Лікування і профілактика кісткових метастазів раку грудної залози: всебічний огляд доказів для клінічної практики

B. T. Li, M. H. Wong, N. Pavlakis
J. Clin. Med. 2014, 3, 1-24

1. Вступ

Рак грудної залози є найпоширенішою злоякісною пухлиною і основною причиною смерті від раку серед жінок у світі [1]. Захворюваність найвища в Північній Америці, Австралії, Новій Зеландії, Західній і Північній Європі, де практично в однієї з восьми жінок виявляють рак грудної залози [2, 3]. Скелет є найчастішою локалізацією метастазів раку грудної залози, і понад 70% пацієнток, що померли від раку грудної залози, мають метастази в кістках при посмертному розтині [4]. У жінок із раннім раком грудної залози факторами ризику розвитку кісткових метастазів є значне залучення регіонарних лімфатичних вузлів із наявністю метастазів у більш як чотирьох лімфатичних вузлах на момент встановлення діагнозу, розмір первинної пухлини понад 2 см, позитивний статус естрогенових рецепторів і негативний статус прогестеронових рецепторів, а також молодий вік [5, 6]. При залученні раком значної кількості лімфатичних вузлів частота розвитку скелетних метастазів становить 15% через 2 роки і 41% через 10 років [5]. Медіана виживання пацієнток з раком грудної залози і кістковими метастазами становить приблизно 2 роки [7, 8]. Пацієнтки з ізольованими скелетними метастазами мають значно ліпший прогноз порівняно з пацієнтками, які мають метастази у внутрішні органи [8], і в ретельно дібраних групах пацієнток середній показник виживання становить 72 місяці [9]. Однак скелетні метастази раку грудної залози мають зв’язок зі значною частотою ускладнень і розвитком скелетних подій (СП), якими вважають розвиток патологічних переломів, компресії спинномозкового каналу, потребу в хірургічних операціях і променевій терапії з приводу кісткових метастазів. Якщо скелетними подіями вважати також біль у кістках і гіперкальціємію, як це було в попередніх класифікаціях, СП розвиваються в понад 50% пацієнток з раком грудної залози і скелетними метастазами [10]. Враховуючи частоту розвитку скелетних метастазів раку грудної залози, їх негативний вплив на якість життя, відносно триваліше виживання цих пацієнток і обтяжливий вплив СП на суспільство, протягом останніх двох десятиліть у значній кількості досліджень зосереджували увагу на патофізіології, лікуванні та профілактиці розвитку скелетних метастазів раку грудної залози. В цій статті проаналізовано ключові результати досліджень і узагальнено дані рандомізованих контрольованих досліджень для практичної медицини, що базується на доказах, і для майбутніх напрямів розвитку.

2. Патофізіологія скелетних метастазів

Нормальний розвиток кістки є скоординованим динамічним процесом активного формування кісткової тканини остеобластами при одночасному ремоделюванні та руйнуванні її остеокластами. Таку хитку рівновагу контролює низка місцевих і системних факторів, таких як трансформуючий фактор росту бета (ТФР-β), інсуліновий фактор росту (ІФР), кістковий морфогенний білок, тромбоцитарний ростовий фактор (ТРФ), простагландини і паратиреоїдний гормон, а також RANK-L — ключовий фактор для вироблення остеокластів [11]. Скелетні метастази порушують цю складну взаємодію з допомогою організованого і поетапного процесу, що полягає в проникненні ракових клітин у судини, їх виживанні в кровоносній системі, виході клітин із судин в довколишні тканини, ініціації і підтримці росту, васкуляризації й ангіогенезі [12]. Ключовими генетичними регуляторами цього процесу є рецептор хемокінів C-X-C 4-го типу (CXCR4), фактор росту фібробластів 5, ростовий фактор сполучної тканини, інтерлейкін-11, матриксні металопротеїнази (MMP)-1, фолістатин, дисинтегрин А, металопротеїнази з мотивом тромбоспондину 1 (ADAMTS1) і протеоглікан-1, експресія яких підвищується як мінімум у чотири рази порівняно з аналогічними клітинними лініями, які не метастазували в кістки [13]. У 1889 році Стівен Педжет вперше сформулював гіпотезу “насіння і ґрунту”, згідно з якою “насіння (пухлина) може проростати лише в відповідному сприятливому ґрунті (оптимальне мікросередовище кістки)” [14]. Цю концепцію було додатково розширено в моделі “метастатичної ніші” Псайла і Лайдена, які пояснили взаємозв’язок між циркулюючим насінням (пухлина) і метастатичним ґрунтом (кістка) постійним впливом ростових факторів мікросередовища, втратою сигналів апоптозу і залученням ендотеліальних клітин-попередників [15]. Остеолітичні й остеобластні метастази призводять до надмірного руйнування і відповідного формування кісткової тканини, що стається за рахунок якості утвореної кісткової тканини, її мінералізації й організації. Рентгенологічно приблизно 48% скелетних метастазів раку грудної залози є чітко остеолітичними, 13% є чітко остеобластними і 38% мають змішану остеобластну й остеолітичну будову [16]. Гістологічно і біохімічно два процеси відбуваються синхронно, незалежно від літичної чи бластної рентгенологічної картини [17]. Ключовими медіаторами остеолітичного шляху розвитку пухлини є асоційований з паратиреоїдним гормоном білок (PTHrP), який активує RANK-L остеобластів і стромальних пухлин, що приводить до пригнічення остепротегерину, активації остеокластів, вироблення ТФР-β і ІФР, що, в свою чергу, стимулює ріст клітин пухлини і виділення ще більшої кількості PTHrP, що призводить до утворення “замкнутого кола скелетних метастазів” [18] (рисунок 1). Остеобластний механізм менш вивчений, і більшість досліджень були зосереджені на раку передміхурової залози. Низка медіаторів, які виробляє пухлина, відіграють важливу роль у патогенезі, включно з ендотеліном-1 (ET-1), кістковим морфогенним білком (КМБ), ростовим фактором фібробластів (РФФ) і ТРФ, а також білком Wnt, який має пригнічувальний вплив на активність Dickkopf-1 (Dkk1) [19]. Ліпше розуміння патофізіології скелетних метастазів раку грудної залози прискорило розробку і клінічне застосування націлених на кісткову тканину препаратів, і виявлені специфічні біохімічні шляхи відкривають нові цілі для таргетної терапії.

img 1

Рис. 1. Замкнуте колоскелетних метастазів. У замкнутому колі скелетних метастазів пухлинні клітини виділяють пептид, асоційований з паратгормоном (PTHrP), та інші фактори, включно з інтерлейкінами, простагландином E, фактором некрозу пухлин і фактором стимулювання макрофагів. PTHrP пришвидшує остеокластогенез шляхом активації RANK-L. Активовані остеокласти, в свою чергу, виробляють ТФР-β і ІФР, які стимулюють ріст пухлинних клітин. В остеобластному замкнутому колі клітини раку грудної залози виробляють фактори стимулювання остеобластів, такі як кістковий морфогенний білок (КМБ), ростовий фактор фібробластів (РФФ) і тромбоцитарний ростовий фактор (ТРФ). Також збільшується експресія PTHrP. Він активує ET-1, що призводить до пригнічення Dkk1, що є негативним регулятором остеобластогенезу. Активовані остеобласти, в свою чергу, виробляють фактори, зокрема, інтерлейкін-6 (ІЛ-6), моноцитарний протеїн-1 хемотаксису (МПХ-1), судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР), запальний білок макрофагів-2 (ЗБМ-2); все це сприяє колонізації клітинами раку грудної залози і їх виживанню в кістковому мікросередовищі. В реальності існує складна взаємодія між двома циклами [11, 19–21]. Передруковано з дозволу журналу Journal of Breast Cancer: Targets and Therapy [18].

3. Лікування скелетних метастазів раку грудної залози

3.1. Поєднання місцевого і системного лікування

Оптимальне лікування скелетних метастазів раку грудної залози полягає в поєднанні місцевої, системної і протипухлинної терапії, застосуванні таргетних препаратів і підтримувальному лікуванні з участю багатодисциплінарної команди з залученням хірурга, променевого терапевта, хіміотерапевта, спеціаліста з паліативного лікування, радіолога, онкологічної медсестри і координатора. Лікування має паліативний характер і націлене на запобігання СП, зменшення болю і страждань, уникнення інвалідності і поліпшення якості життя.

3.2. Запобігання скелетним подіям

3.2.1. Бісфосфонати

Бісфосфонати є сильними інгібіторами остеокластів і належать до важливого класу таргетних препаратів, які застосовують для зменшення частоти розвитку СП, полегшення кісткового болю, і вони є затвердженим лікуванням при гіперкальціємії при онкологічних захворюваннях [22, 23] (таблиця 1). Безнітратні бісфосфонати, такі як клодронат і етидронат, перетворюються в клітині в метиленові аналоги аденозинтрифосфату (АТФ), який накопичується в макрофагах і остеокластах, безпосередньо призводячи до апоптозу [18]. Нітратні бісфосфонати, включно з памідронатом, ібандронатом і золендроновою кислотою, також пригнічують фарнезилдифосфатсинтетазу, що є лімітуючим ферментом мевалонатного біохімічного шляху, який запобігає білковому пренилюванню малих гуанозинтрифосфатаз (ГТФаз), таких як Ras, Rho і Rab, що є важливими сигнальними білками, які регулюють виживання остеокластів [18, 24]. У лабораторних експериментах (in vitro) у високих концентраціях нітратні бісфосфонати пригнічують остеокласти, епітеліальні й ендотеліальні клітини, а також клітини раку грудної залози, чим частково можна пояснити їх протипухлинні властивості [24]. Вплив бісфосфонатів на частоту СП був добре вивчений протягом останніх двох десятиліть у пацієнток з метастатичним раком грудної залози, в яких застосовували різні препарати. У Кокренівському систематичному огляді і метааналізі за 2012 рік було проаналізовано сукупні дані 19-ти рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) на матеріалі 6646 пацієнток з метою оцінки впливу бісфосфонатів чи денозумабу на частоту СП при скелетних метастазах раку грудної залози [25] (рисунок 2). У жінок з поширеним раком грудної залози і клінічно очевидними скелетними метастазами бісфосфонати суттєво зменшували частоту розвитку й інтенсивність СП (за винятком гіперкальціємії) на 15% порівняно з групою плацебо (коефіцієнт ризику (КР) 0,85; 95% ДІ 0,77–0,94; p = 0,001) [25]. Ефективність щодо зменшення частоти СП була засвідчена при застосуванні парентеральної (КР 0,83; p = 0,008) і пероральної (КР 0,84; p = 0,0007) форм випуску препарату порівняно з контролем. Окремо вплив препаратів на частоту розвитку СП було продемонстровано для внутрішньовенної (в/в) форми золендронової кислоти 4 мг (КР 0,59), в/в памідронату 90 мг (КР 0,77), в/в ібандронату 6 мг (КР 0,80), пероральної форми ібандронату (КР 0,86) і пероральної форми клодронату (КР 0,85) [25]. Було мало досліджень, в яких порівнювали два різні препарати. У великому кооперованому, рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні з плацебо-контролем на матеріалі пацієнток зі скелетними метастазами раку грудної залози і мієломною хворобою (n = 1130) під керівництвом Розена (Rosen et al.) [26] порівнювали застосування 4 мг чи 8 мг в/в золендронової кислоти та 90 мг в/в памідронату, які вводили кожні 3–4 тижні протягом періоду до двох років. Після зміни протоколу в зв’язку з потенційною нирковою токсичністю при застосуванні 8 мг золендронової кислоти, застосування золендронової кислоти в дозі 4 мг виявилось однаковим за ефективністю щодо СП і переносимістю, включно з частотою ниркових проблем, при порівнянні з памідронатом у загальній популяції [26]. У підгрупі пацієнток з літичними метастазами раку грудної залози (n = 528) золендронова кислота приводила до суттєвого збільшення часу до розвитку першої скелетної події (СП) (310 на противагу 174 дням; p = 0,013), суттєвого зменшення частоти розвитку скелетних ускладнень (1,2 на противагу 2,4 подіям; p = 0,008) і суттєвого зменшення частоти розвитку СП (p = 0,010) при порівнянні з памідронатом [27]. Показник частоти розвитку скелетних ускладнень був значно менший при поєднанні золендронової кислоти з променевою терапією (0,47 на противагу 0,71 подій, p = 0,018) або гормональною терапією (0,33 на противагу 0,58 подій, p = 0,015), що свідчить про синергізм між золендроновою кислотою й іншими протипухлинними препаратами щодо запобігання скелетним ускладненням [26]. У свіжішому дослідженні III фази з порівнянням застосування золендронової кислоти на противагу пероральній формі ібандронату (ZICE) (n = 1405) пероральний ібандронат виявився гіршим від золендронової кислоти за первинним кінцевим показником частоти СП (0,543 на противагу 0,444, КР (коефіцієнт ризику) 1,22; 95% ДІ 1,04–1,45; p = 0,017) [28]. Питання про те, коли починати застосування бісфосфонатів і коли припинити їх застосування, слід вивчити в РКД. В експлоративному ретроспективному дослідженні застосування золендронової кислоти на противагу памідронату під керівництвом Розена (Rosen et al.) [26] в пацієнтів з однією СП в анамнезі спостерігали значно більший ризик (КР 2,08) розвитку СП під час участі в дослідженні порівняно з пацієнтками, які не мали СП в анамнезі [29]. Це свідчить про доцільність раннього застосування бісфосфонатів замість очікування моменту розвитку СП [18]. В рекомендаціях Американського товариства клінічної онкології (ASCO), Австралійського національного онкологічного центру раку грудної залози і яйників (NBOCC) і міжнародної групи експертів рекомендують починати застосовувати бісфосфонати при першій появі рентгенологічних ознак кісткових метастазів [30–32] (таблиця 2). Щодо тривалості застосування бісфосфонатів нині мало даних про ефективність їх застосування протягом більше ніж двох років — терміну, протягом якого лікування переважно застосовували в РКД. Однак це не має бути протипоказанням для безперервної терапії в окремих пацієнтів і такий підхід підтримують у консенсусних рекомендаціях [30–32]. Стандартна доза золендронової кислоти становить 4 мг кожні 3–4 тижні [30]. У недавньому рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) в Італії було продемонстровано еквівалентність меншої частоти дозування кожні 12 тижнів на другому році [33]. У Кокренівському огляді за 2012 рік було зареєстровано мало серйозних побічних ефектів, і багато з них були наслідком основної хвороби або хіміотерапії. Найпоширенішими побічними ефектами в жінок, які отримували в/в памідронат, були лихоманка і безсимптомна гіпокальціємія. Шлунково-кишкові токсичні ефекти найчастіше спостерігали при застосуванні пероральних форм бісфосфонатів, натомість гострі реакції були характерні для в/в форм бісфосфонатів [25]. Якщо кальцій і вітамін D не застосовували, гіпокальціємію спостерігали частіше при застосуванні золендронової кислоти (39% на противагу 7%) порівняно з плацебо [34], однак суттєву гіпокальціємію не спостерігали при додатковому вживанні кальцію і вітаміну D [27]. Ниркова токсичність була основною проблемою при застосуванні в/в форми золендронової кислоти з частотою 8,5% [35], і частота залежала від дозування і часу інфузії [26]. Остеонекроз нижньої щелепи (ОНЩ) спостерігали рідко, з частотою 1,4% після об’єктивної оцінки [35]. У сучасних протоколах рекомендують припинити застосування бісфосфонатів перед виконанням інвазивних зубних маніпуляцій або уникати таких маніпуляцій під час лікування бісфосфонатами [36].

Таблиця 1. Для бісфосфонатів характерна конформація P-C-P, завдяки якій вони мають високу схильність до гідроксиапатиту в мінеральній складовій кісток. Бісфосфонати мають у своїй структурі два бокових ланцюги — R1, який є мінливий і визначає силу дії речовини (зліва вверху від кожної структури), і R2, що є коротким додатком, який визначає афінність до кісткової тканини (внизу зліва від кожної структури). Азотовмісний R1 збільшує силу дії принаймні в 100 разів, і OH-вмісний R2 суттєво збільшує афінність до кісткової тканини. Додаткові скорочення: МРГЗ — метастатичний рак грудної залози; в/в — внутрішньовенний; ПО — пероральний. Передруковано з дозволу журналу Journal of Breast Cancer: Targets and Therapy [18].

Клас Прості бісфосфонати Азотовмісні бісфосфонати (А-БФ)
Будова F1 F2 F3 F4 F5 F6
Генерична назва Етидронат Клодронат Памідронат Алендронат Ібандронат Золендронова кислота
Дидронел® Бонефос® Аредія® Фосамакс® Бондронат® Зомета®
Відносна сила дії 1 10 100 1000 10 000 100 000
Можливе дозування при МТРГ Не показане ПО 1600–3200 мг щодня однією/розділеними дозами В/в 90 мг кожні 3–4 тижні Не показане ПО 50 мг щодня в/в 6 мг щомісяця В/в 4 мг кожні 3–4 тижні
img 2

Рис. 2. Порівняльнадіаграма Фореста: загальний ризик розвитку СП (за винятком гіперкальціємії) при скелетних метастазах раку грудної залози: бісфосфонати на противагу контролю. Передруковано з дозволу Кокренівської групи ©Cochrane Collaboration [25].

Таблиця 2. Сучасні практичні рекомендації щодо застосування бісфосфонатів при метастатичному раку грудної залози зі скелетними метастазами. Додаткові скорочення: КТ — комп’ютерна томографія; МРТ — магнітно-резонансна томографія; ЗОЛ — золендронова кислота; ІБА — ібандронат; ПАМ — памідронат; КЛО — клодронат; ДМБ — денозумаб. Передруковано з дозволу журналу Journal of Breast Cancer: Targets and Therapy [18].

Коли починати? Який з бісфосфонатів? Коли припинити?
Рекомендації ASCO за 2011 рік [30] Рак грудної залози + рентгенологічні ознаки кісткової деструкції:
  • Літичні вогнища на рентгенограмі
  • Патологічний результат скенування кісток з ознаками деструкції кісток на КТ/МРТ
  • В/в ПАМ 90 мг кожні 3–4 тижні або
  • в/в ЗОЛ 4 мг кожні 3–4 тижні або
  • П/Ш ДМБ 120 мг кожні 4 тижні
До появи ознак суттєвого погіршення загального стану пацієнта
Практичні рекомендації міжнародної групи експертів 2008 року [32] Рак грудної залози + перші рентгенологічні ознаки наявності кісткових метастазів, навіть якщо пацієнтка не має симптомів Азотовмісні бісфосфонати
  • Перевагу віддають в/в формам (ЗОЛ, ІБА, ПАМ)
  • ПО форми для пацієнтів, які не можуть чи не потребують госпіталізації (КЛО, ІБА)
Продовжувати після 2-х років прийому, однак завжди приймати рішення на основі індивідуальної оцінки ризику для пацієнта; не слід припиняти лікування після розвитку СП

3.2.2. Денозумаб

Денозумаб, повністю гуманізоване моноклональне антитіло до RANK-L, у доклінічних і клінічних дослідженнях давало змогу пригнічувати зумовлену остеокластами деструкцію кістки [37]. Високу здатність препарату пригнічувати зміну кісткової тканини (сечовий N-телопептид <50 нМ) порівняно з золендроновою кислотою (71% на противагу 29%) було продемонстровано в рандомізованому дослідженні II фази в пацієнтів з раком грудної залози, раком передміхурової залози і мієломною хворобою [38]. У ключовому дослідженні III фази під керівництвом Стопека (Stopeck et al.) [35] 2046 пацієнток зі скелетними метастазами раку грудної залози було рандомізовано в групи підшкірного (ПШ) введення денозумабу в дозі 120 мг або в/в введення золендронової кислоти 4 мг кожні 4 тижні. Денозумаб значно відтерміновував розвиток першої СП під час дослідження порівняно з золендроновою кислотою, і в дослідженні було досягнуто обидвох первинних кінцевих результатів еквівалентності (КР 0,82, 95% ДІ 0,71–0,95; p < 0,001) і вторинних кінцевих результатів переваги (КР 0,82, p = 0,01). Денозумаб збільшував медіану часу до розвитку першої СП під час дослідження порівняно з золендроновою кислотою (32,4 на противагу 26,4 місяця) [35]. Мало того, денозумаб збільшував час до розвитку помірного або вираженого болю порівняно з золендроновою кислотою (КР 0,78; p = 0,002) [39]. У Кокренівський метааналіз за 2012 рік було включено 3 РКД на матеріалі 2345 пацієнтів, в яких порівнювали денозумаб і в/в бісфосфонати, і було продемонстровано значне зменшення ризику розвитку СП на 22% на користь денозумабу (КР 0,78; 95% ДІ 0,72–0,85; p < 0,00001) [25] (рисунок 3). Частота побічних ефектів була подібна при застосуванні денозумабу і золендронової кислоти в дослідженні Стопека (Stopeck et al.) [35]. Не спостерігали суттєвої різниці в частоті розвитку ОНЩ (2% на противагу 1,4%, p = 0,39), і в групі денозумабу спостерігали значно меншу частоту розвитку ниркової токсичності (4,9% на противагу 8,5%, p = 0,001) і менше гострих реакцій (10,4% на противагу 27,3%) [35]. Зубний біль і гіпокальціємію частіше спостерігали при лікуванні денозумабом, і для гіпокальціємії наголошують на необхідності додаткового прийому кальцію і вітамінів. Найпоширенішими побічними ефектами в пацієнтів, які отримували денозумаб, були загальна слабість, астенія, гіпофосфатемія і нудота [35]. Більша ефективність денозумабу порівняно з золендроновою кислотою, простота введення і ліпша ниркова токсичність привели до того, що ASCO рекомендувало препарат у першій лінії лікування скелетних метастазів раку грудної залози [30]. Ключові факти для клінічної практики:

  • Золендронова кислота є найсильнішим і ефективним бісфосфонатом для профілактики СП. Стандартну дозу 4 мг вводять в/в кожні 3–4 тижні протягом 2 років і продовжують лікування при адекватному загальному стані пацієнтки;
  • Денозумаб вводять ПШ в дозі 120 мг кожні 4 тижні, і препарат має ліпшу ефективність порівняно з золендроновою кислотою в профілактиці СП;
  • Прийом кальцію і вітаміну D може дати змогу запобігти розвитку гіпокальціємії, зумовленої лікуванням;
  • Хоч ОНЩ трапляється рідко — лише в 2% або менше, слід уникати виконання інвазивних зубних маніпуляцій під час лікування бісфосфонатами або денозумабом;
  • Бісфосфонати не поліпшують виживання жінок з метастатичним раком грудної залози.
img 3

Рис. 3. Порівняльна діаграма Фореста: загальний ризик розвитку СП при скелетних метастазах раку грудної залози: денозумаб на противагу бісфосфонатам. Передруковано з дозволу Кокренівської групи ©Cochrane Collaboration [25].

3.3. Кістковий біль і якість життя

Нестерпний кістковий біль трапляється в 50–90% пацієнток зі скелетними метастазами раку грудної залози [40]. Кістковий біль може бути погано локалізованим або глибоким, і пацієнтки часто мають приступи гострого дискомфорту, які особливо сильні вночі й не полегшуються в положенні лежачи [40]. Унікальна патофізіологія кісткового болю полягає в астроцитозі спинного мозку, посиленні нейронної активності шляхом експресії c-Fos і сенсибілізації центрального дорзального рогу спинного мозку під впливом динорфіну, що є про-гіперальгезійним пептидом [41]. Вважають, що пошкодження пухлиною і такі пухлинні фактори, як ендотелін-1, відіграють важливу роль у патофізіології кісткового болю [21].

3.3.1. Бісфосфонати і денозумаб

У Кокренівському метааналізі за 2002 рік прицільно вивчили вплив бісфосфонатів на кістковий біль, і в ньому оцінювали ефекти етидронату, памідронату і клодронату в 30 РКД на матеріалі 3682 пацієнтів з раком грудної залози, передміхурової залози, легень, мієломною хворобою і раком без встановленого первинного вогнища [42]. Спостерігали суттєве зменшення болю серед пацієнтів з метастатичним раком грудної залози, які отримували лікування бісфосфонатами (КІ (коефіцієнт імовірності) 1,83, 95% ДІ 1,11–3,04). У підгруповому аналізі застосування трьох бісфосфонатів відповідь була суттєвою для пероральної форми клодронату (КІ 3,26, 95% ДІ 1,80–5,09), однак не для внутрішньовенної форми памідронату (КІ 2,35, 95% ДІ 0,77–7,15), натомість тенденція була невтішною при застосуванні етидронату (КІ 0,28, 95% ДІ 0,01–7,67) [42]. Однак Ліптон (Lipton et al.) продемонстрував в двох РКД (n = 751), що памідронат суттєво зменшує показник інтенсивності болю (−0,07, p = 0,015) і показник анальгезії (−0,06, p = 0,001) через 24 місяці [43]. При застосуванні золендронової кислоти спостерігали суттєве і тривале полегшення болю, а також поліпшення якості життя [44]. Крім того, цей препарат виявився ефективним у другій лінії лікування після неуспішного застосування памідронату або клодронату [45]. Пероральна і внутрішньовенна форма ібандронату дає змогу зменшити інтенсивність болю з піком ефекту на 8–12 тижнях, і вони забезпечують найдовший знеболюючий ефект протягом принаймні 96 тижнів [46]. Якість життя була суттєво ліпша в пацієнтів, які отримували ібандронат внутрішньовенно [47]. У дослідженні Стопека (Stopeck et al.) спостерігали відтермінування появи болю при застосуванні денозумабу порівняно з золендроновою кислотою, однак медіана часу до полегшення болю була подібна в обох групах лікування (82 на противагу 85 дням: КР 1,02; p = 0,72) [35].

3.3.2. Дистанційна променева терапія

Дистанційна променева терапія є ефективним методом лікування болю, пов’язаного з метастазами в кістки, і полегшення болю спостерігають протягом 4–6 тижнів. При відновленні болю можливе повторне лікування [48]. В систематичному огляді досліджень було засвідчено, що застосування однієї фракції (8 Гр / 1 фракцію) еквівалентне за ефективністю багатофракційному опроміненню (20 Гр / 5 фракцій) щодо досягнення знеболюючого ефекту (58% на противагу 59%, 95% ДІ 0,95–1,03), однак потреба в повторному лікуванні була в 2,5 разу більшою порівняно з однофракційним лікуванням (p < 0,00001) [49]. Метааналіз засвідчив, що доза 8 Гр є стандартною для однофракційного лікування після того, як було продемонстровано ліпший знеболюючий ефект такої схеми опромінення порівняно з дозою 4 Гр [50]. Повторне лікування з застосуванням однієї фракції недавно виявилось еквівалентним багатофракційному лікуванню [51]. Враховуючи однакову ефективність, зручність для пацієнта і фінансову вигоду, однофракційну променеву терапію з застосуванням дози 8 Гр з метою полегшення болю від кісткових метастазів вважають стандартом лікування в практичних рекомендаціях Американського товариства променевої онкології [52].

3.3.3. Радіопрепарати

Націлені на кістки радіопрепарати, такі як стронцій-89, самарій-153 і радій-223, були розроблені для полегшення нестерпного кісткового болю. Вважають, що вони діють як замінники гідроксиапатиту в кістковій тканині з більшим накопиченням в остеобластних метастазах, в яких відбувається формування нової реактивної кісткової тканини [18]. Незважаючи на те, що більшість клінічних доказів базовані на пацієнтах з метастатичним раком передміхурової залози, в одному дослідженні 100 пацієнтів (40 з них з метастатичним раком грудної залози) було рандомізовано в групи лікування стронцієм-89 або самарієм-153 і продемонстровано поліпшення загального стану (показник Карновського +20) і полегшення болю (візуальна аналогова шкала −4) з ліпшими результатами для остеобластних метастазів порівняно зі змішаними [53].

3.4. Компресія спинного мозку

Компресія спинного мозку є потенційно руйнівним ускладненням, яке розвивається в 8% пацієнток з метастатичним раком грудної залози [54]. Часто необхідний багатодисциплінарний підхід із залученням досвідченого хірурга, променевого терапевта, хіміотерапевта, спеціаліста з паліативного лікування, онкологічної медсестри і координатора. Оптимальне лікування полягає в застосуванні високих доз кортикостероїдів, виконанні магнітно-резонансної томографії для підтвердження діагнозу, невідкладній хірургічній декомпресії і променевій терапії [18]. У ключовому РКД під керівництвом Патчелла (Patchell et al.) [55] застосування хірургічного лікування з подальшою променевою терапією дало змогу досягти значно ліпшої здатності пацієнтів до самостійного пересування (84% на противагу 57%, p < 0,001), порівняно з лише променевою терапією, при збереженні суттєво більшої частоти тримання (КІ 0,47, p = 0,016), ліпшій функціональній здатності (КІ 0,24, p = 0,0006) і ліпшій моторній силі (КІ 0,28, p = 0,001) [55]. Виживання також було суттєво вищим у групі комбінованого лікування (126 днів на противагу 100 дням, КІ 0,60, p = 0,033) [55]. Однак пацієнтів з дуже радіочутливими пухлинами, множинними ділянками компресії спинного мозку чи тотальною параплегією протягом більше 48 год виключали з дослідження. Отже, пацієнтам з компресією спинного мозку в доброму загальному і функціональному стані слід пропонувати комбіноване лікування з першочерговим хірургічним втручанням, натомість лише променеву терапію ліпше застосовувати в недієздатних пацієнтів з негативним прогнозом і поганим загальним станом [18].

3.5. Системна гормональна терапія і хіміотерапія

Ефективна системна протипухлинна терапія має критичне значення в лікуванні скелетних метастазів. Якщо хіміотерапія є невід’ємною частиною системного лікування, роль ендокринної терапії є особливо важлива в пацієнток з виключно або переважно кістковими метастазами раку грудної залози [18]. Серед пацієнток з рецидивом раку грудної залози ризик розвитку скелетних метастазів удвічі вищий у пацієнток з позитивним статусом естрогенових рецепторів (ЕР) пухлини порівняно з пацієнтками з негативним статусом ЕР [56]. Дослідження раку грудної залози з застосуванням мікрочипів також засвідчили, що скелетні метастази трапляються набагато частіше при позитивному статусі EР пухлин (люмінальний тип 68%), порівняно з пухлинами з позитивним статусом рецептора 2 епідермального фактору росту (HER2) (20%), базальними пухлинами (7%) і нормальними молекулярними підтипами (6%) [57]. Гени, активовані в кісткових метастазах пухлин з позитивним статусом ЕР, повністю відрізняються від генів метастазів пухлин з позитивним статусом HER2 чи базальним підтипом пухлин, що свідчить про окремий молекулярний механізм метастазування пухлин з позитивним статусом ЕР в кістки [18, 57]. У сучасних рекомендаціях ендокринній терапії віддають перевагу над хіміотерапією в жінок з поширеним раком грудної залози і позитивним статусом ЕР, за винятком випадків швидкого прогресування вісцеральних метастазів [58]. У дослідженні раку грудної залози з застосуванням перорального еверолімусу-2 (BOLERO-2), результати якого були опубліковані в 2012 році, пригнічення рапаміцинового (mTOR) біохімічного шляху ссавців з застосуванням еверолімусу в поєднанні з екземестаном виявилось ефективним системним лікуванням у пацієнток з раком грудної залози і позитивним статусом ЕР, які до того були нечутливі до гормональної терапії [59]. Подальші дослідження молекулярних механізмів скелетних метастазів пухлин з позитивним статусом ЕР, включно з фосфатидилінозитол-3-кінказою (PI3K) і шляхом mTOR, можуть відкрити нові перспективи для лікування скелетних метастазів.

3.6. Нові препарати і майбутні напрями

Приблизно 55% раків грудної залози мають підвищену активність ТФР-β завдяки 153-генному типу відповіді ТФР-β [18]. Надмірне вироблення багатофункціонального цитокіну при скелетних метастазах раку грудної залози зумовлює остеоліз і ангіогенез завдяки впливу на декапентаплегічний гомолог 3 (Smad 3), що, в свою чергу, сприяє епітеліально-мезенхімальному перетворенню й інвазії пухлини через різні сигнальні шляхи клітини [60]. Моноклональні антитіла до ТФР-β або інгібітори тирозинкінази (ІТК) сильно пригнічують кісткові метастази раку грудної залози базального типу в мишачих моделях [61]. Ці препарати належать до нового перспективного класу препаратів, які можуть дати змогу розірвати “остеолітичне замкнуте коло”, і їх застосування нині вивчають у ранніх клінічних дослідженнях [18, 62]. Src є нерецепторною тирозинкіназою, що стимулює клітинну проліферацію, диференціацію, рухливість і виживання. Високий рівень Src пов’язують з остеокластною активністю раку грудної залози і активацією рецептора ендотеліального фактору росту, HER2, шляху PI3K/mTOR [18]. Активацію Src пов’язують з пізньою появою скелетних метастазів раку грудної залози [63]. Дазатиніб, мультитаргетний ІТК Src, продемонстрував у клінічних експериментах (in vivo) властивість негативно впливати на диференціацію остеокластів і швидко знижувати рівень кальцію [64]. Нині тривають кілька досліджень I і II фаз із застосуванням дазатинібу, в яких вивчають роль цього кісткового таргетного препарату в комбінації з золендроновою кислотою в лікуванні скелетних метастазів раку грудної залози [62]. Саракатиніб є подвійним специфічним ІТК Src/abl, активність якого теж вивчають у низці досліджень II фази в пацієнток зі скелетними метастазами раку грудної залози, досліджуючи його роль у порівнянні з золендроновою кислотою, а також у системному лікуванні в поєднанні з інгібіторами ароматази [18, 62]. Біохімічний шлях Wnt відіграє важливу роль в остеобластогенезі. Вироблення ключового білка цього шляху під назвою Dkk1 вдалося вперше пов’язати з літичними метастазами в кістках у пацієнтів з мієломною хворобою [65]. Згодом було встановлено зв’язок між виділенням Dkk1 клітинними лініями раку грудної залози і високим циркулюючим рівнем цієї речовини з остеолітичними метастазами раку грудної залози [66]. Триває клінічне дослідження застосування нейтралізуючого антитіла Dkk1 BHQ880 у пацієнтів з літичними метастазами мієломної хвороби (NCT00741377) [62]. Необхідні подальші дослідження для оцінки ролі цього біохімічного шляху як потенційної терапевтичної цілі в лікуванні раку грудної залози. Іншими потенційними препаратами є інгібітори катепсину К і антагоністи CXCR4, щодо яких було засвідчено добрий доклінічний вплив на кістковий обмін, і їх роль починають вивчати в клінічних дослідженнях [18, 65]. Нові тести біомаркерів можуть дати змогу клініцистам виявляти пацієнтів високого ризику щодо розвитку ускладнень від кісткових метастазів і ефективніше застосовувати таргетні кісткові препарати, удосконалюючи “персоніфіковану медицину” [18]. Ключовими фактами для клінічної практики є:

  • Бісфосфонати і денозумаб полегшують біль у жінок зі скелетними метастазами раку грудної залози;
  • Бісфосфонати можуть поліпшувати якість життя;
  • Застосування дистанційної променевої терапії в дозі 8 Gy однією фракцією є ефективним методом полегшення кісткового болю;
  • Поєднання хірургічного методу і променевої терапії при компресії спинного мозку має переваги над лише променевою терапією за функціональними результатами;
  • Оптимальне лікування скелетних метастазів полягає в поєднанні таргетних препаратів з місцевим і системним лікуванням, а також симптоматичним лікуванням із залученням різних спеціалістів.

4. Профілактика розвитку скелетних метастазів при поширеному раку грудної залози без залучення кісток

У Кокренівський метааналіз за 2012 рік було включено три дослідження з застосуванням пероральних форм бісфосфонатів у жінок з поширеним раком грудної залози без наявності скелетних метастазів [25]. У три РКД було залучено 320 пацієнток, які отримували пероральний клодронат або пероральний амідронат порівняно з плацебо. У сукупному метааналізі було засвідчено відсутність суттєвого зменшення частоти розвитку скелетних метастазів (КР 0,99; 95% ДІ 0,67–1,47; p = 0,97) і відсутність суттєвої різниці у виживанні (КР 0,91; 95% ДІ 0,75–1,11; p = 0,36). В одному дослідженні оцінювали якість життя з застосуванням відповідних анкет і не виявили суттєвої різниці між пероральним памідронатом і плацебо [67]. Враховуючи наявні докази, в Австралійських онкологічних практичних рекомендаціях NBOCC не підтримано застосування бісфосфонатів для профілактики розвитку скелетних метастазів чи СП у жінок з метастатичним раком грудної залози без клінічних ознак наявності скелетних метастазів [31]. Питання щодо можливої ефективності в такій клінічній ситуації сильніших і сучасніших препаратів, таких як золендронова кислота чи денозумаб, ще не вивчене в РКД. Ключові факти для клінічної практики:

  • Сучасні дані не свідчать на користь застосування бісфосфонатів у профілактиці розвитку скелетних метастазів у жінок з поширеним раком грудної залози без метастазів у кістки.

5. Профілактика розвитку скелетних метастазів при ранньому раку грудної залози

5.1. Доклінічні і теоретичні докази

Дрімаючі злоякісні клітини є важливим джерелом розвитку місцевих рецидивів і метастазів раку грудної залози [68, 69]. Кістковий мозок є унікальним мікросередовищем, і він стає нішею або притулком для дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) завдяки складній взаємодії кісткових і пухлинних ростових факторів і цитокінів [70]. У сукупному аналізі індивідуальних даних 4703 пацієнтів було виявлено кореляцію між наявністю мікрометастазів у кістковому мозку на момент встановлення діагнозу раннього раку грудної залози і більшим ризиком розвитку рецидиву хвороби та поганим прогнозом [71]. Доклінічні дослідження засвідчили, що бісфосфонати можуть перешкоджати розвитку скелетних метастазів завдяки їх безпосередньому протипухлинному ефекту, а також завдяки модифікації кісткового мікросередовища, яке стає менш сприятливим для виживання пухлинних клітин і їх проліферації [72, 73]. Є експериментальні докази того, що бісфосфонати можуть пригнічувати адгезію й інвазію пухлинних клітин, зумовлювати апоптоз пухлин, а також мати антиангіогенний вплив [72]. Бісфосфонати можуть також мати імуномодулюючі властивості, з постійною активацією гамма-дельта ефекту або T-лімфоцитів після введення однієї дози золендронової кислоти в неживих моделях (ex vivo) пацієнток з раком грудної залози без ознак наявності хвороби [74]. Золендронова кислота, яка є нітратним бісфосфонатом, продемонструвала синергічні властивості в поєднанні з хіміотерапією, зумовлюючи 10-кратне прискорення апоптозу пухлини in vitro при введенні препарату через 24 год після доксорубіцину [75]. В міждисциплінарних дослідженнях було засвідчено вплив золендронової кислоти на зменшення частоти виявлення і виживання ДПК в кістковому мозку [76]. В РКД II фази на матеріалі 120 жінок з раком грудної залози II чи III стадії додавання золендронової кислоти до неоад’ювантної хіміотерапії мало зв’язок з вищим темпом елімінації ДПК з кісткового мозку (70% на противагу 53%, p = 0,054) [77]. В іншому дослідженні застосування золендроноваої кислоти після ад’ювантної хіміотерапії суттєво зменшувало частоту виявлення ДПК через 12 і 24 місяці порівняно з вихідним рівнем (p < 0,001) [78]. Ці доклінічні й міждисциплінарні докази є підставою для виконання клінічних досліджень із застосуванням бісфосфонатів в ад’ювантному лікуванні з метою профілактики розвитку метастазів і поліпшення загального виживання.

5.2. Дослідження ад’ювантного застосування бісфосфонатів

5.2.1. Пероральні форми клодронату та ібандронату

У трьох РКД, здійснених у 90-х роках минулого століття, вивчали вплив клодронату в дозі 1600 мг щодня в ад’ювантному лікуванні раннього раку грудної залози, і отримані результати були суперечливими. У досліджені Дієля (Diel et al.) 302 пацієнтки з раннім раком грудної залози і наявністю пухлинних клітин у кістковому мозку були рандомізовані в групи перорального прийому клодронату протягом 2-х років або плацебо, і пероральний клодронат спочатку поліпшував показник виживання пацієнток без скелетних метастазів (p = 0,003) [79], який став статистично несуттєвим після 8,5 року контрольного спостереження (КР 0,90, p = 0,770) [80]. Однак застосування препарату привело до стійкого збільшення загального виживання (ЗВ) (КР 0,50, p = 0,04) [79, 80]. У дослідженні Павлеса (Powles et al.) було рандомізовано 1069 пацієнток у групи 2-річного перорального прийому клодронату або плацебо, і пероральний клодронат приводив до суттєвого поліпшення виживання без скелетних метастазів (КР 0,692, p = 0,043) і ЗВ (КР 0,743, p = 0,041) [81, 82]. Однак у дослідженні Саарто (Saarto et al.), в якому 299 пацієнтів було рандомізовано в групи 3-річного прийому клодронату чи плацебо, клодронат не приводив до поліпшення показника виживання без скелетних метастазів (КР 1,23, p = 0,35) і ЗВ (КР 1,33, p = 0,13), однак призводив до суттєвого збільшення частоти виявлення метастазів у внутрішні органи (КР 1,61, p = 0,015) [83, 84]. Це дослідження критикували за методологію і дисбаланс вихідних характеристик між групами лікування, оскільки в групі застосування клодронату було більше пацієнток з негативним статусом ЕР (35% на противагу 25%), більше пацієнток у менопаузі (52% на противагу 43%), які не отримували хіміотерапії в цьому дослідженні [18]. В метааналізі, опублікованому в 2007 році, ад’ювантне лікування клодронатом не приводило до суттєвого поліпшення виживання пацієнток без скелетних метастазів (КР 0,68, 95% ДІ 0,38–1,23) або ЗВ (КР 0,75, 95% ДІ 0,31–1,82), хоча тенденція була позитивною [85]. Дослідження Національного проекту хірургічного й ад’ювантного лікування раку грудної залози і товстої кишки (NSABP B-34) було найбільшим РКД з застосуванням клодронату в ад’ювантному лікуванні, і в ньому було рандомізовано 3323 жінки в групи прийому перорального клодронату в дозі 1600 мг щодня протягом 3-х років на противагу плацебо. Результати, опубліковані в 2012 році після контрольного спостереження з медіаною 90,7 місяця, засвідчили відсутність різниці в виживанні без ознак хвороби (ВОХ) (КР 0,91, p = 0,27) чи ЗВ (0,84, p = 0,13) [86]. Однак у попередньо запланованому підгруповому аналізі даних жінок віком 50 років або більше в групі застосування клодронату було засвідчено суттєво менший інтервал без наявності скелетних метастазів (КР 0,62, p = 0,027), інтервал без наявності нескелетних метастазів (КР 0,63, p = 0,014), однак не ЗВ (КР 0,80, p = 0,094). Дослідники висловили гіпотезу, що застосування клодронату в ад’ювантному лікуванні може мати протипухлинну користь у жінок у менопаузі з низьким рівнем естрогенів у кістковому мікросередовищі [86]. У німецькому міжгруповому дослідженні GAIN 3023 пацієнтки з раком грудної залози і залученням лімфатичних вузлів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію з високою інтенсивністю дози, рандомізували в співвідношенні 2:1 у групи перорального прийому ібандронату в дозі 50 мг щодня протягом двох років або спостереження [87]. Не спостерігали суттєвої різниці і ВБХ (КР 0,945, p = 0,589) чи ЗВ (КР 1,040, p = 0,803) між обома групами лікування. Однак спостерігали тенденцію до поліпшення ВБХ в жінок у менопаузі віком понад 60 років (КР = 0,75, 95% ДІ 0,49–1,14) чи жінок віком до 40 років (КР = 0,70, 95% ДІ 0,44–1,13), деякі з яких отримували агоністи релізинг-гормону лютеїнізуючого гормону з метою пригнічення функції яйників, що знижувало рівень естрогенів у кістковому мікросередовищі [87].

5.2.2. Золендронова кислота

Дослідження Австрійської групи дослідження раку грудної залози і колоректального раку ABCSG-12 було першим РКД, в якому вивчали вплив ад’ювантного лікування золендронової кислоти в пацієнток з раннім раком прямої кишки. 1803 жінок до менопаузи з раннім раком грудної залози і позитивним статусом ЕР, які отримували або лише тамоксифен, або анастрозол у комбінації з пригніченням функції яйників з допомогою агоніста РГЛГ гозереліну, було рандомізовано в групи лікування внутрішньовенною золендроновою кислотою протягом 3-х років у дозі 4 мг кожні 6 місяців або спостереження [88]. Гнант (Gnant et al.) продемонстрували, що через 76 місяців контрольного спостереження в пацієнток, які отримували золендронову кислоту, спостерігали суттєве поліпшення ВБХ (КР 0,73, p = 0,021) і ЗВ (КР 0,59; p = 0,042) порівняно з лише гормональною терапією [89, 90]. У запланованому підгруповому аналізі було засвідчено, що користь у виживанні для золендронової кислоти спостерігали в жінок віком понад 40 років на момент надходження (n = 1390) і не спостерігали користі від лікування в жінок віком до 40 років (n = 413) [89, 90]. Гнант (Gnant) висловив гіпотезу, що в дуже молодих жінок пригнічення функції яйників може бути неповним, що приводить до вищої концентрації естрогену в мікросередовищі кісток, чим можна пояснити неефективність золендронової кислоти в цій групі [90, 91]. У трьох порівняльних дослідженнях синергізму Зомети і Фемари в ад’ювантному лікуванні (Z-FAST, ZO-FAST і E-ZO-FAST), які було здійснено в Північній Америці, Великобританії, Європі та в цілому світі, вивчали ефект негайного на противагу відтермінованому прийому золендронової кислоти в дозі 4 мг кожні 6 місяців протягом 5 років у жінок у менопаузі з раннім раком грудної залози, які отримували інгібітор ароматази. У менших дослідженнях Z-FAST (n = 602) і E-ZO-FAST (n = 527) було досягнуто первинного кінцевого результату збільшення мінеральної щільності кісток, проте не було продемонстровано суттєвої різниці в ВБХ при негайному початку прийому золендронової кислоти [92, 93]. Однак у більшому дослідженні ZO-FAST (n = 1065) було засвідчено значне зменшення частоти розвитку подій ВБХ (КР 0,66, p = 0,0375) при негайному початку прийому золендронової кислоти, а також менше місцевих і віддалених рецидивів порівняно з групою відтермінованого прийому золендронової кислоти, яку починали застосовувати після виявлення перелому або зменшення мінеральної щільності кісток [94]. Дослідження впливу ад’ювантного прийому золендронової кислоти на зменшення частоти рецидиву (AZURE) під керівництвом Коулмана (Coleman et al.) [95] було найбільшим РКД, в якому золендронову кислоту використовували в ад’ювантному лікуванні. 3360 пацієнток з раннім раком грудної залози було рандомізовано в групи стандартного ад’ювантного системного лікування або його поєднання з золендроновою кислотою в дозі 4 мг кожні 3–4 тижні до 6 доз, у подальшому кожні 3–6 місяців до 5 років. Додавання золендронової кислоти не мало суттєвого впливу на ВБХ (КР 0,98; p = 0,79) чи ЗВ (КР 0,85; p = 0,07) в загальній популяції [95]. Однак у попередньо запланованому підгруповому аналізі було продемонстровано, що в жінок із тривалістю менопаузи принаймні 5 років (n = 1041) золендронова кислота суттєво збільшувала ВБХ (КР 0,75; p = 0,02) і ЗВ (КР 0,74; p = 0,04) [95]. Незважаючи на те, що результати досліджень AZURE і NSABP-B34 з ад’ювантним застосуванням бісфосфонатів були негативними в загальній популяції, в низці досліджень спостерігали користь від такого лікування в підгрупах пацієнток у менопаузі чи в стані пригнічення функції яйників. Це привело до формулювання гіпотези, що найбільшої протипухлинної користі від ад’ювантного застосування бісфосфонатів можна очікувати в мікросередовищі з малою концентрацією естрогенів. Стани з малою концентрацією естрогенів можуть через невідомі нам механізми зумовлювати зміни в кістковому мікросередовищі, і “ґрунт” стає менш родючим для “посіву” метастазів [70, 90].

5.2.3. Метааналізи

У Кокренівському метааналізі за 2012 рік на матеріалі 9 РКД не було продемонстровано суттєвої користі від ад’ювантного застосування бісфосфонатів щодо запобігання розвитку скелетних метастазів (КР 0,94; p = 0,36) чи рецидиву хвороби загалом (КР 0,97; p = 0,75) КІ OS (КР 0,84; p = 0,11) у популяції пацієнток з раннім раком грудної залози [25]. У двох недавніх метааналізах РКД з ад’ювантним застосуванням золендронової кислоти було отримано суперечливі результати. Ян (Yan et al.) [96] виконав метааналіз результатів 5 досліджень (n = 7354) і засвідчив відсутність суттєвого поліпшення ЗВ, ВБХ чи виживання без наявності скелетних метастазів при ад’ювантному застосуванні золендронової кислоти порівняно з контрольною групою. Однак у групі пацієнток у менопаузі додавання золендронової кислоти суттєво поліпшувало ВБХ (КР 0,763, p < 0,001), частоту розвитку місцево-регіонарного рецидиву (КР 0,508; p = 0,001) і віддалених метастазів (КР 0,744; p = 0,003), однак не спостерігали суттєвого поліпшення ЗВ (КР 0,811; p = 0,286) [96]. Валакіс (Valachis et al.) [97] виконав метааналіз даних 15 досліджень (n = 9197) і засвідчив суттєве поліпшення ЗВ (КР 0,81; p = 0,007), однак не спостерігав різниці в ВБХ (КР 0,86; p = 0,15) чи частоті розвитку скелетних метастазів (КР 0,94; p = 0,74) [97]. Відмінності в критеріях включення пацієнтів могли бути причиною різниці в результатах двох метааналізів. Слід зазначити, що високий рівень гетерогенності досліджень (I2 = 67,3% для ВБХ в дослідженні Яна (Yan et al.), I2 = 55% для ВБХ в дослідженні Валакіса (Valachis et al.) [96, 97] був проблемою обох метааналізів, і в зв’язку з цим важко робити чіткі висновки. Незважаючи на все це, метааналізи засвідчили, що ад’ювантне застосування золендронової кислоти добре переноситься пацієнтами з частотою розвитку ОНЩ на рівні 0,52% [97], що менше порівняно з метастатичним захворюванням [35]. У цілому метааналізи, виконані на основі опублікованих досліджень, не дали чіткої відповіді на запитання, і наявні докази не свідчать на користь рутинного застосування бісфосфонатів в ад’ювантному лікуванні в недібраних пацієнток з раннім раком грудної залози.

5.3. Майбутні напрями

5.3.1. Метааналіз даних окремих пацієнтів

Поки ми очікуємо результатів інших досліджень з ад’ювантним застосуванням бісфосфонатів, таких як дослідження Південнозахідної онкологічної групи 0307 (SWOG-0307), німецького дослідження з одночасним застосуванням комбінації гемцитабін-доцетаксел в ад’ювантному лікуванні і дослідження продовженого застосування бісфосфонатів і спостереження (SUCCESS), необхідно буде виконати метааналіз даних окремих пацієнтів для отримання кінцевої відповіді на питання про доцільність ад’ювантного застосування бісфосфонатів при ранньому раку грудної залози. Це необхідно для зведення до мінімуму упередження публікацій і впливу гетерогенності включених досліджень, що було проблемою в метааналізах, виконаних на опублікованому матеріалі досліджень. Особливу увагу слід зосередити на підгрупі жінок з малою концентрацією естрогенів у кістковому мікросередовищі внаслідок настання природної менопаузи чи медикаментозного пригнічення функції яйників.

5.3.2. Денозумаб

Денозумаб є препаратом, при застосуванні якого було засвідчено поліпшення мінеральної щільності кісток, і таке лікування виявилось безпечним і його добре переносили пацієнтки з неметастатичним раком грудної залози порівняно з плацебо [98]. Вплив ад’ювантного застосування денозумабу на частоту розвитку рецидиву і виживання вивчають у низці досліджень, включно з великим РКД — дослідженням застосування денозумабу в ад’ювантному лікуванні жінок з раннім раком грудної залози високого ризику, які отримували неоад’ювантне чи ад’ювантне лікування (D-CARE), результати якого очікують після 2016 року [62].

5.3.3. Біомаркери

Є дані, що геномне і протеомне профілювання має прогностичний потенціал щодо кореляції з прогресуванням хвороби, а також предикативний потенціал щодо певної користі лікування [99]. У майбутньому ці технології можуть дати змогу клініцистам дібрати пацієнтів для агресивного лікування кістковими таргетними препаратами і, відповідно, уникати непотрібного лікування. Витрати на онкологічне лікування зростають у цілому світі, натомість індивідуалізована медицина в епоху молекулярних досліджень може стати фінансово ефективною і дати змогу економити витрати на лікування [100].

Ключові факти для клінічної практики:

  • Наявні докази не свідчать на підтримку рутинного застосування бісфосфонатів в ад’ювантному лікуванні в недібраних жінок з раннім раком грудної залози;
  • Частота розвитку ОНЩ при ад’ювантному лікуванні дуже мала і становить приблизно 0,52%;
  • Ад’ювантне застосування бісфосфонатів може поліпшувати виживання пацієнток з низьким рівнем естрогенів у кістковому мікросередовищі внаслідок настання природної менопаузи чи медикаментозного пригнічення функції яйників;
  • Метааналіз даних окремих пацієнтів необхідний для отримання чіткої відповіді на це питання.

6. Висновки

Скелетні метастази раку грудної залози є частим ускладненням хвороби, і вони асоційовані з невиліковною хворобою, серйозними ускладненнями, смертністю і погіршенням якості життя. Лікування кісткових метастазів має паліативний характер і націлене на зменшення частоти розвитку СП, що дає змогу зберегти рухливість і поліпшити якість життя. Ліпше розуміння патофізіології скелетних метастазів привело до розробки і клінічного застосування безпечних і ефективних таргетних препаратів, таких як бісфосфонати або денозумаб. Поєднання кісткових таргетних препаратів з іншим місцевим чи системним протипухлинним лікуванням, а також симптоматичним лікуванням відіграє важливу роль в оптимальному лікуванні кісткових метастазів. У міру розробки все більшої кількості потенційно ефективніших кісткових таргетних препаратів прогностичні і предикативні біомаркери будуть використані для індивідуалізації лікування кісткових метастазів раку грудної залози. Незважаючи на відсутність доказів щодо доцільності застосування бісфосфонатів для профілактики розвитку скелетних метастазів при поширеному раку грудної залози без залучення скелета, їх застосування в ад’ювантному лікуванні було предметом активного обговорення протягом останніх років. У міру того, як доклінічні й теоретичні дані засвідчили потенційний лікувальний вплив бісфосфонатів на пухлинні клітини і кісткове мікросередовище, було завершено низку великих РКД з застосуванням бісфосфонатів в ад’ювантному лікуванні раннього раку грудної залози. Незважаючи на те, що при застосуванні бісфосфонатів не вдалося переконливо довести поліпшення виживання в недібраних пацієнток з раком грудної залози, спостерігали користь від прийому цих препаратів за критеріями зменшення частоти розвитку метастазів у кістках і/або поліпшення виживання в підгрупі пацієнток з низьким рівнем естрогенів у кістковому мікросередовищі внаслідок настання природної менопаузи або медикаментозного пригнічення функції яйників. Поки ми очікуємо результатів низки РКД, метааналіз даних окремих пацієнтів може бути найкориснішим інструментом для відповіді на питання лікування і профілактики розвитку скелетних метастазів у хворих на ранній рак грудної залози.