Медицина, яка базується на доказах

Взаимосвязь между селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и острым инфарктом миокарда у лиц пожилого возраста

Сокращенное изложение

Solomon D. H., Schneeweiss S., Glynn R. J. et al.
Relationship between Selective Cycloogygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults
Circulation. 2004; 109: 2068-2073

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЦЕЛЕБРЕКС.

В исследовании VIOXX сравнивалась гастроинтестинальная безопасность рофекоксиба в дозе 50 мг/сутки и напроксена в дозе 1000 мг/сутки у пациентов с ревматоидным артритом, не принимавших аспирин регулярно. Хотя в исследовании было обнаружено меньшее количество тяжелых желудочно-кишечных расстройств у пациентов, принимавших рофекоксиб, нежели у больных, принимавших напроксен, однако среди них чаще наблюдался острый инфаркт миокарда (ИМ). В этом исследовании не выяснили, была ли разность в частоте ИМ обусловлена протективным эффектом напроксена или повышенным риском ИМ при приеме селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — коксиба.

В предыдущих исследованиях взаимосвязи между коксибами и острым ИМ были получены противоречивые результаты. При сравнении частоты ИМ при испытаниях рофекоксиба и целекоксиба (ІІІ фаза) с частотой в группах плацебо одновременно с приемом аспирина в нескольких исследованиях было обнаружено, что прием коксибов связан с повышенным риском. Объединенный анализ рандомизированных клинических исследований рофекоксиба, включая VIGOR, наводит на мысль о существовании статистически значимого повышения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих рофекоксиб, по сравнению с группой напроксена, однако такого отличия при сравнении рофекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП) или плацебо обнаружено не было. В то же время повторный анализ результатов исследования CLASS, в котором сравнивался целекоксиб с ибупрофеном и диклофенаком, не засвидетельствовал повышения риска ИМ при приеме целекоксиба. Данные большого обсервационного исследования наводят на мысль, что прием рофекоксиба в дозе свыше 25 мг сопровождается двукратным возрастанием риска ИМ по сравнению с целекоксибом, тогда как прием меньших доз не сопряжен с подобным риском.

Поскольку в 2002 г. только в США было выписано более 41 млн рецептов на коксибы, потенциальная взаимосвязь между коксибами и ИМ может стать большой клинической и социальной проблемой. Поэтому было проведено обсервационное исследование с целью определения взаимосвязи между рофекоксибом, целекоксибом, НСПВП и острым ИМ в большой популяции лиц пожилого возраста, в отношении которых была доступной подробная информация о приеме лекарств и клинические последствия.

Все включенные в исследование лица получали помощь через систему Medicare на протяжении 1998–2000 гг. и им был выписан хотя бы один рецепт. Из совокупности соответствующих критериям включения в исследование лиц (n = 310 229) были исключены пациенты (всего 56 490), имеющие заболевания, которые могли бы скрыть связь между ИМ и приемом коксибов: злокачественные опухоли, СПИД, коагулопатии. Были исключены также пациенты в количестве 2441, у которых диагноз ИМ не был основным. Таким образом, в исследование включены 2140 лиц, принимавших целекоксиб, 813 — рофекоксиб, 331 — напроксен, 263 — ибупрофен, 1874 — другие НСПВП и 49 044 — не принимавших исследуемых лекарств.

Пациентов разделили на 2 категории в зависимости от дозы лекарств (например, для целекоксиба ≤200 мг и >200 мг) и на 3 категории в зависимости от продолжительности приема (до 30 дней, 31–90 дней и свыше 90 дней).

За время исследования в данной группе пациентов было 10 895 случаев госпитализации по поводу ИМ — 425 в группе целекоксиба, 225 в группе рофекоксиба, 63 в группе напроксена, 371 в группе других НСПВП и 9793 — среди лиц, не принимавших исследуемые лекарственные средства. Для каждого случая ИМ отбирали по 4 контрольных больных (без ИМ), подходящих по возрасту, полу и времени возникновения ИМ. Таким образом были построены модели логистической регрессии, включающие в качестве копеременных демографические характеристики, обращения к врачу, прием медикаментов и факторы сердечно-сосудистого риска, чтобы сравнить риск ИМ у пациентов, принимавших рофекоксиб, с таковым у принимавших целекоксиб, НСПВП и не принимавших НСПВП.

Во всех оцениваемых группах пациентов преобладали женщины, средний возраст которых составлял 80 лет. Обычными были факторы риска ИМ, такие как диабет и артериальная гипертензия, а также сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе. На момент включения в исследование более 5% популяции имели в анамнезе ИМ, более 13% — стенокардию, более 12% — застойную сердечную недостаточность и более 9% — ишемический инсульт. Статины принимали более 15% всех пациентов. По исходным характеристикам группы, принимавшие целекоксиб и рофекоксиб, были подобными. По сравнению с пациентами, принимавшими НСПВП, больные, которым назначались коксибы, характеризовались несколько худшим состоянием здоровья: чаще имели артериальную гипертензию, ИМ в анамнезе, стенокардию, цереброваскулярные события и т. п. Многомерные модели, построенные по методу логистической регрессии, позволили учесть все эти искажающие факторы и сделать соответствующие поправки. Было обнаружено, что скорректированный риск ИМ в группе рофекоксиба значимо выше, нежели в группе целекоксиба (табл. 1). Скорректированный относительный риск ИМ был несколько выше, но без статистической значимости, нежели в группах напроксена, ибупрофена и с отсутствием приема НСПВП. В этом анализе прием целекоксиба не сопровождался повышенным риском ИМ.

Таблица 1. Скорректированная взаимосвязь
между приемом коксибов и острым инфарктом миокарда

При сравнении в зависимости от дозы было определено, что применение рофекоксиба в дозе >25 мг/сутки сопровождается более высоким скорректированным риском ИМ, чем его же назначение в дозе до 25 мг. Он был также выше, нежели при назначении целекоксиба в дозе свыше 200 мг, а риск ИМ при приеме рофекоксиба в дозе до 25 мг был более высок, нежели при приеме целекоксиба в дозе до 200 мг. Такое же соотношение риска наблюдалось при сравнении с группами напроксена, ибупрофена, других НСПВП и с группой, которая не принимала эти препараты. Прием какой-либо из доз целекоксиба не сопровождался возрастанием риска ИМ по сравнению с любой группой.

Была также исследована связь между длительностью приема коксибов и риском ИМ у лиц, начавших прием этих препаратов впервые. При сравнении соответствующих по сроку приема групп обнаружено, что прием рофекоксиба в течение 1–30 дней сопровождался более высоким риском ИМ по сравнению с использованием целекоксиба (СШ 1,43; 95% ДИ 1,12–1,83; р = 0,0005). Подобное возрастание риска ИМ наблюдалось и при приеме рофекоксиба на протяжении 30–90 дней, тогда как при более продолжительном его приеме возрастания риска не отмечалось. Это относилось к дозам рофекоксиба как до, так и выше 25 мг/сутки, по сравнению с соответствующими дозами целекоксиба. В противовес этому, прием целекоксиба в любой дозе на протяжении какого-либо времени приема не ассоциировался с возрастанием риска ИМ по сравнению с другими группами.

Отдельно проанализированы последствия в подгруппах пациентов с острым ИМ в анамнезе или страдавших ревматоидным артритом. Влияние приема рофекоксиба на риск ИМ не отмечено, однако эти подгруппы были сравнительно малочисленными.

Важным является рассмотрение результатов данного исследования в свете предыдущих данных. Было обнаружено возрастание риска ИМ при приеме рофекоксиба по сравнению с НСПВП, отличными от напроксена. Кроме того, определено, что риск ИМ возрастает уже в первые 30 дней приема препарата.

Понятно, что при планировании исследования не были учтены все моменты. Например, в нем не учтены случаи больных ИМ, умерших без госпитализации, либо “немые” случаи. Не учтены также все искажающие факторы, которые могли повлиять на результат (прием определенных медикаментов, индекс массы тела и т. п.). Кроме того, результаты исследования, проведенного только при участии лиц пожилого возраста, тяжело экстраполировать на всю популяцию. Тем не менее оно имеет очень важное значение, поскольку именно лицам пожилого возраста чаще всего назначаются коксибы.

Объяснить связь между селективным ингибированием ЦОГ-2 и коронарными событиями можно при участии различных биологических механизмов. Например, селективное ингибирование ЦОГ-2 приводит к уменьшению содержания простациклина — вазодилятатора и модератора активности тромбоцитов без уменьшения содержания ЦОГ-1-зависимых тромбоксанов, способствующих агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. ЦОГ-2 играет важную роль во многих процессах в сосудистой системе: сосудистом сопротивлении, эндотелиальной функции, атерогенезе и т. п. Несмотря на то, что как и в случае с другими НСПВП, прием коксибов сопровождается гипертензией, в нескольких больших рандомизированных исследованиях отмечено, что частота гипертензии среди пациентов, принимающих рофекоксиб, более высока.

В итоге можно отметить, что прием рофекоксиба сопровождается возрастанием риска острого ИМ, особенно при приеме этого препарата в дозах свыше 25 мг. Данный риск возрастает в первые 90 дней приема препарата и впоследствии нивелируется. Подобных эффектов в отношении целекоксиба обнаружено не было. Поскольку такие результаты имеют большое клиническое и социальное значение, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Подготовил Роман Шиян