КОНСУЛЬТАНТ

Myasthenia gravis —
клінічна картина, класифікації, діагностика

(огляд)

Вступ

Міастенія (myasthenia gravis) — хронічне автоімунне нервово-м’язове захворювання, яке клінічно виявляється у вигляді слабості й патологічної м’язової стомлюваності, що зумовлено утворенням автоантитіл до різних антигенних мішеней периферичного нейро-м’язового апарату. Перебіг хвороби супроводжується вираженою лабільністю клінічної картини, нерідко з порушенням вітальних функцій, тому виникає необхідність динамічного спостереження й індивідуально дібраного лікування неврологом при встановленні достовірного діагнозу. Пацієнт повинен бути поінформований про еволюцію захворювання, зокрема про можливі варіанти й непередбачувані моменти, всі методи лікування,
можливості його ефективності й ускладнень. За останні 20–30 років відбулася докорінна зміна підходів до лікування і прогнозу міастенії, заснована на розумінні патогенетичних механізмів цієї патології. Реалізація комплексного мультидисциплінарного підходу в лікуванні таких хворих дозволяє істотно знизити летальність, продовжити життя пацієнтів і поліпшити його якість, тоді як ще 50 років тому середня тривалість при міастенії становила 4–7 років. Знання суті захворювання, основних ланок його патогенезу, спектра сучасних терапевтичних агентів і алгоритмів їх застосування дозволяють поліпшити якість надання медичної допомоги пацієнтам із міастенією.

Епідеміологія

Нині частота міастенії становить 20 випадків на 100 000 населення. Вважають, що кількість хворих, у яких це захворювання не виявлено, в 2–3 рази вища. Співвідношення чоловіків і жінок — 1:3. У літньому віці співвідношення вирівнюється, чоловіки хворіють так само часто, як і жінки. Дебют захворювання у жінок частіше відбувається у фертильному віці (середній вік захворювання — 31,7 року з двома піками захворюваності — в 20–29 років і понад 50 років), у чоловіків — 30–40 років, при тому розвиток міастенії може статися в будь-який момент від перших днів життя (міастенія новонароджених) до похилого віку, 75% хворих на міастенію хворіють у віці 15–30 років (20% — понад 60 років). Дитяча міастенія становить 10–24% від усіх пацієнтів. У 10% випадків захворювання поєднується з автоімунним гіпотирозом, у 80% випадків — з гіперплазією тимуса, в 15% — з тимомою (з них у 30% — із злоякісною), також розлад може супроводжуватися тиреотоксикозом, ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком. Захворювання призводить до інвалідизації в 60–70% випадків, а при відсутності ефективного лікування — і до загибелі хворих. Трапляється міастенія однаково часто в усіх країнах. Останніми роками в усьому світі спостерігається збільшення кількості цих хворих, що пов’язано із загальним зростанням кількості автоімунної патології, збільшенням тривалості життя хворих на міастенію та підвищенням кваліфікації лікарів-неврологів, що приводить до поліпшення діагностики. Питома вага міастенії серед нервово-м’язової патології становить 60%. Коливання поширеності цієї хвороби в різних регіонах світу визначається більшою мірою якістю діагностики захворювання, ніж істинними епідеміологічними відмінностями.

Класифікація

Беручи до уваги комплексність патогенезу і клінічної картини міастенії, існує багато класифікаційних схем та шкал для цього захворювання. Деякі з них представлено в табл. 1–4.

Таблиця 1. Міжнародна класифікація міастенії Osserman (1958 р.)

Група Форма
I Очна міастенія
II Генералізована міастенія
IIa Легка генералізована міастенія з очними симптомами
IIb Середньотяжка генералізована міастенія з легкими бульбарними симптомами
III Гостра тяжка міастенія з бульбарними симптомами
IV Міастенія з клінічними проявами груп І, ІІа або ІІb
V Ремісія з дефектом або без нього

Таблиця 2. Кількісна шкала міастенії Besinger and Toyka (1983 р.)

Показник Тяжкість (вираженість) симптому, бали
0 (норма) 1 (незначна) 2 (помірна) 3 (тяжка)
Генералізовані симптоми
М’язи кінцівок і тулуба
Витягування руки під кутом 90° стоячи, с >180 60–180 10–60 <10
Утримування ноги під кутом 45° лежачи, с >45 30–45 5–30 <5
Утримування піднятої голови лежачи на спині під кутом 45°, с >90 30–90 5–30 <5
Життєва ємність легенів, л
Чоловіки >3,5 2,5–3,5 1,5–2,5 <1,5
Жінки >2,5 1,8–2,5 1,2–1,8 <1,2
Лицьові та фарингеальні м’язи
Жування/ковтання Нормальне Стомлюваність при нормальному процесі їди Поперхування Відвисання щелепи, шлунковий зонд
Міміка Нормальна Легка слабість при змиканні повік Неповне змикання повік Амімія
Очні симптоми
Диплопія (після секунд) >60 10–60 0–10 Спонтанна
Птоз (після секунд) >60 10–60 0–10 Спонтанний
Оцінка. Кількість балів, нарахованих за допомогою тестів за шкалою за всіма пунктами, ділиться на кількість пунктів. При повторних дослідженнях, якщо зміни показників порівняно з попереднім дослідженням ±0,3, — стан незмінний, якщо від 0,3 до 1, — зміни значущі, якщо >1, — зміни суттєві.

Таблиця 3. Шкала кількісної оцінки тяжкості клінічних проявів міастенії QMGS (Quantitative Myasthenia Gravis Score) (Barohn R.J., 1998 р.)

Показник Тяжкість симптомів
0 (відсутні) 1 (помірна) 2 (середня) 3 (тяжка)
Диплопія при погляді вбік (вліво або вправо), с 61 11–60 1–10 Спонтанно
Птоз (погляд вгору), с 61 11–60 1–10 Спонтанно
М’язи обличчя, закривання повіки Нормальні Повне, слабе, деякий опір Повне, без опору Неповне
Ковтання ½ чашки води Нормальне Мінімальне покашлювання або прочищення горла Тяжкий кашель, задуха або нова регургітація Не може ковтати
Розмова після рахунку вголос від 1 до 50 (початок дизартрії) Дизартрія відсутня при рахунку в діапазоні 30–49 Дизартрія при рахунку в діапазоні 10–29 Дизартрія при рахунку до 9 Дизартрія
Витягування правої руки (під кутом 90° в положенні сидячи), с 240 90–239 10–89 0–9
Витягування лівої руки (під кутом 90° в положенні сидячи), с 240 90–239 10–89 0–9
Життєва ємність легень, % від належної >80 65–79 50–64 <50
Динамометрія справа, кг (чоловіки / жінки) >45 / >30 15–44 / 10–29 5–14 / 5–9 0–4 / 0–4
Динамометрія зліва, кг (чоловіки / жінки) >35 / >25 15–34 / 10–24 5–14 / 5–9 0–4 / 0–4
Підйом голови (на 45° в положенні лежачи на спині), с 120 30–119 1–29 0
Витягування правої ноги (на 45° градусів у положенні лежачи на спині), с 100 31–99 1–30 0
Витягування лівої ноги (на 45° градусів у положенні лежачи на спині), с 100 31–99 1–30 0

Таблиця 4. Клінічна класифікація міастенії, розроблена Myasthenia Gravis Foundation of America (MFGA) (2009 р.)

Клас Опис
I Будь-яка форма слабості очних м’язів, можливий птоз, відсутні ознаки м’язової слабості в інших анатомічних ділянках
II Слабість очних м’язів будь-якого ступеня, легка слабість інших груп м’язів
IIa Переважне залучення м’язів тулуба або кінцівок
IIb Переважне залучення бульбарних і/або дихальних м’язів
III Слабість очних м’язів будь-якого ступеня, помірна слабість інших груп м’язів
IIIa Переважне залучення м’язів тулуба або кінцівок
IIIb Переважне залучення бульбарних і/або дихальних м’язів
IV Слабість очних м’язів будь-якого ступеня, виражена слабість інших груп м’язів
IVa Переважне залучення м’язів тулуба або кінцівок
IVb Переважне залучення бульбарних і/або дихальних м’язів
V Для підтримки дихання необхідна інтубація

Клінічна картина

Для міастенії типовий хронічний перебіг із періодичними загостреннями і ремісіями та можливим розвитком тяжких станів, які називаються кризами. Головний клінічний симптом — слабість і патологічна м’язова стомлюваність, котрі посилюються на тлі фізичних навантажень і зменшуються після відпочинку або прийому антихолінестеразних препаратів.

Клінічна картина міастенії гетерогенна і може включати окорухові, бульбарні порушення, слабість жувальних, екстраокулярних, мімічних, дихальних м’язів, м’язів шиї, тулуба і кінцівок. Поширеність патологічного процесу по різних групах м’язів може бути досить варіабельною: від одностороннього птозу до залучення практично всіх скелетних м’язів. Поширеність симптомів міастенії із залученням різних м’язів наведено в таблиці 5.

Таблиця 5. Розподіл симптомів міастенії в різних групах м’язів (у %, за даними різних дослідників)

Симптоми Кузин М.И., Гехт Б.М. Harvey A. Успенский Л.В. Osserman K. Grob D. Oosterhius H.
Птоз 62 43 78 67 25
Інші окорухові порушення 73 35 78 43 25 40
Бульбарні розлади 78 12 69 27 10 17
Слабість м’язів кінцівок 82 9 82 25 10 17
Слабість м’язів шиї 54 41
Слабість м’язів тулуба 78 56 15 40 14

Захворювання частіше починається з очних симптомів (птозу, диплопії). Особливістю є динамічність симптомів: вранці птоз може бути меншим, ніж увечері, двоїння в очах коливається за вираженістю. Потім часто додається слабість проксимальних відділів м’язів кінцівок (важко піднятися по сходах, встати зі стільця, піднімати руки вгору). При цьому на фоні фізичного навантаження слабість чітко наростає в усіх групах м’язів (після проби з 10 присіданнями слабість збільшується не тільки в м’язах ніг, а й рук, посилюється птоз тощо). Можуть додаватися бульбарні порушення (при тривалій розмові або під час прийому їжі голос набуває гугнявого відтінку, з’являється дизартрія, важко вимовляти літери “Р”, “Ш”, “С”; після відпочинку ці явища минають). Далі бульбарні порушення можуть стати більш вираженими (з’являється порушення ковтання, поперхування, потрапляння рідкої їжі в ніс).

Птоз у хворих на міастенію характеризується асиметрією, може спостерігатися то з одного, то з іншого боку в різні періоди часу й супроводжуватися ретракцією протилежної верхньої повіки, посилюється при фіксації погляду і рухах очними яблуками в різні сторони.

Окорухові порушення асиметричні, чітко не вкладаються в ізольовану зону іннервації III, IV, VI пар черепно-мозкових нервів. Характерний так званий м’язовий ністагмоїд — відхилення очних яблук у крайніх відведеннях при фіксації погляду з поверненням на місце. Диплопія при міастенії посилюється при зоровому і фізичному навантаженні, на яскравому світлі, у другій половині дня, більш виражена при погляді вдалину.

Слабість жувальних м’язів проявляється у вигляді втоми при жуванні, іноді аж до відвисання нижньої щелепи, хворі під час їди підтримують їжу і допомагають собі при жуванні рукою. Мімічна слабість більш виражена у верхній половині обличчя — в круглих м’язах очей, посилюється при повторному зажмурюванні, можливий лагофтальм. Відзначається також утруднення при надування щік, усмішка типу “гарчання”, рідше — “поперечна” посмішка внаслідок слабості круглого м’яза рота.

Бульбарний синдром характеризується порушеннями ковтання (поперхування, потрапляння рідкої їжі в носові ходи), гугнявістю, дизартрією, рідше — охриплістю голосу і дуже рідко — порушеннями модуляції голосу, що нагадують заїкання. Ці розлади можуть сягати крайнього ступеня вираженості — неможливості ковтання і мовлення, але трапляються також і дуже легкі форми бульбарного синдрому — дизартрія або гугнявість тільки при тривалому читанні вголос і ковтання із залученням допоміжних рухів. Бульбарні порушення також мають динамічний характер — посилюються при мовному, загальнофізичному навантаженні, під час їди (особливо під час пиття та вживання гарячої їжі).

Слабість м’язів кінцівок може бути ізольованою (без інших симптомів міастенії) — так звана тулубно-кінцівкова форма, а також поєднуватися зі слабістю довільної мускулатури іншої локалізації. Типовими для міастенії є слабість проксимальних м’язів кінцівок, переважання слабості розгиначів над згиначами (наприклад, триголового м’яза над двоголовим м’язом плеча), посилення слабості при навантаженні (неможливість увійти в транспорт після швидкої ходьби або бігу, падіння при спробі піти швидше, підйомі по сходах та ін.), істотне зменшення слабості вранці і після відпочинку. М’язи і м’язові групи, які найчастіше уражаються: дельтоподібний, триголовий м’яз плеча, клубово-поперековий м’яз, але можлива також поява (або посилення) слабості після навантаження і в інших м’язових групах: розгиначах кистей і стоп, рідше — в двоголових м’язах плеча, чотириголових м’язах стегна, дрібних м’язах кистей, тобто може залучатися фактично вся довільна мускулатура кінцівок. Слабість м’язів тулуба і шиї частіше трапляється у хворих похилого віку та проявляється зігнутою поставою через слабість м’язів спини та звисаючою головою через слабість задньої групи м’язів шиї. Наявність слабості м’язів шиї навіть при відсутності бульбарного синдрому повинно насторожити лікаря, оскільки досить часто за цим симптомом розвиваються бульбарні і дихальні порушення.

Дихальні розлади при міастенії пов’язані з кількома причинами: ослабленням міжреберної мускулатури, діафрагми, рідше — через западання надгортанника внаслідок ослаблення м’язів гортані. Респіраторні порушення у хворих на міастенію характеризуються утрудненням вдиху, послабленням кашльового поштовху, скупченням густої, в’язкої слини, яку неможливо сплюнути і, як правило, неможливо проковтнути. Раптові порушення вітальних функцій (так звані кризи) спостерігають у 10–15% пацієнтів.

Клінічні варіанти захворювання

AChR+ позитивна міастенія з раннім початком

У пацієнтів із міастенією з раннім початком зазвичай перші симптоми розвиваються у віці до 50 років. Стандартним діагностичним обстеженням є виявлення сироваткових антитіл до ацетилхолінових рецепторів. Пацієнти з тимомою, виявленою при діагностичній візуалізації або під час операції, виключаються з цієї підгрупи. Фолікулярна гіперплазія тимуса виникає часто, але не є обов’язковою умовою, і ці хворі відгукуються на тимектомію. Співвідношення між чоловіками та жінками — 1:3. Міастенія з раннім початком асоціюється з HLA-DR3, HLA-B8 та іншими генами автоімунного ризику, всі автоімунні розлади більш поширені серед родичів таких пацієнтів. Ці дані свідчать про міжгрупові відмінності в патогенезі міастенії.

AChR+ позитивна міастенія з пізнім початком

У хворих із міастенією з пізнім початком перші симптоми виявляють у віці після 50 років. У цій групі наявні сироваткові антитіла до ацетилхолінових рецепторів, тимома відсутня, гіперплазія тимуса виникає рідко; ці пацієнти найчастіше не реагують на тимектомію. Про захворювання дещо частіше повідомляють у чоловіків, ніж у жінок, наявні слабі асоціації з певними генами автоімунного ризику — HLADR2, HLA-B7 та HLA-DRB1*15:01.

Міастенія, асоційована з тимомою

Це паранеопластичне захворювання. Нині міастенія є найпоширенішим автоімунним станом, пов’язаним із тимомою, хоч еритробластопенія та нейроміотонія також пов’язані з цим новотвором; така кореляція не виникає при інших автоімунних порушеннях. Тимому виявляють у 10–15% хворих на міастенію. Майже в усіх них наявні антитіла до ацетилхолінових рецепторів і генералізована форма захворювання. У близько 30% пацієнтів із тимомою розвивається міастенія, ще більше з них мають підвищені титри антиацетихолінових антитіл без ознак міастенії.

MUSK-асоційована міастенія

М’язово-специфічна кіназа (MUSK) — білок, який експресується в постсинаптичній м’язовій мембрані, пов’язаний з ацетилхоліновими рецепторами і необхідний для підтримки їх функціонування. Загалом 1–4% пацієнтів з міастенією мають сироваткові антитіла до MUSK, цей показник, ймовірно, зросте після розробки більш чутливих тестових систем. Антитіла до MUSK та ацетилхолінових рецепторів рідко співіснують в одного й того ж пацієнта. Ця форма, як правило, уражає дорослих, дуже рідко — осіб похилого віку чи дітей. Про патологічні зміни вилочкової залози не повідомляють, і пацієнти, як правило, не відгукуються на тимектомію. Антитіла IgG4 відіграють важливу роль у патогенезі цієї форми захворювання, на відміну від інших підгруп, існує HLA-асоціація з геном HLA-DQ5.

При MUSK+ міастенії переважно уражаються черепні й бульбарні м’язи. Близько третини хворих мають птоз і диплопію. Більш ніж у 40% цих пацієнтів бульбарні явища є першим симптомом, що поєднується зі слабістю мімічних, горлянкових, гортанних, шийних і респіраторних м’язів. Слабість кінцівок трапляється нечасто, очні м’язи часто не залучаються. Повідомляють про незначні зміни сили м’язів протягом дня, в деяких випадках описано атрофії.

LRP4-асоційована міастенія

Білок 4, пов’язаний з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності (LRP4), експресується на постсинаптичній м’язовій мембрані; це рецептор неврального агрину, активатор MUSK, також необхідний для підтримки функції ацетилхолінових рецепторів. Антитіла до LRP4 виявлено у 2–27% пацієнтів з міастенією, серонегативних за MUSK та ацетилхоліновими рецепторами, переважно жінок. Більшість цих пацієнтів мають очну або легку генералізовану форму захворювання, а близько 20% хворих — лише слабість очних м’язів тривалістю більше 2 років. Дихальна недостатність виникає дуже рідко. У 2/3 пацієнтів з LRP4-асоційованою міастенією вилочкова залоза має вигляд атрофічної й нормальної для свого віку, проте описано випадки гіперплазії. Комерційні тести для виявлення антитіл до LRP4 ще не є широко доступні.

Серонегативна генералізована форма міастенії

Міастенія без антитіл до ацетилхолінових рецепторів, MUSK або LRP4 належить до патогенетично гетерогенної групи. Деякі пацієнти мають низькоафінні антитіла або низьку концентрацію антитіл до специфічних мішеней, ідентифікованих лише клітинними методами. Антитіла низької афінності патогенні in vivo, і захворювання в таких пацієнтів, ймовірно, клінічно схоже на те, що й у підгрупі хворих на міастенію з виявленими антитілами. Ймовірно, антитіла низької афінності наявні у 20–50% пацієнтів з генералізованою серонегативною формою хвороби. Антитіла до агрину та кортактину часто співіснують з іншими автоантитілами.

Їх функціональне відношення до інших цільових білків незрозуміле. Деякі пацієнти з міастенією, ймовірно, мають патогенні антитіла проти ще не визначених антигенів у постсинаптичній мембрані. Діагноз складніший у пацієнтів без виявлених специфічних автоантитіл. У таких осіб слід розглядати можливість міастенічних синдромів та інших м’язових і нем’язових розладів.

Oчна форма міастенії

У деяких пацієнтів із міастенією слабість обмежується очними м’язами. У хворих із суто очною формою хвороби існує ризик розвитку генералізованої форми, особливо на початку захворювання. 90% тих, хто має очну форму тривалістю понад 2 роки, залишаться в цій підгрупі. У половини цих пацієнтів виявляють антитіла до ацетилхолінових рецепторів, тоді як антитіла до MUSK є казуїстикою.

Особливості клінічних характеристик різних клінічних типів міастенії представлено на рис. 1–2.

img 1

Рис. 1. Клінічні риси різних підгруп міастенії, класифіковані за антигенним статусом. AchR — ацетилхоліновий рецептор; LRP4 — білок 4, пов’язаний із рецепторами ліпопротеїнів низької щільності; MuSK — м’язово-специфічна кіназа; RyR — ріанодиновий рецептор.
Джерело — Mantegazza R, Cavalcante P. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Curr Opin Rheumatol. 2019 Nov;31(6):623-633.

img 2

Рис. 2. Анатомічний розподіл слабості та відносна поширеність різних підтипів міастенії.
Джерело — Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):1023-36.

Діагностика

Про міастенію свідчать:

- виражені коливання симптоматики протягом доби;

- наростання ознак хвороби на фоні фізичного навантаження (наприклад, посилення дисфагії під час їди, а дисфонії — під час розмови [феномен патологічної стомлюваності]) і генералізація м’язової слабості (наприклад, повторні стискання і розтискання кистей викликають слабість не тільки м’язів передпліч, а й наростання птозу = феномен Walker); — зменшення вираженості слабості після відпочинку;

- вибірковість залучення м’язів (згиначі шиї часто слабші, ніж розгиначі, а на руках слабість більш виражена в розгиначах передпліччя), що дозволяє відрізнити міастенію від астенії або істерії;

- збереження сухожильних рефлексів, відсутність порушень чутливості, тазових розладів і аміотрофій. Для об’єктивізації феномену патологічної м’язової стомлюваності використовують спеціальні проби.
Необхідно попросити хворого:

- швидко відкривати і закривати рот (у здорової людини — до 100 рухів за 30 секунд);

- лежачи на спині, підняти голову і протягом 1 хвилини дивитися на свій живіт;

- постояти з витягнутими руками 3 хвилини;

- зробити 15–20 глибоких присідань;

- патогномонічним є вищезгаданий феномен Walker: повторні стискання і розтискання кистей викликають слабість не тільки м’язів передпліч, а й наростання птозу.

- Діагностично простим фізикальним тестом для верифікації міастенії (зокрема міастенічного птозу) є проба із льодом (холодова). Вона полягає в тому, що на уражену верхню повіку на 2–5 хвилин кладуть пакет льоду. Позитивним результатом є поліпшення птозу на >2 мм. Останнє зумовлено впливом холоду на процес розщеплення ацетилхоліну ферментом ацетилхолінестеразою. Чутливість і специфічність цього простого методу при міастенії становить, відповідно, 76,9% і 98,3%. Однак тривале локальне охолодження при цій пробі може потенційно знизити скоротливість м’язів і призвести до хибнонегативного результату.

Фармакологічна діагностика

Вона включає пробу з введенням антихолінестеразних препаратів. Використовують неостигміну метилсульфат (при масі тіла пацієнта 50–60 кг — 1,5 мл; 60–80 кг — 2 мл; 80–100 кг — 2,5 мл 0,05% розчину) або піридостигміну бромід (при масі тіла пацієнта 50–60 кг — 10 мг; 60–80 кг — 20 мг; 80–100 кг — 30 мг). Результати тесту оцінюють в інтервалі від 40 хв до 1,5 год після введення препарату. При повній і неповній компенсації рухових порушень (збільшення м’язової сили) пробу вважають позитивною, при частковій — сумнівною, при відсутності реакції — негативною. На Заході з цією метою застосовують зворотний антихолінестеразний препарат короткотривалої дії (10–30 хв) едрофоній (тензилон).

Електрофізіологічна діагностика

Один з основних критеріїв діагностики міастенії — порушення нервово-м’язової передачі, яке виявляють за допомогою електроміографії. Електроміографічне дослідження нервово-м’язової передачі (декремент-тест) роблять усім пацієнтам із підозрою на цю хворобу: оцінюють амплітуду негативної фази М-відповіді (сумарного потенціалу дії, що виникає в м’язі при електричному подразненні його рухового нерва), величину декременту — зменшення амплітуди п’ятої М-відповіді щодо першої (у відсотках) при низькочастотній (3 імпульси/с) непрямій супрамаксимальній стимуляції дельтоподібного м’яза і величину постактиваційного полегшення — збільшення амплітуди першої М-відповіді після максимального довільного зусилля протягом 30 с щодо першої М-відповіді контрольної серії при стимуляції м’яза частотою 3 імпульси/с (у відсотках). Дослідження свідчить про зниження (декремент) амплітуди М-відповіді більш ніж на 10%.

Також вивчають величину декременту (або інкременту) амплітуди М-відповіді при стимуляції м’яза частотою 50 імпульсів/с у процентах по відношенню 150-ї М-відповіді до 1-ї (“тетанічна стимуляція”), досліджують зміну амплітуди М-відповіді ступеня декременту при стимуляції частотою 3 імпульси/с відразу після закінчення “тетанічної серії” або після максимального довільного зусилля (протягом 10 с) щодо вихідних даних (посттетанічне або постактиваційне полегшення). Можливе виконання проби з введенням антихолінестеразних препаратів і подальшим нейроміографічним дослідженням.

Характерні зміни при нейроміографії на фоні міастенії наведено на рис. 3.

img 3

Рис. 3. Серійна стимуляція нерва в пацієнта з легкою формою генералізованої міастенії. (A) Запис із м’яза, що відводить мізинець, при 3 Гц супрамаксимальній стимуляції ліктьового нерва. (B) Запис із трапецієподібного м’яза при 3 Гц супрамаксимальній стимуляції спінального корінця додаткового нерва. На рис. B видно виражену декрементну відповідь.
Джерело — Mills KR. Specialised electromyography and nerve conduction studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Jun;76 Suppl 2(Suppl 2):ii36-40.

Лабораторна діагностика

Вона включає імунологічне дослідження сироватки крові щодо рівня специфічних автоантитіл. У всіх хворих на міастенію необхідне вимірювання рівня автоантитіл до м’язових ацетилхолінових рецепторів, який вважають одним з основних критеріїв діагностики захворювання. Важливе значення має динаміка цього показника для оцінки ефективності патогенетичної терапії. Вивчення рівня автоантитіл до білка титину найбільш показове у хворих на міастенію, що поєднується з тимомою (підвищення цього показника відзначено в 78% випадків), а також у хворих із пізнім початком міастенії без тимоми (84%). При міастенії, асоційованій з тимомою, важливим параметром вважають зростання рівня антитіл до ріанодинових рецепторів саркоплазматичного ретикулуму (виявляють у 35% випадків), що свідчить про тяжкий перебіг захворювання. Автоантитіла до м’язово-специфічної тирозинкінази виявляють у 40–50% хворих із серонегативною міастенією.

Променева діагностика

Включає візуалізацію вилочкової залози (КТ/МРТ, рідше — пневмомедіастинографію, рентгенографію). Виявлення тимом (рис. 4), гіперплазії або рідше — атрофії цієї залози підтверджує зацікавленість патологічного процесу в патології останньої й підсилює показання для оперативного лікування. Однак слід пам’ятати, що томографія переднього середостіння в повному обсязі не дає відповіді на питання про стан тимуса. Виявлення зони підвищеної щільності ще не свідчить про тимому або гіперплазію. У здорових людей, які не страждають на міастенію або не мають тимом, при томографічних дослідженнях часто виявляють “жирову подушку”, що нагадує контури цієї пухлини. Збільшення вилочкової залози за даними КТ або МРТ не є критерієм діагностики міастенії.

img 4

Рис. 4. Тимома (позначена червоним кільцем) на КТ-томограмі грудної клітки.
Джерело — https://en.wikipedia.org/wiki/Myasthenia_gravis#/media/File:Tumor_Thymoma1.JPG.

Ступені достовірності діагнозу міастенії такі:

- сумнівний: клінічна картина;

- ймовірний: клінічна картина + позитивний тест з антихолінестеразним препаратом;
- достовірний (безсумнівний): клінічна картина + позитивний тест з антихолінестеразним препаратом + позитивний декремент-тест при нейроміографії + позитивні результати імунологічних досліджень.

Загальний алгоритм діагностичного пошуку при цьому захворюванні представлено на рис. 5.

img 5

Рис. 5. Діагностичний алгоритм при міастенії.
Джерело — Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30.

Алгоритм діагностичного пошуку для верифікації різних патогенетичних варіантів міастенії представлено на рис. 6.

img 6

Рис. 6. Діагностичний алгоритм при різних патогенетичних варіантах міастенії. AchR — ацетилхоліновий рецептор; АХП — антихолінестеразний препарат; LRP4 — білок 4, пов’язаний з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності; MuSK — м’язово-специфічна тирозинкіназа; RyR — ріанодиновий рецептор; ССН — серійна стимуляція нерва; ОВ-НМГ — одноволоконна нейроміографія; СП — серопозитивний; СН — серонегативний.
Джерело — Mantegazza R, Cavalcante P. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Curr Opin Rheumatol. 2019 Nov;31(6):623-633.

Приклади формулювання діагнозу міастенії представлено в таблиці 6.

Таблиця 6. Приклади формулювання діагнозу міастенії

1 Міастенія, генералізована форма з бульбарними порушеннями, вперше виявлена, V ступінь тяжкості за MGFA. Помірний проксимальний тетрапарез до 2 балів у ногах, двосторонній прозопопарез, бульбарний синдром, симптом “звисаючої голови”. Змішаний криз від (дата). ДН III
2 Міастенія, генералізована форма з бульбарними порушеннями, 1-3В ступінь тяжкості за MGFA, неповна компенсація на фоні прийому антихолінестеразних препаратів і цитостатиків. Легкі окорухові порушення, бульбарний синдром, помірно виражений парез мімічної та жувальної мускулатури. Верхній парапарез до 3,5 бала в проксимальних відділах
3 Міастенія, генералізована форма, 0-4В ступінь тяжкості за MGFA. Медикаментозна компенсація на фоні прийому антихолінестеразних препаратів, кортикостероїдів і цитостатиків
4 Міастенія, генералізована форма з бульбарними порушеннями, IIIB ступінь тяжкості за MGFA, неповна компенсація на фоні введення антихолінестеразних препаратів. Тетрапарез до 3 балів у проксимальних відділах, парез у м’язах шиї до 4 балів, помірно виражені бульбарні, окорухові порушення, легкий парез мімічної та жувальної мускулатури. Помірно виражені дихальні порушення. Стан після тимектомії від (дата)

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика міастенії проводиться з кількома групами захворювань:

1. При порушенні функцій зовнішніх м’язів очей — з прогресуючою над’ядерною офтальмоплегією, окулофарингеальною м’язовою дистрофією, ендокринною офтальмопатією, спіно- та оливоцеребелярною дегенераціями, розсіяним склерозом, синдромом Фішера, синдромом Толоси-Ханта, мітохондріальними цитопатіями та ін. Прогресуюча над’ядерна офтальмоплегія різниться від міастенії відсутністю птозу і стійким характером обмеження очних яблук. Специфічною ознакою є феномен “лялькових очей”. Виявляють також ознаки недостатності функцій екстрапірамідної системи. Міастенічний синдром у вигляді слабості та втомлюваності м’язів нерідко спостерігають при розсіяному склерозі, однак наявність супутніх мозочкових і пірамідних симптомів, вираженість патологічних рефлексів, симптом ураження зорового й інших черепних нервів, зниження черевних рефлексів, тазові та чутливі порушення, специфічна реакція до спеки і холоду, флюктуація симптомів, дані додаткових досліджень (ділянки демієлінізації на МРТ, зміни на очному дні та ін.) дають можливість виключити міастенію.

2. При порушенні функцій бульбарних м’язів і лицевої мускулатури — з інсультами, стовбуровими пухлинами й енцефалітами, для яких типові виражені загальномозкові симптоми, а також відсутність динамічності порушень і реакції на введення антихолінестеразних препаратів. Іноді значні труднощі виникають при диференціальній діагностиці міастенії та бокового аміотрофічного склерозу (БАС), при якому в деяких випадках можливі не тільки клінічні симптоми міастенії, а й порушення нервово-м’язової передачі й реакція на введення антихолінестеразних препаратів. У таких випадках правильний діагноз можна поставити тільки після нейроміографії, що виявляє при БАСі ознаки денервації і реіннервації, а також наявність великої кількості характерних потенціалів фасцикуляцій.

3. При переважно скелетній слабості — з різними міопатіями і міопатичними синдромами, синдромом Гійєна-Барре (СГБ), токсичним ураженням нервово-м’язової передачі (наприклад, дифтерійної, медикаментозної), отруєнні ботулотоксином, синдромом Ламберта-Ітона. Дихальні розлади і кризи при міастенії слід диференціювати з СГБ, для якого характерна арефлексія, зміни в лікворі, відсутність порушень нервово-м’язової передачі й реакції на введення антихолінестеразних препаратів. Слабість м’язів тулуба і кінцівок у хворих на міастенію диференціюють із різними формами вроджених і набутих міопатій. Міопатичний процес, як правило, характеризується відмінним від міастенії характером розподілу рухових розладів: відсутністю (за рідкісними винятками) ознак ураження екстраокулярних і бульбарних м’язів, дихальних порушень; частіше супроводжується зниженням або відсутністю сухожильних рефлексів, різним ступенем вираженості м’язових атрофій.

Клінічні симптоми, що нагадують міастенію, можливі й при інших формах порушення нервово-м’язової передачі, зокрема, синдромі Ламберта-Ітона і ботулізмі. Причому якщо для першого не типові екстраокулярні, бульбарні й дихальні порушення, то саме вони становлять основне клінічний ядро ботулізму. Характерні для синдрому Ламберта-Ітона слабість і стомлюваність м’язів тулуба і кінцівок при ботулізмі виявляють порівняно рідко. Для обох форм характерна гіпо- або арефлексія. Ефект від введення антихолінестеразних препаратів при синдромі Ламберта-Ітона мінімальний, а при ботулізмі відсутній. Порушення нервово-м’язової передачі в таких пацієнтів характеризуються зниженням початкової амплітуди М-відповіді та її істотним збільшенням у процесі високочастотної стимуляції (інкремент) або після максимального довільного зусилля.

Загалом слід підкреслити, що головна відмінність міастенії від інших патологій нервової системи — динамічність симптомів і позитивна реакція на введення антихолінестеразних препаратів. За твердженням відомого американського невролога Р. П. Лайсека, “будь-якого хворого з флюктуючою слабістю м’язів, особливо якщо вона пов’язана з ураженням м’язів, що іннервуються черепними нервами, і не супроводжується порушенням чутливості й рефлексів, слід розглядати як потенційного хворого на міастенію доти, доки діагноз міастенії не буде спростований усіма іншими дослідженнями”.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Drachman DB. Myasthenia Gravis. Semin Neurol. 2016 Oct;36(5):419-424.

2. Evoli A. Myasthenia gravis: new developments in research and treatment. Curr Opin Neurol. 2017 Oct;30(5):464-470.

3. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2570-2581.

4. Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):1023-36.

5. Hehir MK, Silvestri NJ. Generalized Myasthenia Gravis: Classification, Clinical Presentation, Natural History, and Epidemiology. Neurol Clin. 2018 May;36(2):253-260.

6. Mantegazza R, Cavalcante P. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Curr Opin Rheumatol. 2019 Nov;31(6):623-633.

7. Ponseti J, Espín E, Armengol M. Diagnosis and treatment of myasthenia gravis. Med Clin (Barc). 2000 Sep 9;115(7):264-70.

8. Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clin Exp Immunol. 2014 Mar;175(3):408-18.