РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние снижения холестерина при помощи симвастатина* на частоту инсульта и других серьезных сосудистых событий у 20 536 пациентов с цереброваскулярным заболеванием или другими состояниями, ассоциирующимися с высоким риском
Сокращенное изложение
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “KРKА” под названием ВАЗИЛИП.
Введение
Обсервационные исследования, проведенные в различных популяциях, свидетельствуют о прочной постоянной положительной связи между риском возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и концентрацией холестерина в крови. В этих же исследованиях обнаруживалась положительная связь с риском возникновения ишемического инсульта (особенно у пациентов молодого возраста).
В рандомизированных исследованиях холестериноснижающих препаратов либо диет, проводившихся до внедрения в клиническую практику статинов, концентрацию холестерина в крови преимущественно удавалось снижать только на 0,5 ммоль/л, и при этом частота коронарных событий уменьшалась на 10–15%. В мета-анализе этих исследований снижение риска инсульта не обнаружено. В исследованиях статинов концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) преимущественно удавалось снижать на 1,0 ммоль/л, а частоту коронарных событий — на 20–25%. Хотя при проведении каждого из этих исследований число развившихся инсультов было слишком низким, чтобы надежно оценить влияние статинов на риск инсульта, мета-анализ засвидетельствовал, что лечение статинами снижает риск развития не только коронарных событий, но также инсульта. Это предположение поддерживалось выявлением того факта, что снижение холестерина при помощи статинов замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных артериях. Однако были необходимы окончательные доказательства о значении влияния снижения холестерина на подтипы инсульта, а также влияния на инсульт при различных обстоятельствах. В большом рандомизированном исследовании HPS (Heart Protection Study) проспективно оценивалось влияние существенного снижения холестерина ЛПНП на частоту развития инсульта, что на протяжении нескольких лет поддерживалось в широкой популяции пациентов с высоким риском возникновения сосудистого заболевания.
Включение в исследование и наблюдение
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 40–80 лет с концентрацией общего холестерина крови по крайней мере 3,5 ммоль/л при условии, что в анамнезе у них были: цереброваскулярное заболевание (ЦВЗ) (неинвалидизирующий ишемический инсульт, транзиторная церебральная ишемическая атака либо каротидная эндартерэктомия или ангиопластика); ИБС; другое окклюзионное артериальное заболевание; сахарный диабет или леченная гипертензия.
При скрининговом визите у пациентов производили забор крови (не натощак) и давали общие рекомендации. Потенциальные участники исследования после подписания согласия входили в фазу приема плацебо на протяжении 4-х недель, после чего на 4–6 недель им назначалось 40 мг симвастатина. После этого подвергаемые лечению пациенты подлежали рандомизации на прием плацебо или 40 мг симвастатина (отдельно пациенты рандомизировались на прием антиоксидантных витаминов либо соответствующего плацебо). Продолжительность исследования должна была составлять 5 лет. Пациенты посещали клинику для обследования в динамике на 4, 8 и 12 месяце, а после этого — каждые полгода. При каждом визите определялось также содержание аланинаминотрансферазы с целью оценки функции печени и креатинкиназы, если пациенты жаловались на непонятные симптомы со стороны мышц. При сравнении пациентов из группы симвастатина с пациентами из группы плацебо определялись различия в средних концентрациях липидов, независимо от подверженности пациентов назначенному лечению.
При каждом визите собиралась информация о каком-либо подозрении на инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое вмешательство, рак или другие серьезные события, а также о причинах других госпитализаций. Для подтверждения инсульта требовались доказательства внезапного развития фокального либо глобального (например, кома) неврологического дефицита, продолжавшегося более 24 часов или приведшего к смерти. Для классификации подтвержденных инсультов на ишемические или геморрагические использовались данные визуализационных исследований головного мозга или результаты некропсии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Включение пациентов
Между июлем 1994 года и маем 1997 года в исследование рандомизировали 3280 пациентов, имевших в анамнезе цереброваскулярное заболевание, а также 17256 пациентов высокого риска или без анамнеза ЦВЗ. Среди пациентов с анамнезом ЦВЗ ишемический инсульт перенесли 63% участников, транзиторную церебральную ишемическую атаку — 46% и каротидную эндартерэктомию или ангиопластику — 10% участников. На момент включения в исследование аспирин принимали 77% пациентов с ЦВЗ или ИБС в анамнезе, тогда как среди пациентов без такого анамнеза их было 23%. Концентрации липидов в плазме до лечения были подобными среди участников с анамнезом ЦВЗ и без него.
Подверженность лечению и влияние на липиды крови
Средняя продолжительность наблюдения в динамике составляла 4,8 года для всех рандомизированных участников с анамнезом ЦВЗ и 5 лет для всех других участников. Подверженность лечению определялась как использование по крайней мере 80% таблеток симвастатина или соответствующего плацебо с момента предыдущего обследования. Среди пациентов, которых рандомизировали на прием симвастатина, средняя подверженность лечению за период исследования составляла 85%. Среди пациентов, рандомизированных в группу плацебо, 17% получали также другой статин (по усмотрению своего врача). Среднее абсолютное отличие относительно применения статина составило 68% (85%–17%) между группами симвастатина и плацебо и привело к среднему отличию в уровне холестерина ЛПНП 1,0 ммоль/л. Если бы 100% пациентов из группы симвастатина принимали этот препарат, то это вызвало бы снижение уровня холестерина ЛПНП на 1,5 ммоль/л.
Влияние на основные сосудистые события в подгруппах, распределенных соответственно перенесенному ЦВЗ
В целом, прием симвастатина вызвал достаточно значимое пропорциональное снижение частоты возникновения первого нефатального ИМ или коронарной смерти, инсульта любого типа или какой-либо процедуры реваскуляризации после рандомизации на 24% (ДИ 95%; р<0,0001) (см. рис. 1). Среди участников с ЦВЗ в анамнезе обнаружено достаточно значимое — 20% пропорциональное снижение частоты возникновения этих серьезных сосудистых событий, что было подобным 25% снижению среди других участников с высоким риском осложнений. Даже среди 1820 участников, которые имели ЦВЗ в анамнезе (но не имели ИБС), отмечено снижение частоты развития серьезных сосудистых событий на 23% (172 происшествия в группе симвастатина (18,7%) в противовес 212 событиям (23,6%) в группе плацебо). Среди участников с ЦВЗ в анамнезе частота первого серьезного коронарного события при приеме симвастатина уменьшилась на 23%, а первой процедуры реваскуляризации — на 32%. В целом, в группе пациентов симвастатин снизил частоту процедур реваскуляризации на 24%, причем частоту коронарной реваскуляризации на 30% и частоту некоронарной реваскуляризации на 16%.
Рис. 1. Влияние назначения симвастатина на риск возникновения первого серьезного коронарного события, инсульта или реваскуляризации среди участников, распределенных в зависимости от наличия цереброваскулярного заболевания в анамнезе.
Влияние на типы инсультов в подгруппах, распределенных соответственно перенесенному цереброваскулярному заболеванию
В целом, назначение симвастатина ассоциировалось со значительным пропорциональным 25% снижением частоты развития первого нефатального или фатального инсульта после рандомизации (444 (4,3%) в группе симвастатина в противовес 585 (5,7%) в группе плацебо; р<0,0001). Снижение частоты инсультов было следствием, в основном, достаточно четкого (30%) снижения частоты возникновения ишемического инсульта. Значимых отличий в частоте развития геморрагического инсульта обнаружено не было. 90% инсультов известного типа были ишемическими, следовательно, и большинство инсультов неизвестного типа также были ишемическими. Выявлено значительное 28% снижение частоты возникновения ишемических инсультов и инсультов неизвестного типа.
Среди участников с ЦВЗ в анамнезе явного снижения частоты развития инсульта не отмечалось, однако обнаружено значительное 34% снижение данного параметра среди других участников с высоким риском развития сосудистого заболевания. На рис. 2 показано, что назначение симвастатина приводило к существенному пропорциональному снижению частоты развития как фатального или тяжело инвалидизирующего инсульта, так и менее тяжелых инсультов.
Рис. 2. Влияние симвастатина на тип и тяжесть инсульта среди участников, распределенных в зависимости от наличия цереброваскулярного заболевания в анамнезе.
Влияние на инсульты, проанализированные по годам исследования
Среди участников исследования, рандомизированных в группу симвастатина, отмечена статистически незначимая тенденция к уменьшению количества инсультов на протяжении первого года наблюдения и значительное пропорциональное снижение на 30% до конца второго года наблюдения (см. рис. 3). В течение каждого последующего года наблюдения отмечалось дальнейшее снижение частоты инсультов приблизительно на четверть, даже несмотря на тот факт, что до конца третьего года наблюдения приблизительно шестая часть пациентов в группе симвастатина прекратила прием препарата и шестая часть в группе плацебо начала принимать статин. Однако в группе плацебо на протяжении периода наблюдения наблюдалось развитие одного или более инсультов у 5,7% пациентов, тогда как в группе симвастатина — у 4,3%. Таким образом, снижение холестерина ЛПНП на 1,0 ммоль/л, которое в среднем наблюдалось в исследовании HPS, ассоциировалось с предотвращением по крайней мере одного инсульта у 14 участников из 1000 на протяжении периода лечения. За период исследования отмечалось 709 первичных либо повторных инсультов у 585 пациентов из группы плацебо по сравнению с 541 инсультом у 444 пациентов из группы симвастатина. Это отличие соответствует предотвращению 16 первых либо повторных инсультов у 1000 пациентов на протяжении пятилетнего периода исследования.
Рис. 3. Влияние симвастатина на риск возникновения первого инсульта на протяжении периода наблюдения.
Рис. 4. Кривые, демонстрирующие влияние симвастатина на процент пациентов, у которых возникает инсульт.
Влияние на риск инсульта в зависимости от других характеристик
Среди пациентов, страдавших ИБС, до включения в исследование отмечено пропорциональное снижение риска инсульта на 25%, а среди пациентов без ИБС в анамнезе — на 26%. Снижение частоты инсульта также было аналогичным среди пациентов, страдавших диабетом (на 24%), и среди пациентов без диабета в анамнезе (на 26%). Пропорциональное снижение частоты инсульта в группе симвастатина также не зависело от пола, возраста, артериального давления или концентрации липидов крови. Среди 6973 пациентов, которые до включения в исследование имели уровень холестерина ЛПНП ниже 3 ммоль/л, средний уровень ХЛПНП на протяжении исследования составлял 2,7 ммоль/л в группе плацебо и 1,8 ммоль/л в группе симвастатина. Даже если ограничить анализ лишь этими участниками, все равно обнаруживается значительное — 30% снижение частоты первого инсульта. Действительно, даже среди 3421 пациентов, у которых до включения в исследование уровень ХЛПНП составлял менее 2,6 ммоль/л, снижение частоты инсульта (на 26%) было подобным таковому среди участников, имевших более высокие концентрации холестерина ЛПНП (25%).
Абсолютный риск инсульта увеличивался пропорционально возрасту и повышению АД и, как следствие, абсолютное снижение частоты инсульта было более значительным в группе симвастатина. Положительное воздействие симвастатина на вероятность инсульта дополнялось эффектами антигипертензивного лечения и применением аспирина на момент включения в исследование.
Влияние на другие неврологические показатели
Kаротидные явления
Кроме влияния на риск развития инсульта, отмечено также существенное уменьшение количества пациентов, которые, не имея инсульта на протяжении периода исследования, имели по крайней мере один эпизод транзиторной церебральной ишемии (204 в группе симвастатина в противовес 250 в группе плацебо). Среди пациентов с анамнезом цереброваскулярного заболевания явного снижения частоты транзиторных церебральных ишемических атак не наблюдалось, однако отмечалось достаточно значимое снижение частоты этих событий среди всех пациентов (1,8% в противовес 2,4%).
Когнитивная функция
На основании обсервационных исследований предполагалось, что статины могли бы замедлять ухудшение когнитивной функции. Для надежной оценки влияния статинов на когнитивную функцию потребуются крупномасштабные длительные рандомизированные исследования. Во время последнего визита мы проводили модифицированный опрос пациентов с целью оценки когнитивного статуса. Мы не обнаружили существенных различий между группами симвастатина и плацебо относительно процента пациентов, классифицированных как имеющих когнитивное расстройство; на протяжении периода наблюдения деменция развилась у аналогичного числа пациентов.
Невропатия
На основе разнообразных сообщений и обсервационных исследований предполагалось, что статины могут оказывать отрицательное воздействие на периферическую нервную систему. В исследовании HPS 10 000 пациентов на протяжении пяти лет получали 40 мг симвастатина, и при этом возрастания риска периферической нейропатии обнаружено не было (0,1% в группе симвастатина в противовес 0,1% в группе плацебо).
Обсуждение
В связи с большим размером исследования и вовлечением изучаемых пациентов, принадлежащих к группам высокого риска, на протяжении исследования HPS число пациентов, перенесших инсульт, было гораздо большим, нежели в других рандомизированных исследованиях холестериноснижающей терапии. Таким образом, это исследование позволяет решить многие невыясненные вопросы, касающиеся влияния терапии статинами на частоту возникновения инсульта. Исследование HPS засвидетельствовало, что снижение уровня холестерина при помощи статина обеспечивает быстрое четкое и существенное снижение частоты развития ишемических инсультов, независимо от возраста пациента, пола или концентрации липидов в крови на момент назначения лечения. Оно также продемонстрировало, что терапия статинами снижает риск серьезных сосудистых событий среди больных, уже перенесших инсульт или другое цереброваскулярное расстройство, даже при отсутствии манифестной ИБС. Эти результаты имеют важное значение для пересмотра национальных и международных рекомендаций по лечению, которые на сегодняшний день не принимают во внимание снижение риска цереброваскулярного заболевания при рассмотрении вопроса о начале терапии статином.
Если сейчас рассмотреть опубликованные результаты больших рандомизированных исследований статинов, то среднее снижение холестерина ЛПНП приблизительно на 1,0 ммоль/л ассоциируется с 21% пропорциональным снижением частоты развития инсульта. Исследование HPS свидетельствует, что этот положительный эффект в основном является следствием четкого и существенного снижения частоты ишемических инсультов с дополнительным снижением частоты транзиторных церебральных ишемических атак и необходимости проведения каротидной эндартерэктомии и ангиопластики. Были сообщения из нерандомизированных обсервационных исследований, что снижение концентрации холестерина крови может ассоциироваться с возрастанием риска геморрагического инсульта. Однако существенное снижение холестерина при помощи симвастатина в исследовании HPS не привело к какому-либо возрастанию частоты геморрагических инсультов, даже среди 6793 пациентов, у которых до лечения уровень ХЛПНП был ниже 3,0 ммоль/л, а во время лечения дополнительно уменьшился в среднем до 1,8 ммоль/л.
В связи с тем, что у пациентов из исследования PROSPER развилось менее 300 инсультов, было сделано предположение, что преимущества лечения статином в отношении снижения частоты инсультов начинают проявляться не ранее, чем через 3 года после начала терапии; тем не менее, снижение коронарного риска проявляется намного раньше (возможно, вследствие различных механизмов действия). И, наоборот, в связи с тем, что среди участников исследования HPS наблюдалось более 1000 инсультов, можно утверждать, что положительный эффект в отношении инсультов проявляется быстро, при достижении достаточно значимого снижения в пределах 2-х лет от начала терапии симвастатином (что напоминает тип положительного влияния относительно коронарных осложнений). Постоянное расхождение кривых частоты развития инсульта на протяжении каждого года лечения позволяет предположить, что более продолжительная терапия статином могла бы привести к абсолютному снижению риска инсульта в более значительной степени. В исследовании HPS снижение холестерина ЛПНП на 1,0 ммоль/л с 4,0 ммоль/л до 3,0 ммоль/л привело к уменьшению риска инсульта и других серьезных сосудистых событий приблизительно на четверть, аналогичный эффект вызвало снижение ХЛПНП с 3,0 ммоль/л до 2,0 ммоль/л. Поэтому настоящие рекомендации могут неумышленно стать причиной того, что пациентов группы высокого риска недолечивают, если у них обнаруживаются близкие к целевым (согласно рекомендациям) концентрации холестерина. Веские доказательства снижения частоты ишемического инсульта без какого-либо отрицательного влияния на частоту геморрагического инсульта указывают на то, что лечение статином может принести существенную пользу наряду с безопасностью пациентам высокого риска в определенных популяциях (например, в Китае), где риск ишемического инсульта относительно высок, тогда как концентрации ХЛПНП и риск развития ИБС относительно низкие.
Большинство участников предыдущих исследований статинов не имели в анамнезе цереброваскулярного заболевания, и результаты отдельно для таких пациентов, как правило, не сообщались. В противовес этому, в исследование HPS задействовали 3280 пациентов, перенесших неинвалидизирующий ишемический инсульт, транзиторную церебральную ишемическую атаку либо инвазивную процедуру на сонной артерии до рандомизации. У данных пациентов назначение симвастатина не ассоциировалось с явным снижением частоты инсульта на протяжении периода исследования (хотя была статистически не значимая тенденция к уменьшению числа ишемических инсультов). Анализ в этой подгруппе базируется только на 300 инсультах, возникших у пациентов с цереброваскулярным заболеванием в анамнезе. Поэтому, учитывая четкое снижение частоты инсульта у пациентов высокого риска, отсутствие четко доказанного влияния на риск инсульта в этой подгруппе может быть простой случайностью. Настоящие исследования обеспечивают дальнейшую информацию о профилактике повторных инсультов при холестериноснижающей терапии, особенно когда их данные будут рассматриваться вместе с данными исследования HPS и других больших исследований статинов в проспективно запланированных мета-анализах. Однако значительное снижение частоты серьезных сосудистых событий среди участников исследования HPS с цереброваскулярным заболеванием в анамнезе (независимо от наличия ИБС) предоставляет уже более убедительные доказательства, что для таких пациентов терапия статином может принести существенную пользу.
Во время исследования HPS в среднем шестая часть участников, рандомизированных в группу симвастатина, прекратила прием препарата, и приблизительно шестая часть пациентов из группы плацебо начала принимать статин. Kак следствие, среднее отличие по уровню холестерина ЛПНП в 1,0 ммоль/л между группами симвастатина и плацебо составляет только две трети отличия в уровнях холестерина ЛПНП, которое в действительности обуславливает применение 40 мг симвастатина в день. Аналогично, снижение на четверть частоты инсультов, вероятно, представляет только две трети снижения риска, которое бы обусловило тщательное соблюдение режима лечения. Поэтому регулярный прием 40 мг симвастатина в день привел бы к уменьшению уровня холестерина ЛПНР в этой популяции на 1,5 ммоль/л и, вероятно, снизил бы частоту инсульта и других серьезных сосудистых событий приблизительно на треть. Учитывая то, что инсульт является одной из основных причин смертности и заболеваемости в мире, эти находки свидетельствуют, что в настоящее время терапию статином нужно рассматривать как рутинное лечение всех пациентов с высоким риском инсульта, независимо от исходных концентраций холестерина или наличия ИБС.
