VADEMECUM

Критерии эффективности антигипертензивной терапии и место антагонистов кальция

О. И. Жаринов
Kиевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика МЗО Украины

Несмотря на продолжительную дискуссию и предостережения относительно безопасности клинического использования антагонистов кальция (АK) при кардиологических заболеваниях, эти препараты остаются в современных терапевтических стандартах средствами выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ) и хронической ИБС. Признанные преимущества АK — мощное вазодилятирующее действие, ощутимый эффект снижения артериального давления (АД) у различных категорий пациентов с АГ, выраженный антиангинальный эффект, отсутствие неблагоприятного влияния на показатели углеводного и липидного обмена, потенциальная возможность использования при многих сопутствующих заболеваниях: сахарном диабете, бронхиальной обструкции, стенотических поражениях артерий головного мозга и нижних конечностей, cиндроме Рейно, безопасность и доказанная эффективность лечения лиц пожилого возраста и с изолированной систолической АГ.

Но, хотя АK относятся к антигипертензивным средствам первой линии, уже почти 10 лет продолжается острая дискуссия по поводу безопасности применения препаратов из этой группы, особенно короткого действия. Например, в одном из мета-анализов результатов лечения 27 743 пациентов [5] установлено, что, по сравнению с диуретиками, бета-блокаторами, ИАПФ и клонидином (!), при использовании АK возрастал риск развития острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и больших сердечно-сосудистых событий. По мнению одного из авторов этого мета-анализа C. Furberg (2000), „АK нельзя считать антигипертензивными средствами первой линии, потому что они уступают другим классам препаратов по способности предотвращать осложнения АГ”. В то же время ни в одном отдельном исследовании не было установлено достоверных преимуществ других классов медикаментов, по сравнению с АK, относительно влияния на смертность и другие “жесткие” конечные точки у пациентов с неосложненной АГ.

KАKИЕ КРИТЕРИИ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ?

Основным источником представлений об эффективности и безопасности той или иной группы антигипертензивных средств, наиболее важным инструментом формирования терапевтических стандартов и обоснования клинических решений являются результаты исследований, организованных согласно критериям доказательной медицины. Интерпретация результатов этих исследований проводится согласно непосредственным (снижение АД), промежуточным (регресс поражений органов-мишеней) и стратегическим (улучшение течения заболевания и прогноза выживаемости больных) задачам антигипертензивной терапии. Например, при оценке результатов лечения разными средствами для снижения АД, по сравнению с плацебо или другими препаратами, анализируются: 1) собственно антигипертензивная эффективность, желательно — при суточном мониторировании АД; 2) влияние на „жесткие” конечные точки, такие как количество случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта; 3) промежуточные, либо „суррогатные” критерии эффективности лечения: динамика индекса массы миокарда левого желудочка, микро- и макроальбуминурии, размеров атеросклеротической бляшки, систолической и/или диастолической функции левого желудочка, функции эндотелия, уровней глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, чувствительности к инсулину, вероятность возникновения нового сахарного диабета, показатели когнитивной функции и т. п. В последнее время практически во всех исследованиях оценивается также влияние терапии на ас­соци­иро­ван­ное с состоянием здоровья качество жизни. Реальная перспектива использования исследуемых терапевтических средств сильно зависит от фармакоэкономических критериев, в первую очередь — соотношения стоимости и эффективности лечения. Важное значение придается также обеспечению предрасположенности больных к лечению, то есть про­дол­жи­тельному и тщательному выполнению терапевтических рекомендаций.

Как оценивать место АK в современной антигипертензивной терапии на основании указанных критериев? В целом, для препаратов из этой группы имеется огромный опыт использования в разных регионах мира, разнообразные доказательства эффективности и безопасности. Особенно убедительными в плане снижения смертности и вероятности больших сосудистых событий являются результаты применения дигидропиридиновых АK пролонгированного действия у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ. По сравнению с плацебо в исследованиях STONE (1996), SYST-EUR (1997) и SYST-CHINA (1997) данные препараты существенно уменьшили общее число инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений АГ. Поэтому в терапевтических стандартах именно пролонгированные ди­гидро­пиридины наряду с тиазидовыми диуретиками определены как оптимальные средства начального лечения АГ у данной категории пациентов.

В хорошо известном исследовании НОТ (1998) в качестве базисного препарата использовался дигидропиридиновый АK. Важные доказательства безопасности применения АK по сравнению с представителями других групп антигипертензивных средств были также получены в исследованиях STOP-2 (1999), INSIGHT (2000), NORDIL (2000), ELSA (2001) и INVEST (2003). Тем не менее относительно влияния на „промежуточные” критерии эффективности и параметры безопасности были обнаружены существенные различия сравниваемых препаратов. Например, в исследованиях INSIGHT (2000) и NORDIL (2001) доказано, что по способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения АK нифедипин в форме гастроинтестинальной терапевтической системы не уступал диуретикам, а дилтиазем — диуретикам и β-адреноблокаторам. В то же время, учитывая меньшую вероятность серьезных побочных эффектов по сравнению с диуретиками лечение АK в исследовании INSIGHT (2000) оказалось более безопасным. При использовании дигидропиридиновых АK по сравнению с сочетанием гидрохлоротиазида и амилорида реже наблюдались метаболические побочные проявления: гипергликемия, гиперурикемия, гиперхолестеринемия. В группе пациентов, принимавших диуретики, был выше риск возникновения нового сахарного диабета, нарушений периферического кровообращения и подагры. В то же время на фоне лечения АK несколько чаще регистрировались такие симптомные (но менее опасные) побочные реакции, как отеки, головные боли и покраснение лица.

Вероятно, в категории пациентов пожилого и старческого возраста АK наряду с диуретиками являются, в целом, наиболее универсальными антигипертензивными средствами. В отличие от многих других препаратов, АK можно безопасно назначать при разнообразных сопутствующих заболеваниях. Бесспорным лидером среди препаратов из группы АK, учитывая количество проведенных контролированных исследований и пациентов, принимавших в них участие, в последнее время стал амлодипин. При наличии широкого выбора дигидропиридиновых АK основанием для широкого внедрения данного препарата стали его особые фармако­кинетические свойства, позволившие считать амлодипин прототипом третьего поколения АK [7]. Это, в частности, высокая биодоступность, существенно замедленный метаболизм первого прохождения через печень, самое продолжительное среди существующих АK время полувыведения (35-50 часов), незначительные колебания концентрации в плазме крови. Очевидные клинические преимущества амлодипина по сравнению с дигидропиридиновыми АK короткого действия — сохранение на неизменном уровне мозгового кровотока даже при сниженном сосудистом резерве, постепенный и мягкий гипотензивный эффект. В исследовании TOMHS (1997) доказаны хорошая переносимость при продолжительном применении, а также более высокая предрасположенность больных с мягкой АГ к лечению амлодипином через 4 года после начала лечения по сравнению с представителями других групп антигипертензивных средств. В данном исследовании лечение амлодипином сопровождалось особенно ощутимым эффектом снижения систолического АД, а это особенно важно для профилактики инсультов и других макрососудистых осложнений у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ. Препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели углеводного, липидного и электролитного обмена.

Клинические и экспериментальные исследования позволили установить основные механизмы антиатеросклеротического действия и соответствующие промежуточные критерии эф­фек­тив­ности ди­гидро­пиридиновых АK. Это, в частности, снижение концентрации атеро­генных липопротеинов в плазме крови, предотвращение накопления липидов в стенке сосудов, антиагрегантное действие, защита клеток эндотелия и коррекция эндотелиальной дисфункции, стимуляция образования оксида азота и других вазодилятирующих факторов, антиоксидантный эффект, торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Еще в пилотном исследовании INTACT (1990) было выявлено уменьшение частоты появления новых атеросклеротических поражений сонных артерий при лечении дигидропиридиновым АK на протяжении трех лет. В больших исследованиях PREVENT (2000) и ELSA (2001) доказана способность АK третьего поколения амлодипина (по сравнению с плацебо) и лацидипина (по сравнению с атенололом) замедлять прогрессирование атеросклероза экстракраниальных сонных артерий.

Напомним, что основанием для упомянутых предостережений относительно безопасности применения АK стали результаты одного из мета-анализов — совокупного анализа результатов исследований с разными критериями отбора пациентов, продолжительностью наблюдения, группами сравнения, количеством пациентов с сопутствующими заболеваниями. В то же время в отдельных систематических исследованиях не было установлено достоверных преимуществ других классов медикаментов по сравнению с АK относительно влияния на “жесткие” конечные точки у пациентов с неосложненной АГ. Стоит отметить, что в мета-анализ было включено немало пациентов с сахарным диабетом, у которых лечение имеет особенности: преимущественно вначале используют ИАПФ, а при недостаточном эффекте снижения АД добавляют другие антигипертензивные препараты, в том числе АK. Следовательно, каких-либо оснований для исключения АK из перечня препаратов первого выбора нет.

Отметим также, что в реальной клинической практике у большинства пациентов пожилого возраста выбор препаратов ограничен, что обусловлено разнообразными сопутствующими заболеваниями. Учитывая это, итоги исследований, в которых сравнивается эффективность разных классов препаратов первого выбора у тщательно отобранных, “идеальных” пациентов, нужно воспринимать с некоторой осторожностью. Следует обратить внимание на частую необходимость сочетания двух-трех антигипертензивных средств, что делает невозможным прямое сравнение эффективности антигипертензивных препаратов из разных групп. У большинства пациентов с умеренной и тяжелой АГ для достижения целевых показателей АД необходима комбинированная терапия. При этих обстоятельствах вопрос, касающийся препарата выбора, в значительной мере утрачивает свою остроту, поскольку из перечня преимущественных антигипертензивных средств важно выбрать наиболее эффективное, безопасное и прагматическое сочетание. В то же время ограничений для применения АK меньше, нежели для некоторых других групп современных антигипертензивных средств.

ИССЛЕДОВАНИЕ ALLHAT. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АМЛОДИПИНА

Принципиально важным этапом в оценке эффективности и безопасности применения АK стало исследование ALLHAT, в котором сравнивались результаты применения антигипертензивных средств из разных классов у пациентов с АГ и дополнительными факторами риска [2]. На фоне обсуждения противоречивых выводов, затрагивающих лечение препаратами из групп ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и диуретиков [1], в определенной мере на втором плане остались не менее важные для клинической практики данные об эффективности использования амлодипина. Большие исследования, проведенные в течение последних нескольких лет, убедительно доказали безопасность использования амлодипина у пациентов с ХСН [4], а также антиатеросклеротическое действие данного препарата у больных с сосудистыми заболеваниями [6]. Результаты многих исследований свидетельствовали о возможности применения амлодипина у пациентов разных возрастных групп, с поражениями почек и сахарным диабетом. Тем не менее до исследования ALLHAT убедительных доказательств безопасности и эффективности применения амлодипина у больных с АГ не было.

В 1994 году Национальный институт сердца, легких и крови США начал исследование ALLHAT — крупнейшее сравнительное исследование эффективности антигипертензивных средств. Колоссальное по объему и стоимости исследование, продолжавшееся почти 9 лет, в которое в целом было привлечено 42 000 пациентов, задумано для того, чтобы сравнить влияние диуретиков и более новых антигипертензивных средств, в том числе АK, в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений АГ. В исследование включались пациенты старше 55 лет с АГ и по крайней мере одним дополнительным фактором риска ИБС. Среди участников исследования 36% составляли пациенты с сахарным диабетом. На первой ступени слепым способом рандомизированно назначалась антигипертензивная терапия одним из четырех сравниваемых препаратов, в том числе хлорталидоном (n = 15 255) и амлодипином (n = 9048). В других группах назначались доксазозин и лизиноприл. Исследование в группе доксазозина было преждевременно прекращено из-за увеличения количества конечных точек по сравнению с диуретическим средством, тогда как результаты лечения препаратом из группы ИАПФ по сравнению с хлорталидоном обсуждались ранее [1].

При недостаточном эффекте снижения АД на второй ступени открытым способом добавляли атенолол, резерпин либо клонидин, на третьей — гидралазин до достижения целевых показателей АД ≤140/90 мм рт. ст. Первичной конечной точкой исследования было общее количество случаев фатальных осложнений ИБС и нефатального инфаркта миокарда. Вторичными конечными точками были смертность от всех причин, количество случаев фатального и нефатального инсульта, общее количество случаев инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации и нестабильной стенокардии, а также количество случаев возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, инсультов, ХСН и заболеваний периферических артерий). Предусматривалось, что огромный объем исследования и значительная продолжительность наблюдения (от 4 до 8 лет) позволят выявить относительно незначительные отличия влияния исследуемых препаратов на сердечно-сосудистые осложнения АГ — отличия, связанные со специфическими особенностями фармакологического действия. Фактически это исследование было призвано закончить дискуссии о преимуществах и недостатках представителей различных групп антигипертензивных средств, в том числе амлодипина.

Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,9 года. В группе амлодипина 87,6% пациентов продолжали принимать препарат через год после начала исследования, 80,4% — через 5 лет. Достигнутый уровень систолического АД был на 1,1 мм рт. ст. выше в группе амлодипина, нежели в группе хлорталидона. Несмотря на это, при сравнении групп амлодипина и хлорталидона не наблюдалось достоверных отличий относительно частоты возникновения первичной конечной точки (относительный риск 0,98; 95% доверительный интервал 0,90–1,07), а также вторичных конечных точек, в частности, смертности от всех причин, комбинированной частоты случаев ИБС, возникновения инсульта, суммарной частоты случаев сердечно- и церебрососудистых заболеваний, стенокардии, реваскуляризации коронарных артерий, заболеваний периферических артерий, злокачественных опухолей, а также конечной стадии заболевания почек. Ухудшение функции почек (оцененной по уровням креатининемии) несколько медленнее происходило в группе амлодипина. Частота возникновения нового сахарного диабета была меньшей в группе амлодипина, чем хлорталидона.

При интерпретации результатов исследования авторы обратили внимание на большую частоту случаев ХСН в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Подчеркнем, что одним из использованных критериев диагностики ХСН были отеки нижних конечностей. Очевидно, это могло обусловить гипердиагностику сердечной недостаточности. Согласно протоколу исследования, до начала приема исследуемого препарата немало пациентов прекратили проводимую ранее антигипертензивную терапию, в том числе диуретиками, а это могло вызвать возрастание частоты появления отеков (побочного эффекта, характерного для АK и других средств с мощным вазодилятирующим действием) в группе амлодипина. Фактически в данной ситуации имело место сравнение результатов продолжения терапии диуретиком и перехода на другое антигипертензивное средство. Учитывая это, вывод об индуцировании ХСН на фоне применения амлодипина (как и при лечении лизиноприлом и хлорталидоном) следует интерпретировать с осторожностью. Кроме того, даже в случае возрастания количества случаев ХСН данный эффект полностью компенсируется более ощутимым эффектом АK в первичной профилактике инсультов [3].

В общем, результаты исследования ALLHAT не позволяют категорично говорить о преимуществах одной группы антигипертензивных средств перед другой. Эффективный контроль уровня АД у большинства пациентов с АГ требует комбинации антигипертензивных средств, причем все группы препаратов, апробированные в исследовании ALLHAT, в том числе амлодипин, могут быть компонентами этих комбинаций. Кроме того, антигипертензивная эффективность различных групп препаратов и даже разных представителей одной фармакологической группы характеризуется существенными индивидуальными особенностями. В то же время следует отметить, что результаты лечения амлодипином в этом исследовании не зависели от возраста пациентов, пола, расы и наличия сахарного диабета. Полученные данные убедительно доказали универсальность антигипертензивного действия амлодипина и способность этого препарата предотвращать осложнения АГ у разных категорий пациентов по меньшей мере не менее эффективно, чем при приеме диуретического средства.

После исследования ALLHAT имеются все основания считать амлодипин надежным и безопасным антигипертензивным средством с доказанной эффективностью, которое может назначаться в качестве моно- и комбинированной терапии. Результаты использования амлодипина в исследовании ALLHAT стали веским аргументом в пользу сохранения места АK среди оптимальных средств лечения АГ.

Удобная для практического использования генерическая форма амлодипина, недавно появившаяся в Украине, — Эмлодин производства компании “Эгис” (Венгрия). Это первая форма препарата, доступная в трех дозировках: 2,5, 5 и 10 мг. Подчеркнем, что амлодипин в дозировке 2,5 мг можно назначать в различных клинических ситуациях: 1) в начале антигипертензивной терапии, особенно у пациентов пожилого возраста (следует отметить, что в исследовании ALLHAT лечение амлодипином начиналось именно с дозы 2,5 мг в сутки и при необходимости доза титровалась до 10 мг); 2) в случаях возникновения побочных эффектов в более высоких дозировках; 3) во время комбинированной антигипертензивной терапии, когда применяются малые дозы двух-трех препаратов (Эмлодин + β-адреноблокатор, Эмлодин + ИАПФ, Эмлодин + диуретик). Применение качественного генерического средства с доказанной биоэквивалентностью, аналогичной оригинальному препарату, выгодно с фармако­экономической точки зрения. Благодаря этому расширяется спектр пациентов, для которых становятся доступными преимущества терапии амлодипином.

В целом АK остаются антигипертензивными средствами первой линии по способности снижать уровень АД, разнообразным “жестким” и “промежуточным” критериям эффективности лечения АГ. Дигидропиридиновые АK пролонгированного действия могут применяться в качестве монотерапии и как компонент комбинированной антигипертензивной терапии. Амлодипин — АK третьего поколения, который обладает не только антигипертензивным действием, но и органопротекторными, антиатеросклеротическими и противоишемическими свойствами. На основании существующих критериев эффективности и безопасности этот препарат можно без опасений применять при АГ, у больных со стабильными формами ИБС, с дисфункцией миокарда и ХСН.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Жарінов О.Й. Чи справді інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту поступаються діуретикам? // Медицина світу. — 2003. — Т. 14. — Ч. 3. — С. 168-175.
  2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Amer. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
  3. Neal B., MacMahon S., Chapman N., for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 1955-1964.
  4. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K., et al., for the Prospective Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure (PRAISE Study) // New Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335. — P. 1107-1114.
  5. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H., et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 1949-1954.
  6. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1503–1510.
  7. Toyo-oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers // Blood Pressure. — 1996. — Vol. 5. — P. 206-208.