У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

ПОШИРЕНИЙ РАК ЯЄЧНИКІВ:
КОНСЕНСУС З ПРОБЛЕМ ЛІКУВАННЯ 1998 РОКУ

Berek J.S., Bertelsen К., du Bois A. et al. (всього 30 авторів) Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements* Ann Oncol 1999; 10 (suppl, 1, травень 1999): s87–s92.


*Читач може порівняти рекомендації цього європейського консенсусу з тими, які запропоновано американськими онкогінекологами (див.: Мед світу 1997; 3: 256–263, 325–333, а також Шпарик Я.В., Томич М.В, Хіміотерапія раку яєчників. Львів: Медицина світу, 1998. 100 с.)

Вступ

Під час триденної міжнародної робочої зустрічі у вересні 1998 року автори цієї публікації досягли згоди щодо низки питань стосовно біологічних характеристик і прогностичних факторів, хірургічного лікування, індукційної хіміотерапії (XT) та режимів другої лінії, застосування маркера СА-125, експериментальних препаратів, внутрішньочеревного введення препаратів, високодозової XT, а також перспектив подальших досліджень дисемінованого раку яєчників (РЯ). Кожен висновок цього документа підтверджується отриманими результатами клінічних досліджень. Ступінь з'ясованості тих чи інших фактів поділено на 5 рівнів, Найстрогішим є перший рівень, бо він підтверджений результатами великих рандомізованих досліджень.

ПРОГНОСТИЧНІ ФАКТОРИ

Клінічні рекомендації

Нині ще не знайдено факторів, які б могли однозначно застосовуватися при виборі специфічної терапії. З'ясовано роль багатьох прогностичних факторів, але нам необхідні такі, які можуть передбачити успіх конкретного лікування в окремих хворих.

Наукові рекомендації

Застосування клініко-патологічних факторів є дуже важливим для стратифікації пацієнтів при проведенні клінічних досліджень. При аналізі прогностичних факторів у хворих на дисемінований РЯ необхідно враховувати вік, загальний стан пацієнток, гістологічну форму пухлини, ступінь її диференціювання, стадію хвороби, залишкові прояви у випадку проведення циторедуктивної операції (мікроскопічні і/або макроскопічні чи їх відсутність).

Молекулярні маркери

Кілька "молекулярних маркерів" можуть мати важливе прогностичне значення, через що вони заслуговують на подальше вивчення, але жоден з них ще не може вважатися безперечним прогностичним фактором. Серед них похідні онкогенів (her-2/neu, р21), похідні генів-супресорів (р53, р16, pRB) та "індикатори" чутливості до медикаментів (Pgp, LRP, MRP, GST, BAX). У цій галузі необхідні подальші широкі рандомізовані клінічні дослідження.

ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ПРИ ПОШИРЕНОМУ РАКУ ЯЄЧНИКІВ

Клінічні рекомендації

Остаточні висновки щодо ролі оперативного втручання при поширеному РЯ зробити важко через малу кількість рандомізованих досліджень, які б забезпечували докази першого рівня в цій ділянці. Однак циторедуктивна операція вважається стандартною процедурою на першому етапі лікування. Крім того, консенсусом підтверджено, що на хірургічну резектабельність і остаточний прогноз впливають біологічні особливості пухлини та досвід оперуючого хірурга.

Визначення

Міжнародні домовленості з питань термінології щодо хірургічних процедур при поширеному РЯ дуже важливі. Рекомендовано такі стандартні визначення оперативних втручань:

  1. первинна циторедуктивна операція: видалення на першому етапі максимально можливого об'єму первинної пухлини та метастазів;
  2. проміжна циторедуктивна операція: проводиться після короткого курсу індукційної XT, як звичайно після 2–3 циклів, у максимально можливому обсязі для підвищення ефективності подальшої XT та поліпшення виживання;
  3. операція "second-look": експлоративна лапаротомія проводиться після завершення переважно індукційної XT {не менше 6 циклів) пацієнткам без будь-яких ознак хвороби (нормальний рівень СА-125, нема рентгенологічних чи ультразвукових ознак хвороби) для оцінки стану хвороби;
  4. вторинна циторедуктивна операція: проводиться пацієнткам із залишковими проявами хвороби після завершення XT або при появі клінічних ознак прогресування після проведеного раніше цитостатичного лікування.
  5. паліативна вторинна операція: проводиться пацієнткам, у яких симптоми прогресування хвороби порушують нормальну життєдіяльність і створюють загрозу для життя (в т. ч. кишкову непрохідність). Фактично це спроба полегшити симптоми хвороби в найкоротші терміни.

Первинна циторедуктивна операція

Первинна циторедуктивна операція повинна бути стандартом лікування поширеного РЯ, особливо в III стадії. Метою такої операції є максимальне зменшення або повне видалення макроскопічних вогнищ пухлини, Роль циторедуктивної операції при IV стадії суперечлива, однак вважається, що пацієнток з ізольованим плевритом, надключичними лімфатичними вузлами або окремим шкірним метастазом можна лікувати як при III стадії. Екстенсивне зменшення об'єму пухлинних мас найімовірніше не буде корисним у хворих з метастазами в печінці або легенях. Навпаки, неоад'ювантна XT є допустимою альтернативою первинної циторедуктивної операції в IV стадії (див. далі).

Проміжна циторедуктивна операція

Помітне поліпшення виживання після проміжного оперативного лікування продемонстровано в одному проспективному рандомізованому дослідженні. Тому багато клініцистів погодилися, що проміжне видалення пухлинної маси — це прийнятний підхід у тих випадках, коли успішна первинна циторедуктивна операція була неможливою (тобто таке видалення вогнищ процесу, після якого розміри залишкової пухлини не перевищують 1 см). Проміжна циторедуктивна операція є адекватним лікувальним заходом у пацієнток з позитивним об'єктивним ефектом або стабілізацією хвороби на тлі індукційної XT. Слід відзначити, що в основних дослідженнях, присвячених цій проблемі, індукційна XT не включала паклітакселу. Тому отримані результати не можуть трактуватися однозначно.

Second-look лапаротомія

Попередні (1993 рік) рекомендації змінювати недоцільно. Second-look лапаротомія може бути частиною дослідницького протоколу для чіткішої оцінки проведеної раніше індукційної XT. Пацієнтка, яка бере в ньому участь, інформується про план лікувально-діагностичних заходів у повному обсязі і дає письмову згоду на участь у дослідженні. Цей тип оперативного втручання не рекомендується як частина рутинної стандартної практики.

Вторинна циторедуктивна операція

Цей тип хірургічного втручання рекомендований двом категоріям пацієнток: 1) хворим з прогресуванням захворювання, яке констатовано безпосередньо після етапу індукційної XT (при відсутності "світлого проміжку") і 2) хворим з прогресуванням захворювання через якийсь час після закінчення XT першої лінії. Більшість вторинних циторедуктивних операцій проводяться хворим з локальними рецидивами. Аналіз отриманих даних засвідчив, що оптимальний добір хворих для вторинної циторедуктивної операції можна зробити з урахуванням прогностичних факторів у момент виникнення рецидиву. Цей тип хірургічного втручання доцільний, якщо прогресування виникло не менш, ніж через 12 міс після первинного лікування; пухлина була чутливою до попередньої XT; при задовільному загальному стані пацієнтки і при наявності реальних можливостей видалення пухлинних мас, що необхідно оцінити під час передопераційного обстеження.

Паліативне оперативне лікування

Рішення стосовно паліативної операції повинно стати частиною комплексної оцінки лікувальної тактики. На загал, цей тип оперативного втручання повинен зводитися до мінімального обсягу і коригувати кишкову непрохідність, яка є найчастішим ускладненням у цієї категорії хворих. Паліативні операції доцільно виконувати в пацієнток з повільним ростом пухлини, яка раніше була чутливою до XT і морфологічно трактується як мінімально злоякісна, при відсутності вираженого канцероматозу очеревини за даними попередніх лапаротомій, а також при наявності товстокишкової непрохідності. Можна очікувати, що пацієнтки після таких операцій зможуть прожити ще кілька місяців або довше.

Наукові рекомендації

Неоад'ювантна хіміотерапія з подальшим оперативним лікуванням

Альтернативою первинної циторедуктивної операції є неоад'ювантна XT. У пацієнток з місцевопоширеним пухлинним процесом, які отримували неоад'ювантну XT, матеріал з пухлини може використовуватися як біологічний маркер відповіді пухлини на цитостатичну терапію. Суперечливою залишається проблема оптимальної тактики при IV стадії. Ми вважаємо за доцільне проведення клінічних досліджень, у яких порівнювалася б ефективність циторедуктивної операції на першому етапі з подальшою XT і неоад'ювантної XT з хірургічним втручанням на другому етапі. Таке дослідження незабаром розпочнеться (рандомізоване дослідження EORTC та MRC).

Вторинна циторедуктивна операція

Доцільність проведення вторинної циторедуктивної операції як після індукційної XT, так і у випадку виникнення рецидиву остаточно не визначена. Нині одне з досліджень EORTC вивчає користь такої операції у хворих з рецидивом через 12 і більше міс після XT (дослідження LAROCSON).

Лапароскопія

Цей підхід для оцінки лікувального ефекту при РЯ не є стандартним, хоча він може бути прийнятною альтернативою лапаротомії в певної категорії хворих. Якщо лапароскопія виконується для визначення резектабельності пухлини або як second-look процедура, то вона повинна плануватися як "відкрита операція" з можливістю переходу в лапаротомію.

ІНДУКЦІЙНА ХІМІОТЕРАПІЯ

Клінічні рекомендації

Паклітаксел + цисплатин

Дотепер була загальна домовленість, що стандартним підходом при дисемінованому РЯ є спроба виконання циторедуктивної операції з подальшою XT на основі похідних платини і таксанів. Ці рекомендації підтверджено доказами першого рівня, які отримано у двох великих проспективних рандомізованих дослідженнях, що з'ясували перевагу комбінації цисплатину і паклітакселу над стандартним режимом цисплатин + циклофосфамід при лікуванні хворих на РЯ як з оптимальною, так і субоптимальною залишковою пухлиною. Перевага була очевидною з огляду на ефективність, час до прогресування, а також суттєве поліпшення показників загального виживання. В обох дослідженнях цисплатин вводили в дозі 75 мг/м2, а паклітаксел – у різних дозах і різних часових режимах. У першому дослідженні (GOG 111) застосовували 135 мг/м2 паклітакселу у вигляді 24-год інфузії, а в другому — 175 мг/м2 протягом 3 год. При відносно однаковій ефективності цих режимів відзначено різницю в токсичності: 3-год інфузія паклітакселу супроводжувалася більшою нейротоксичністю, тому при одночасному застосуванні паклітакселу і цисплатину паклітаксел доцільніше вводити протягом 24 год.

Паклітаксел + карбоплатин

Вважають, що комбінація карбоплатину і паклітакселу є допустимим альтернативним режимом для раніше не лікованих хворих на поширений РЯ. Закінчилися три великих рандомізованих дослідження, в яких порівнювали комбінацію цисплатину з паклітакселом та режим карбоплатин + паклітаксел. Невдовзі очікуються їх результати. Однак уже нині в дослідженні AGO (800 хворих) з'ясовано, що режим карбоплатин + паклітаксел супроводжується помітно меншою токсичністю і забезпечує кращу якість життя порівняно з 3-год інфузією паклітакселу І цисплатину. При середньому терміні спостереження близько 2 років не отримано статистично помітної різниці в безрецидивному виживанні в порівнюваних групах хворих. Достовірніші дані може дати мета-аналіз результатів цих трьох досліджень. До з'ясування докладніших даних щодо виживання деякі клініцисти (їх меншість) рекомендують застосовувати цисплатин і паклітаксел, особливо у хворих на дисемінований РЯ зі сприятливим прогнозом. Інші вважають, що переваги комбінації паклітаксел + карбоплатин щодо токсичності дають можливість уже рекомендувати саме цю комбінацію до широкого застосування.

Тривалість терапії

Нез'ясованою залишається проблема щодо тривалості XT, тобто кількості курсів, а також часового співвідношення медикаментозної терапії і циторедуктивної операції. У більшості досліджень Індукційна XT складалася з 6 циклів XT паклітакселом і цисплатином, і дотепер не отримано переконливих даних про те, що більший обсяг лікування дає додаткову користь щодо збільшення шансів на виживання. Однак необхідні подальші рандомізовані дослідження для того, щоб з'ясувати доцільність додаткової терапії паклітакселвмісними комбінаціями після стандартного (6 циклів) обсягу індукційної XT.

Роль антрациклінів

Досягнуто загальної згоди, що роль антрациклінів при РЯ заслуговує на подальше вивчення. Поліпшення виживання хворих, які отримували лікування доксорубіцинвмісними комбінаціями, продемонстроване методом мета-аналізу, свідчить про раціональність досліджень, що тривають в Європі: паклітаксел + карбоплатин порівняно з режимом паклітаксел + карбоплатин + епірубіцин. До з'ясування результатів цих досліджень є домовленість, що антрацикліни не повинні рутинно застосовуватися в комбінації з паклітакселом і похідними платини в якості індукційної терапії.

Високодозова хіміотерапія

Не доведено значення високодозової XT з трансплантацією стовбурових клітин у хворих з дисемінованим РЯ. Таке лікування повинно проводитися лише в межах рандомізованого дослідження, де цей метод порівнювався б зі звичайними режимами.

Внутрішньочеревна терапія

Досягнуто згоди, що внутрішньочеревна терапія не може розглядатися в якості стандартної терапії. Розпочато додаткові рандомізовані дослідження щодо ролі внутрішньочеревного введення паклітакселу і цисплатину.

Роль СА-125

Пухлинний маркер СА-125 відіграє значну роль у процесі лікування і подальшого спостереження за хворими на РЯ. Він є точним раннім Індикатором неефективного лікування. Інтерпретація рівня маркера може доповнюватися інформацією, отриманою під час оперативного втручання, при дослідженні плеврального або перитонеального випоту, а також за допомогою алогенних моноклональних антитіл. Ізольоване трактування рівня СА-125 може бути помилковим.

Наукові рекомендації

Нові препарати першої лінії

Багато нових препаратів є активними при резистентних формах хвороби – антиметаболіти (гемцитабін), інгібітори топоізомерази І (топотекан), інгібітори топоізомерази II (етопозид) і новий, покритий поліетиленгліколем, ліпосомальний доксорубіцин (доксил). Майбутні дослідження спрямовані на вивчення ефективності комбінацій нових препаратів з паклітакселом і похідними платини. Запропоновано конкретний план таких досліджень.

Тривалість терапії

Тривалість терапії повинна бути пріоритетним напрямком планованих досліджень, бо попередні, присвячені ролі цисплатину (як і паклітакселу) при РЯ, не надавали цьому питанню необхідної уваги. Для визначення оптимальної тривалості XT пацієнтки з метастатичним РЯ повинні отримати стандартне лікування в обсязі 6 циклів режимом паклітаксел + карбоплатин/цисплатин, а ті, у кого виявлено чутливість, поділяються на три групи: без додаткового лікування (І група), додатково З-6 циклів режиму паклітаксел + карбоплатин (II група) або щотижневе застосування паклітакселу протягом 6 міс (III група). Це дослідження вимагає включення великого числа пацієнток і повинно бути багатоцентровим кооперованим дослідженням.

Внутрішньочеревна хіміотерапія

Позитивні результати двох рандомізованих досліджень є підставою для продовження вивчення цієї проблеми. У рандомізованих дослідженнях внутрішньочеревна терапія проводилася як консолідуюче лікування із застосуванням XT і/або біологічних агентів. У пацієнток з процесом розміром понад 1 см проведення внутрішньочеревної XT вважається недоцільним, тоді як хворі із залишковими процесами розміром до 1 см є кандидатами для внутрішньочеревного введення препаратів. Внутрішньочеревна XT може мати значний вплив на загальний стан хворої, тому при проведенні клінічних досліджень важливою є оцінка якості життя. Особливої уваги потребують ускладнення, пов'язані з внутрішньочеревним катетером.

Остаточна мета досліджень

Остаточною метою рандомізованих досліджень повинно бути визначення без-рецидивного виживання. Прогресування захворювання реєструється при наявності двох з таких трьох критеріїв:

  1. характерні для захворювання симптоми: болі в животі, відчуття розпирання, поява асциту або плевриту і т. д.;
  2. ріст рівня СА-125 (підтверджений принаймні двічі з використанням критерію Rustin);
  3. радіологічні або клінічні ознаки нових проявів хвороби.

Для тих пацієнток, у яких захворювання спочатку не асоціювалося з підвищеним рівнем СА-125, прогресування може бути констатовано на основі тільки одного критерію (1 або 3 залежно від конкретної клінічної ситуації).

ЛІКУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ АБО РЕЦИДИВІВ

Клінічні рекомендації

У деяких хворих може бути позитивний ефект від другої лінії XT, однак пацієнтки з рефрактерними формами і рецидивами захворювання на загал є інкурабельними. Тому будь-які терапевтичні заходи повинні трактуватися як паліативні. Реальна користь від XT другої лінії часто нівелюється потенційною токсичністю лікування. Деякі ретроспективні параметри можуть передбачити чутливість до лікування і виживання при проведенні другої лінії XT. Пацієнтки в задовільному загальному стані, з невеликими розмірами вогнищ процесу, тривалим безрецидивним періодом після індукційної XT, серозною формою аденокарциноми і невеликою кількістю вогнищ ураження мають реальні шанси на ефективність XT другої лінії. На загал, вважається, що в клінічній практиці тривалість безрецидивного періоду может впливати на вибір схеми другої лінії. Стосовно цього хворих можна поділити на три групи:

  1. прогресування хвороби на тлі лікування або незабаром (до 4 міс) після його закінчення (резистентна пухлина);
  2. тривалість безрецидивного періоду від 4 до 12 міс (проміжна група);
  3. тривалість безрецидивного періоду понад 12 міс (чутлива пухлина).

Резистентна форма хвороби

Пацієнткам з резистентними формами хвороби після стандартної індукційної XT паклітакселом і похідними платини можуть пропонуватися нові експериментальні препарати в якості XT другої лінії (топотекан, пероральний етопозид, гемцитабін або будь-які інші препарати, що продемонстрували активність на етапі II фази клінічних досліджень).

Чутливі до хіміотерапії рецидиви

Чим довший безрецидивний період, тим вищі шанси успішного лікування при проведенні XT другої лінії. Нема переконливих доказів того, що для пацієнток, у яких "світлий" проміжок після першої лінії XT складає від 4 до 12 міс, застосування препаратів першої лінії при лікуванні рецидиву є ефективнішим, ніж призначення цитостатиків другої лінії, таких як топотекан, пероральний етопозид або гемцитабін. При тривалості безрецидивного періоду не менше, ніж через 12 міс після індукційної XT похідними платини, можна очікувати лікувального ефекту при застосуванні з приводу рецидиву хвороби тієї ж схеми лікування або проведення монотерапії карбоплатином чи паклітакселом.

Застосування моніторингу сироваткового рівня СА-125 у повсякденній практиці

Дотепер нема переконливих даних про те, що визначення рівня СА-125 при спостереженні за хворими на РЯ після закінчення індукційної XT є необхідним і корисним у повсякденній практиці. З'ясовано, що підвищення рівня цього маркера може спричинити негативні емоції в пацієнтки. Разом з тим поки що нема переконливих даних про те, що якісь терапевтичні заходи, розпочаті з приводу "маркерного" рецидиву, можуть суттєво поліпшити виживання хворих і якість їх життя. Однак слід зазначити, що в багатьох пацієнток проводиться контроль рівня СА-125 після закінчення Індукційної XT. Нині нема однозначної думки щодо необхідності призначення цитотоксичної терапії тільки у зв'язку з "маркерним" рецидивом, тобто при відсутності симптомів хвороби і об'єктивних даних, отриманих при огляді пацієнтки, проведенні ультразвукового і рентгенологічного обстеження. Вважають, що результати рандомізованого дослідження, яке тепер проводять MRC та EORTC, дасть можливість сформулювати чіткі покази для призначення XT у такій ситуації.

Високодозова хіміотерапія під захистом стовбурових клітин

Високодозова XT не показана хворим з рецидивами РЯ, а також при резистентних формах хвороби.

Скорочений виклад Ярослава Шпарика