Медицина, яка базується на доказах

Зв’язок між селективними інгібіторами циклооксигенази-2 та гострим інфарктом міокарда в осіб похилого віку

Скорочений виклад

Solomon D. H., Schneeweiss S., Glynn R. J. et al.
Relationship between Selective Cycloogygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults
Circulation. 2004; 109: 2068-2073


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЦЕЛЕБРЕКС.


У дослідженні VIOXX порівнювали гастроінтестинальну безпеку рофекоксибу в дозі 50 мг/добу та напроксену в дозі 1000 мг/добу в пацієнтів з ревматоїдним артритом, які не приймали аспірин регулярно. Хоча в дослідженні було виявлено меншу кількість серйозних гастроінтестинальних подій в пацієнтів, які приймали рофекоксиб, ніж у хворих, які приймали напроксен, однак серед них частіше траплявся гострий інфаркт міокарда (ІМ). У цьому дослідженні не було з’ясовано, чи відмінність у частоті ІМ була зумовлена протективним ефектом напроксену, чи підвищеним ризиком ІМ при прийомі селективного інгібітора циколооксигенази-2 (ЦОГ-2) — коксибу.

У попередніх дослідженнях зв’язку між коксибами і гострим ІМ отримано суперечливі результати. При порівнянні частоти ІМ при випробуваннях рофекоксибу і целекоксибу (ІІІ фаза) з частотою у групах плацебо одночасно з прийомом аспірину в кількох дослідженнях було виявлено, що прийом коксибів пов’язаний з підвищеним ризиком. Об’єднаний аналіз рандомізованих клінічних досліджень рофекоксибу, включаючи VIGOR, наштовхує на думку про існування статистично значущого підвищення ризику серцево-судинних подій у пацієнтів, які приймають рофекоксиб, порівняно з групою напроксену, однак такої відмінності не було виявлено при порівнянні рофекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НСПЗП) або плацебо. Водночас повторний аналіз результатів дослідження CLASS, в якому порівнювали целекоксиб з ібупрофеном та диклофенаком, не виявив підвищення ризику ІМ при прийомі целекоксибу. Дані великого обсерваційного дослідження наштовхують на думку, що прийом рофекоксибу в дозі понад 25 мг супроводжується підвищенням ризику ІМ удвічі порівняно з целекоксибом, тоді як менші дози не пов’язані з подібним ризиком.

Оскільки у 2002 р. лише у США було виписано понад 41 млн рецептів на коксиби, то потенційний зв’язок між коксибами та ІМ може стати великою клінічною і соціальною проблемою. Тому було здійснено обсерваційне дослідження з метою з’ясування зв’язку між рофекоксибом, целекоксибом, НСПЗП та гострим ІМ у великій популяції осіб похилого віку, для яких була доступна докладна інформація про прийом ліків та клінічні наслідки.

Усі залучені в дослідження особи отримували допомогу через систему Medicare упродовж 1998–2000 рр., їм було виписано хоча б один рецепт. З сукупності придатних для включення у дослідження осіб (n = 310 229) було вилучено пацієнтів (загалом 56 490), які мали захворювання, що могли би приховати зв’язок між ІМ та прийомом коксибів: злоякісні пухлини, СНІД, коагулопатії. Було виключено також 2441 пацієнта, в яких діагноз ІМ не був основним. Відтак у дослідження включено 2140 осіб, які приймали целекоксиб, 813 — рофекоксиб, 331 — напроксен, 263 — ібупрофен, 1874 — інші НСПП і 49 044 — не приймали досліджуваних ліків.

Пацієнтів розподілили на 2 категорії за дозою ліків (наприклад, для целекоксибу ≤200 мг і >200 мг) та на 3 категорії за тривалістю прийому (до 30 днів, 31–90 днів і більше 90 днів).

За час дослідження в цій групі пацієнтів було 10 895 випадків госпіталізації з приводу ІМ — 425 у групі целекоксибу, 225 у групі рофекоксибу, 63 у групі напроксену, 371 у групі інших НСПЗП і 9793 — серед осіб, які не приймали досліджувані ліки. Для кожного випадку ІМ добирали 4 контрольних хворих (без ІМ), відповідних за віком, статтю і часом виникнення ІМ. Відтак було сконструйовано моделі логістичної регресії, які включали як козмінні демографічні характеристики, звертання до лікаря, прийом медикаментів та фактори серцево-судинного ризику, щоб порівняти ризик ІМ у пацієнтів, які приймали рофекоксиб, з тими, які приймали целекоксиб, НСПЗП і не приймали НСПЗП.

У всіх оцінюваних групах пацієнтів переважали жінки з середнім віком понад 80 років. Звичайними були фактори ризику ІМ, такі як діабет і артеріальна гіпертензія, а також серцево-судинні захворювання в анамнезі. На момент включення у дослідження більше 5% популяції мали в анамнезі ІМ, більше 13% — стенокардію, більше 12% — застійну серцеву недостатність і більше 9% — ішемічний інсульт. Статини приймали більше 15% усіх пацієнтів. За вихідними характеристиками групи, які приймали целекоксиб і рофекоксиб, були подібними. Порівняно з пацієнтами, які приймали НСПЗП, хворі, яким призначили коксиби, мали дещо гірший стан здоров’я: частіше мали артеріальну гіпертензію, ІМ в анамнезі, стенокардію, цереброваскулярні події тощо. Багатовимірні моделі, побудовані методом логістичної регресії, дали змогу врахувати усі ці спотворюючі фактори і зробити відповідні поправки. Було з’ясовано, що скоригований ризик ІМ у групі рофекоксибу значуще вищий, ніж у групі целекоксибу (табл. 1). Скоригований відносний ризик ІМ у групі рофекоксибу був дещо вищим, але без статистичної значущості, ніж у групах напроксену, ібупрофену і відсутності прийому НСПЗП. У цьому аналізі прийом целекоксибу не супроводжувався підвищеним ризиком ІМ.

Таблиця 1. Скоригований зв’язок між прийомом коксибів та гострим інфарктом міокарда

Скориговане відношення шансів (95% ДІ) р
Рофекоксиб (порівняно з целекоксибом) 1,24 (1,05–1,46) 0,011
Целекоксиб (порівняно з відсутністю прийому ліків) 0,93 (0,84–1,02) 0,13
Рофекоксиб (порівняно з відсутністю прийому ліків) 1,14 (1,00–1,31) 0,054
Целекоксиб (порівняно з напроксеном) 0,95 (0,74–1,21) 0,7
Рофекоксиб (порівняно з напроксеном) 1,17 (0,90–1,52) 0,2
Целекоксиб (порівняно з ібупрофеном) 0,98 (0,76–1,26) 0,9
Рофекоксиб (порівняно з ібупрофеном) 1,21 (0,92–1,58) 0,2
Целекоксиб (порівняно з іншими НСПЗП) 0,95 (0,82–1,10) 0,4
Рофекоксиб (порівняно з іншими НСПЗП) 1,17 (0,99–1,38) 0,073
Козмінні
Біла раса 1,20 (1,12–1,29) <0,001
Кількість візитів до лікаря
4–6 1,11 (1,05–1,18) <0,001
7–12 1,11 (1,05–1,17) <0,001
13+ 1,09 (1,02-1,16) 0,011
Супутні захворювання
1–2 1,25 (1,20–1,31) <0,001
3+ 1,42 (1,33-1,52) <0,001
Кількість різних медикаментів
6–9 1,14 (1,08–1,19) <0,001
10+ 1,18 (1,12–1,25) <0,001
Діабет 1,48 (1,42–1,54) <0,001
Артеріальна гіпертензія 1,15 (1,11–1,20) <0,001
ІМ в анамнезі 1,56 (1,48–1,66) <0,001
Стенокардія 1,31 (1,25–1,38) <0,001
Коронарна реваскуляризація в анамнезі 0,78 (0,69–0,89) <0,001
Застійна серцева недостатність 1,37 (1,31–1,44) <0,001
Цереброваскулярні події 1,07 (1,01–1,27) 0,014
Застосування статинів 1,00 (0,94–1,04) 0,7
Застосування гормонозамісної терапії 0,88 (0,79–0,98) 0,02
Ревматоїдний артрит 1,16 (1,02–1,31) 0,02
Прийом неселективних НСПЗП в минулому 0,97 (0,90–1,04) 0,3

При порівнянні залежно від дози було з’ясовано, що застосування рофекоксибу в дозі >25 мг/добу супроводжується вищим скоригованим ризиком ІМ, ніж його ж призначення в дозі до 25 мг. Він був також вищим, ніж при призначенні целекоксибу в дозі понад 200 мг, а ризик ІМ при прийомі рофекоксибу в дозі до 25 мг був вищим, ніж при прийомі целекоксибу в дозі до 200 мг. Таке ж саме відношення ризику спостерігалося при порівнянні з групами напроксену, ібупрофену, інших НСПЗП та з групою, яка не приймала ці препарати. Жодні дози целекоксибу не супроводжувалися підвищенням ризику ІМ порівняно з будь-якою групою.

Було також досліджено зв’язок між тривалістю прийому коксибів та ризиком ІМ в осіб, які почали приймати ці препарати вперше. При порівнянні відповідних за терміном прийому груп виявлено, що рофекоксиб при тривалості прийому 1–30 днів супроводжувався вищим ризиком ІМ порівняно з целекоксибом (ВШ 1,43; 95% ДІ 1,12–1,83; р = 0,0005). Подібне підвищення ризику ІМ спостерігалося і при прийомі рофекоксибу упродовж 30–90 днів, натомість при його тривалішому прийомі підвищення ризику не відзначено. Це стосувалося доз рофекоксибу як до, так і вище 25 мг/добу порівняно з відповідними дозами целекоксибу. Натомість жодні дози целекоксибу упродовж будь-якого часу прийому не призводили до підвищення ризику ІМ порівняно з іншими групами.

Окремо проаналізовано наслідки у підгрупах пацієнтів, які мали гострий ІМ в анамнезі або хворіли на ревматоїдний артрит. Впливу прийому рофекоксибу на ризик ІМ не відзначено, але ці підгрупи були порівняно малочисельними.

Важливим є розгляд результатів цього дослідження у світлі попередніх даних. Було виявлено підвищення ризику ІМ при прийомі рофекоксибу порівняно з НСПЗП, іншими, ніж напроксен. Крім того, з’ясовано, що ризик ІМ підвищується вже в перші 30 днів прийому препарату.

Зрозуміло, що при конструюванні дослідження не враховано всі моменти. Наприклад, у ньому не враховано випадки ІМ, від яких пацієнти померли без госпіталізації, або ІМ, які були “німими”. Не враховано також усі спотворюючі фактори, які могли вплинути на результат (прийом певних медикаментів, індекс маси тіла тощо). Крім того, результати дослідження, поведеного лише за участю осіб похилого віку, важко екстраполювати на всю популяцію. Однак воно дуже важливе, оскільки саме особам похилого віку найчастіше призначають коксиби.

Пояснити зв’язок між селективним інгібуванням ЦОГ-2 і коронарними подіями можна участю різних біологічних механізмів. Наприклад, селективне інгібування ЦОГ-2 призводить до зменшення вмісту простацикліну — вазодилятатора і модератора активності тромбоцитів без зменшення вмісту ЦОГ-1-залежних тромбоксанів, які сприяють агрегації тромбоцитів і вазоконстрикції. ЦОГ-2 відіграє важливу роль у багатьох процесах у судинній системі: судинному опорі, ендотеліальній функції, атерогенезі тощо. Хоча прийом коксибів, як і інших НСПЗП, супроводжується гіпертензією, однак у кількох великих рандомізованих дослідженнях відзначено вищу частоту гіпертензії серед пацієнтів, які приймають рофекоксиб.

Як висновок можна відзначити, що прийом рофекоксибу супроводжується підвищенням ризику гострого ІМ, особливо при прийомі цього препарату в дозах понад 25 мг. Цей ризик підвищується у перші 90 днів прийому препарату і надалі нівелюється. Подібних ефектів щодо целекоксибу не було виявлено. Оскільки такі результати мають велике клінічне і соціальне значення, то потрібні подальші дослідження у цьому напрямі.

Підготував Ігор Тумак