фундаментальна медицина

Нейробіологічні аспекти шизофренії

img01

Незважаючи на величезну кількість експериментальних і клінічних даних, накопичених в результаті досліджень шизофренії, а також сформульованих на їх основі теорій, багато питань, які стосуються етіології та патогенезу цього захворювання, досі залишаються відкритими. Зроблені в минулому столітті спроби внести ясність в молекулярні патомеханізми шизофренії не увінчалися успіхом в силу гетерогенності даного захворювання із залученням до нього патологічних процесів на рівні нервової, імунної, ендокринної та інших систем організму.

Кожна з існуючих теорій концентрується на окремих ланках комплексної системи порушень, однак це не дозволяє в цілому скласти чітку картину щодо всього ланцюжка патогенетичних порушень і їх взаємозв’язку. Так, згідно з генетичної теорії, спадковий компонент розглядається як один з основних факторів ризику розвитку захворювання. Нейрохімічна теорія шизофренії, підкріплена психофармакологічними дослідженнями, заснована на наявності локальних порушень на рівні однієї або декількох нейротрансмітерних систем мозку, зокрема, дофамін-, глутамат- і серотонінергічної. Відповідно до екзогенної теорії, соціальна і сімейна нестабільність є факторами, що сприяють виникненню захворювання. Згідно вірусної теорії шизофренії ключовим фактором індукції цієї патології є пренатальна вірусна інфекція (ретровіруси, герпесвіруси). З точки зору імунологічної теорії, основні механізми генерування і розвитку шизофренії обумовлені дисфункцією імунної системи, зокрема розвитком як первинних, так і вторинних автоімунних збоїв.

З викладеного вище випливає, що перераховані гіпотези не відображають всього комплексу і взаємозв’язку порушень, що спостерігаються при цьому захворюванні. Більш адекватною в цьому аспекті видається теорія про порушення розвитку мозку, висунута D. Weinberger в 1987 р. Пізніше R. Murray et al. сформулювали основні її положення:

1) порушення розвитку мозку виникають на ранній стадії його формування;

2) активна дія каузального агента, що викликає дефект, триває короткий період часу;

3) поведінкові наслідки порушення нейронального розвитку проявляються не відразу, а через досить тривалий проміжок часу.

Особливо інтенсивний розвиток теорія про порушення розвитку мозку отримала в останнє десятиліття. На підставі даних сучасних досліджень припускають, що первинною патогенетичною ланкою шизофренії є пре- або перинатальний дефект або ураження мозку, причиною якого може бути вірусна інфекція, що передається від матері (у 2-му триместрі вагітності), неповноцінне харчування матері (в 1-му триместрі вагітності); інфекції, що призводять до імунної дисфункції; гіпоксія; геморагії як наслідок механічних пошкоджень мозку; особливості сезону народження (холодні зимові місяці); перинатальний стрес; генетичні фактори та ін. В результаті такого ураження порушуються основні механізми розвитку мозкових структур, зокрема, міграція нейронів, утворення нервової трубки, проліферація і диференціювання нейронів, розвиток аксонів і дендритів, мієлінізація аксонів, формування нейрональної пластичності, синаптогенез. Надалі, коли, в основному, вже завершується процес формування ЦНС, можуть з’явитися перші клінічні прояви шизофренії. У багатьох випадках вони розвиваються під впливом несприятливих факторів навколишнього середовища. У центрі уявлень про роль порушень розвитку мозку у патогенезі шизофренії знаходяться припущення про порушення міжклітинних контактів на рівні синаптичних структур і нейрональної пластичності. Експериментальні докази правомірності існування теорії про порушення розвитку мозку розглядаються далі.

Епідеміологічні дані. У багатьох епідеміологічних дослідженнях був відзначений зв’язок між шизофренією і ускладненнями вагітності та пологів. Ґрунтуючись на мета-аналітичних оглядах популяційних досліджень останніх років виділяють три групи відповідних ускладнень, асоційованих з шизофренією: 1) ускладнення вагітності (кровотеча, діабет, резус-несумісність, пізній токсикоз); 2) аномальний ембріональний ріст і розвиток (низька маса тіла, вроджені каліцтва, зменшена окружність голівки) і 3) пологові ускладнення (маткова атонія, асфіксія плода, невідкладний кесарів розтин). Крім того, як було сказано вище, пренатальні і перинатальні інфекції також можуть несприятливо впливати на розвиток мозку, приводячи до розвитку шизофренії. Особливо підкреслюється роль пренатальної вірусної інфекції в II триместрі вагітності. Однак, природа вірусу, що призводить до таких наслідків, не визначена. Зокрема, в якості можливих кандидатів розглядаються вірус грипу типу А, герпесвіруси. ретровіруси, віруси кору, вітряної віспи, Коксакі, поліомієліту, дифтерії, гепатиту В. Встановлено, що діти матерів з підвищеним рівнем антитіл до герпесвірусу 2-го типу характеризуються підвищеним ризиком захворювання на шизофренію.

Преклінічні дані свідчать про те, що у хворих на шизофренію до маніфестації захворювання є такі поведінкові і неврологічні відхилення, як порушення уваги, координації рухів, сенсорної інтеграції, взаємовідносин з оточуючими.

Нейроморфологічні дослідження. Посмертні дослідження сфокусовані на цитоархітектоніці мозкових структур, морфометричному аналізі нейронів, виявленні часу і природи порушень їх міграції, утворенні нейрональних зв’язків та інших процесів розвитку мозку. У цьому контексті опубліковано багато робіт, які свідчать про різні дефекти протікання відповідних процесів при шизофренії. Зокрема, мова йде про дeзорганізацію орієнтації пірамідних нейронів, що інтерпретується як порушення їх міграції. Наслідки аномальної міграції нейронів було відзначено, зокрема, при вивченні цитоархітектоніки префронтальної і енторинальної зон кори головного мозку і гіпокампу, а також в білій речовині префронтальної ділянки. Існують також дані про порушення кластеризації нейронів (зміна їх кількості в окремих кластерах) в області енторинальної кори. Зміни цитоархітектоніки спостерігалися і в інших ділянках кортико-лімбічного ареалу головного мозку хворих на шизофренію. Такі дослідження дозволили констатувати аномалії в розмірах, кількості і орієнтації кіркових і підкіркових нейронів, зниження зайнятої нейропілем площі в корі великих півкуль, дефекти формування кіркових шарів, атрофію дендритного дерева нейронів і синаптичний дефіцит. Крім того, були виявлені зміни структури самого нейропілю (міжклітинні сплетення відростків нейронів) за відсутності видимих пошкоджень відповідних нейронів, які можуть відображати порушення синаптичних контактів.

Прижиттєві дослідження мозку шизофренічних хворих з допомогою МРТ також показали зміни кіркових і підкіркових структур мозку. Так, при шизофренії, у порівнянні з нормою, спостерігається зменшення маси сірої речовини кори головного мозку в цілому, особливо в префронтальній, скроневій і тім’яній областях.

Вважають, що багато-що з перерахованих вище змін в ЦНС у таких хворих відбувається після нейрональної міграції (це, зокрема, стосується порушення просторового розподілу нейронів в нейропілі дорзо-латеральної префронтальної області кори головного мозку).

Ряд робіт, проведених на посмертно взятій мозковій тканині хворих на шизофренію, стосувався експресії білків, які відіграють важливу роль в церебральному розвитку. Одним з них є рилін, який залучений в процеси нейрональної міграції та дозрівання. У період ембріонального розвитку рилін, який синтезується і секретується клітинами Кахаля-Ретціуса (рано сформованими нейронами, які заселяють маргінальну зону кори), включається до складу білків позаклітинного кіркового матриксу, де бере участь в процесах міграції нейронів, стимуляції розвитку дендритних шипиків і регуляції синаптогенезу. У зрілому мозку рилін експресується ГАМК-ергічними нейронами кори і гіпокампу, функція яких поки не встановлена. У хворих на шизофренію спостерігається знижене число рилін-позитивних клітин і низька експресія мРНК і риліну в префронтальній корі, гіпокампі і мозочку.

Сімейство білків гена Wnt — ще один приклад, пов’язаний з порушенням нейронального розвитку на рівні експресії білка. Позаклітинно секретовані згадані білки зв’язуються з мембранними рецепторами, запускаючи комплексний сигнальний каскад, що приводить до пригнічення активності кінази глікоген-синтази 3β (GSK-3β). Остання запобігає деградації β-катеніну і підвищує опосередкований ним рівень транскрипції важливих генів — регуляторів розвитку мозку. Wnt грає ключову роль на багатьох етапах церебрального розвитку, включаючи нейрогенез, розвиток аксонів і синаптогенез. Дослідження Wnt-опосередкованого сигнального каскаду при шизофренії виявили пониження β- і γ-катеніну в гіпокампі, збільшення там кількості Wnt-1 імунореактивних нейронів і зниження GSK-3β в префронтальній корі. GSK-3β також бере участь в каскаді сигнальної трансдукції аберантного апоптозу при шизофренії. В імуноцитохімічних дослідженнях було встановлено також зниження НАДФ-діафорази — ферменту, локалізованого в нейронах кори.

Генетичні дані свідчать про наявність у хворих на шизофренію дефектних генів, продукти яких залучені в процеси розвитку мозку. Молекулярно-генетичні дослідження останніх років виявили алельні варіанти генів, пов’язані з онтогенезом. В дану групу, зокрема, входять DISC1, NRG1, DTNBP1, G72/DAOA і COMT. Їх варто розглянути окремо.

NRG1 (нейрегулін-1). Ген NRG1 знаходиться на 8-й хромосомі. Асоціація поліморфних алелей цього гена зі спадковою обтяженістю на шизофренію була вперше виявлена H. Stefansson et al. в ісландській популяції і пізніше — в Шотландії. Складання генетичної карти локусу 8р і гаплотипний асоціативний аналіз виявили основний гаплотип, характерний для шизофренії, що складається з п’яти одиничних нуклеотидних поліморфізмів і двох супутніх маркерів на 5’ кінці гена. Наступні дослідження з залученням інших популяцій підтвердили взаємозв’язок між NRG1 і спадковою схильністю до шизофренії. NRG1 виконує в ЦНС різноманітні функції, зокрема відомо, що він бере участь в процесах розвитку гліальних клітин, модуляції міграції нейронів, проліферації і диференціації нейроепітеліальних клітин, а також діє на рівні рецепторів N-метил-D-аспартату, регулюючи глутаматергічну трансмісію.

DTNBР1 (дисбіндин-1). DTNBP1 — це білок, що складається з 352 амінокислот з молекулярною масою 40 кДа, в структурі якого виділяють двоспіральний домен (88-177 амінокислотних залишків), здатний пов’язувати дистробревін, звідки його друга назва — дистробревін-зв’язувальний білок. Ген, що кодує DTNBP1, знаходиться на 6-й хромосомі. Цей білок знайдений в нейрональних клітинах різних ділянок мозку, особливо його багато в пресинаптичних ділянках гіпокампу, смугастому тілі, чорній речовині і деяких інших мозкових структурах. Існують дані імуногістохімічних досліджень, що свідчать про можливу роль DTNBP1 в синаптичній пластичності і нейротрасмісії в гіпокампі. Визначено гаплотипи гена DTNBP1, асоційовані зі спадковою схильністю до шизофренії; було знайдено 3–8 одиничних нуклеотидних поліморфізмів у хворих на шизофренію в Ірландії, Англії, Уельсі, Нідерландах, Німеччині, Ізраїлі та Китаї.

DISC1 утворюється в результаті хромосомних перегрупувань, включаючи розриви двох генів, один з яких розташований на 1-й, а інший — на 11-й хромосомі, їх подальшу транслокацію, в результаті чого хромосоми обмінюються генами на ділянках розриву і кожна з них включає на місце розриву ділянку, що походить від іншої. У випадку обох хромосом ділянка транслокації позначається як ген DISC1. При дослідженні шотландського родоводу з позитивною сімейної історією шизофренії показана асоціація гена DISC1, a отже, описаної вище транслокації генів, зі спадковою схильністю до цього захворювання. Подальші дослідження із залученням інших популяційних груп хворих також підтвердили асоціацію DISC1 з шизофренією. Білок, що кодує DISC1, локалізований в різних ділянках нервової клітини в комплексі з іншими білками, включаючи DISC1-асоційовані білкові комплекси, знайдені в центросомі, мітохондріях, на постсинаптичній мембрані. Існують дані, що вказують на можливу роль DISC1 в таких процесах розвитку мозку, як міграція нейронів, формування нейритів і внутрішньоклітинний транспорт. Результати ряду досліджень вказують, що мутації в генах G72, DAOA і СОМТ також асоційовані зі спадковою обтяженістю на шизофренію, однак існуючі в цьому аспекті дані суперечливі.

Роль аберантного апоптозу. Апоптоз (програмована смерть клітини) — це складний механізм загибелі клітини, який активно функціонує при нормальному розвитку мозку, а його порушення грають істотну роль при розвитку різноманітних патологічних процесів. Активація апоптозу в ЦНС призводить до прискореної елімінації нейронів і клітин нейроглії. Як показують різні дослідження, деякі тригери апоптозу можуть призводити до запуску локального “нелетального” аберантного апоптозу, що призводить до руйнування окремих ділянок клітини без її загибелі. В рамках теорії про порушення розвитку мозку аберантний апоптоз розглядається як один з можливих патологічних механізмів шизофренії.

Морфологічно аберантний апоптоз характеризується зморщуванням клітини з утворенням пухирчастих мембран, конденсацією хроматину, фрагментацією ДНК і тіла клітини та фагоцитозу її залишків. Основний механізм апоптозу сфокусований на регуляції активності цистеїн-залежних аспартат-регульованих протеаз, відомих як каспази. Каспази-ініціатори (каспази-8-10) стимулюють протеолітичну активацію каспаз-ефекторів (каспаза-6 і -7) і каспази-3, відповідальних за процес апоптозу в ЦНС. Процес активації включає поетапне відщеплення пептидних фрагментів, в результаті чого каспази-ефектори і каспаза-3 розщеплюються на безліч структурних фрагментів зі специфічними функціями. Ідентифіковано три основні механізми активації каспази-3: мітохондріальний (внутрішній) шлях, шлях руйнування рецепторів (зовнішній) і запальний шлях (опосередкований каспазою-1).

У розвитку апоптозу виділяють мітохондріальний шлях — запуск апоптозу шляхом зв’язування мітохондріального цитохрому з з каспазою-3. Вивільнення цитохрому с регулює сімейство про- і антиапоптичних білків (Вс1-2). Тригером апоптозу може виступати оксидантний стрес, прозапальні цитокіни, система комплементу, деякі токсини, мітохондріальна дисфункція і аномальна концентрація внутрішньоклітинного кальцію. Існує кілька припущень про роль аберантного апоптозу в рамках теорії порушення розвитку мозку при шизофренії. Одне з них пов’язано із згаданим вище синаптичним дефіцитом в корі головного мозку. Вважають, що недостатній розвиток синаптичних контактів може бути обумовлений запуском нелетального аберантного апоптозу, що приводить до руйнування окремих ділянок нейронів і, відповідно, синапсів без загибелі клітини в цілому. Основою для цього припущення є експериментальні дані, які вказують на підвищене співвідношення Bax/Bcl-2 (50%), що свідчить про підвищену апоптичну активність і знижений (на 30%) рівень Bcl-2 в скроневій області кори головного мозку у хворих на шизофренію, в порівнянні зі здоровими особами; знижений рівень Bcl-2 вказує на можливе пониження Bcl-обумовленої нейропротекторної функції мозку, що може бути пов’язано з порушенням нейротрофіки в результаті нейрональної атрофії і руйнування синапсів.

Згідно з іншими припущенням, аберантний апоптоз, приводячи до формування дефектних нервових клітин, призводить до зміни цитоархітектоніки і порушень синаптичної пластичності. У зв’язку з цим в аспекті апоптозу отримують нову інтерпретацію факти, що стосуються ролі таких чинників, як ішемія, гіпоксія і поява прозапальних цітокінів, які, будучи асоційованими з ранніми (пре- і перинатальними) ушкодженнями ЦНС, вважаються факторами ризику розвитку шизофренії. Звісно, роль самого аберантного апоптозу в патогенезі шизофренії ще потребує ґрунтовного підтвердження.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Dietz AG, Goldman SA, Nedergaard M. Glial cells in schizophrenia: a unified hypothesis. Lancet Psychiatry. 2020 Mar;7(3):272-281.
  2. Kahn RS, Sommer IE. The neurobiology and treatment of first-episode schizophrenia. Mol Psychiatry. 2015 Feb;20(1):84-97.
  3. Kaskie RE, Ferrarelli F. Investigating the neurobiology of schizophrenia and other major psychiatric disorders with Transcranial Magnetic Stimulation. Schizophr Res. 2018 Feb;192:30-38.
  4. Lim C, Chong SA, Keefe R. Psychosocial factors in the neurobiology of schizophrenia: a selective review. Ann Acad Med Singap. 2009 May;38(5):402-6.
  5. Millan MJ, Andrieux A, Bartzokis G, Cadenhead K, Dazzan P, Fusar-Poli P, Gallinat J, Giedd J, Grayson DR, Heinrichs M, Kahn R, Krebs MO, Leboyer M, Lewis D, Marin O, Marin P, Meyer-Lindenberg A, McGorry P, McGuire P, Owen MJ, Patterson P, Sawa A, Spedding M, Uhlhaas P, Vaccarino F, Wahlestedt C, Weinberger D. Altering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jul;15(7):485-515.
  6. Remington G, Foussias G, Agid O, Fervaha G, Takeuchi H, Hahn M. The neurobiology of relapse in schizophrenia. Schizophr Res. 2014 Feb;152(2-3):381-90.
  7. Schmitt A, Malchow B, Keeser D, Falkai P, Hasan A. Neurobiology of schizophrenia: new findings from the structure to the molecules. Nervenarzt. 2015 Mar;86(3):324-6, 328-31.
  8. Woo TU. Neurobiology of schizophrenia onset. Curr Top Behav Neurosci. 2014;16:267-95.
  9. Xavier RM, Vorderstrasse A. Neurobiological Basis of Insight in Schizophrenia: A Systematic Review. Nurs Res. 2016 May-Jun;65(3):224-37.
  10. Zhuo C, Hou W, Li G, Mao F, Li S, Lin X, Jiang D, Xu Y, Tian H, Wang W, Cheng L. The genomics of schizophrenia: Shortcomings and solutions. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jul 13;93:71-76.