КОНСУЛЬТАНТ

ЛИМФЕДЕМА

Термин "лимфедема" используется для обозначения патологических состояний, при которых в интерстиции происходит интенсивная регионарная аккумуляция жидкости, богатой белком. Это состояние может быть как первичным, так и вторичным (приобретенным). Как правило, лимфедема связана с нарушением регионарного оттока лимфы от конечностей, хотя встречаются также и висцеральные лимфатические нарушения. Генерализованная лимфатическая недостаточность не совместима с жизнью.

Кроме того, что лимфедема становится причиной хронических изменений размеров и строения подкожных структур и кожи, она существенно влияет на качество жизни и самооценку пациентов. У таких больных часто отмечают признаки тревоги, депрессии, социальной дезадаптации. Онкологи считают, что у женщин с постмастэктомической лимфедемой психологические факторы могут снижать комплайенс в отношении лечения.

В отличие от отека венозного генеза, когда повышенное давление в капиллярах может непрямым путем стимулировать продукцию лимфы, лимфедема вызвана снижением транспорта лимфы. К лимфостазу могут приводить разные анатомические проблемы, в том числе гипоплазия лимфатической системы, функциональная недостаточность либо отсутствие клапанов лимфатических протоков. У некоторых пациентов может быть нарушена собственная сократительная способность лимфангионов — функциональных единиц лимфатических сосудов, способных к циркулярному сокращению. Вторичная лимфедема встречается гораздо чаще, чем первичная, и является следствием травм, воспалительных процессов и хирургических процедур, а также разрыва или обструкции лимфатических путей вследствие неопластического процесса.

Современные представления о патофизиологии лимфедемы сформировались в основном благодаря экспериментальным работам Olszewski на собаках. В эксперименте после пересечения лимфатических сосудов конечности лимфедема наступала через несколько месяцев или даже лет. Однако с помощью лимфангиографии обнаруживались существенные изменения еще до явного накопления жидкости в интерстиции и отеков. Лимфатические коллекторы претерпевали фиброзные изменения, в них формировались фибриновые тромбы и наступала облитерация. Лимфоузлы становились твердыми и уменьшались в размерах. При электронной микроскопии обнаруживалась стойкая недостаточность соединений между эндотелиоцитами лимфатических капилляров кожи. В отличие от отеков при венозной гипертензии (венозные тромбозы, застойная сердечная недостаточность) хроническая лимфедема не сопровождается лимфатической гипертензией, появление которой можно было бы ожидать.

Лимфостаз обуславливает накопление белка и клеточных метаболитов, таких как макромолекулярный протеин и гиалурониан, во внеклеточном пространстве. Для этого необходимо снижение лимфотока на 80% и более. Концентрация белка в интерстиции достигает 1–5,5 г/мл, следовательно, повышается коллоидное осмотическое давление в ткани, что приводит к накоплению воды и повышению гидравлического интерстициального давления. Это отличает лимфедему от других видов отека, при которых концентрация белка в тканях намного ниже.

Лимфатические протоки, продолжающие функционировать, вследствие перегрузки расширяются, развивается недостаточность их клапанов, обратный лимфоток из подкожной клетчатки в дермальные сплетения.

Хронический лимфостаз приводит к увеличению числа фибробластов, адипоцитов и кератиноцитов в отечной ткани. Зону хронической воспалительной реакции часто отграничивают мононуклеары (преимущественно макрофаги), резорбирующие эластические волокна и способствующие склерозу ткани. У большинства пациентов в отечной коже и подкожной ткани отмечается увеличение отложений коллагена, усиленный рост жировой и соединительной тканей. При гистологическом исследовании обнаруживаются утолщения базальной мембраны лимфатических сосудов, фрагментация и дегенерация эластических волокон, увеличение числа фибробластов, клеток воспаления и патологических коллагеновых волокон. В конечном итоге этот процесс приводит к прогрессирующему подкожному фиброзу.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИМФЕДЕМЫ

Наиболее простым является разделение лимфедемы на первичную и вторичную в зависимости от ее причины. При первичной лимфедеме анатомический дефект лимфатической системы присутствует уже на момент рождения, однако проявиться он может и во взрослом возрасте. Виды первичной лимфедемы классифицируются в зависимости от возраста на время появления клиники. Врожденная лимфедема имеет место уже на момент рождения либо она выявляется на протяжении первых двух лет жизни. Limphedema ргаесохобнаруживается преимущественно в пубертатном возрасте, однако ее признаки могут появляться и позже, на протяжении третьего десятилетия жизни. Limphedema tarda (болезнь Merge) обычно появляется после 35 лет. Недавние генетические исследования наследственной лимфедемы позволяют говорить о наличии вероятных генов лимфедемы-distachiasis. Анализ семей с синдромом лимфедемы-холестаза представил возможность картировать на хромосомах локус заболевания. Генетическое картирование аутосомно-доминантной первичной наследственной лимфедемы (заболевание Milroy — до 2% всех случаев первичной лимфедемы) наводит на мысль, что данное заболевание связано с мутацией, инактивирующей сигнальный механизм тирозинкиназы VEGFR3, который считается специфичным для лимфатических сосудов.

При врожденной лимфедеме может наблюдаться отек лишь одной нижней конечности, хотя отмечается и поражение нескольких конечностей, гениталий и даже лица. Тем не менее чаще всего наблюдается отек обеих ног с вовлечением всей конечности.

При исследовании семейных случаев лимфедемы чаще всего отмечается аутосомно-доминантный характер ее наследования, однако встречаются также изолированные случаи заболевания без какого-либо семейного анамнеза. Отмечается тесная связь между внутриутробной и врожденной лимфатической дисфункцией и множественными хромосомными аномалиями.

Самой частой формой первичной лимфедемы является Limphedema ргаесох— 65–80%, а по некоторым данным — до 94% случаев. Соотношение женщины/мужчины составляет от 4:1 до 10:1, что наводит на мысль об участии эстрогенов в патогенезе. Отек преимущественно односторонний (чаще поражается левая нога) и в большинстве случаев зона поражения ограничивается стопой и голенью. При гистологическом исследовании обнаруживается гипоплазия лимфатических протоков.

Врожденная лимфедема, составляющая 10–25% всех случаев первичной лимфедемы, у девочек встречается вдвое чаще, чем у мальчиков, нижние конечности поражаются в три раза чаще, чем верхние. В 2/3 случаев поражение двухстороннее, с возрастом может наблюдаться спонтанное улучшение.

Limphedema tarda является редчайшей формой первичной лимфедемы (не более 10%). При гистологическом исследовании отмечается гиперплазия — повышенное количество извилистых лимфатических протоков, заболевание связывается с отсутствием или недостаточностью их клапанов.

Альтернативная классификация базируется на морфологических характеристиках. Гипоплазия дистальных отделов лимфатической системы, как правило, сопровождается двухсторонним периферическим отеком нижних конечностей. Зачастую подобные симптомы обнаруживаются в семейном анамнезе, среди больных преобладают женщины, отмечается тенденция к медленному прогрессированию. При изолированной проксимальной обструктивной гипоплазии наиболее вероятно поражение всей конечности, как правило, оно сопровождается неумолимым нарастанием отека. У пациентов с односторонним отеком всей нижней конечности, вероятно, имеет место гиперплазия лимфатических протоков, хотя данный синдром довольно редкий.

Вторичная лимфедема развивается после разрыва или обструкции лимфатических путей вследствие других патологических процессов (опухоли, ожоги, травмы с грубыми рубцами, укусы насекомых), хирургических вмешательств либо лучевой терапии. Она встречается чаще, чем первичная. В частности, удаление подмышечных (аксиллярных) лимфатических узлов является наиболее частой причиной лимфедемы (в данном случае — верхней конечности) в США. Тогда как в целом в мире самой частой причиной лимфедемы является филяриоз, вызванный паразитом Wuchereria bancrofti, распространенность данного заболевания оценивается в 90 млн лиц.

По разным сообщениям частота лимфедемы после мастэктомии колеблется в очень широких пределах — от 6 до 80%, что можно объяснить отличиями дефиниции отека. В одном из последних исследований сообщается о частоте лимфедемы до 14% после мастэктомии с послеоперационным облучением (при наблюдении в течение 13 лет). Интересно, что авторы другого исследования свидетельствуют о наличии хронического отека верхней конечности у 21 из 110 пациенток, леченных с применением органосохраняющей методики. Таким образом, усовершенствование техники хирургического и лучевого лечения рака груди не позволяет избежать этого осложнения. Отек нижних конечностей может возникать после операций по поводу рака гениталий и органов малого таза, особенно если проводилось хирургическое удаление паховых лимфоузлов или облучение подмышечной области либо малого таза.

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ЛИМФЕДЕМЫ

Естественное течение лимфедемы изучено недостаточно, особенно если она бессимптомна. Например, через 3 года после радикальной мастэктомии с аксиллярной лимфаденэктомией более чем у 20% женщин нет каких-либо клинических признаков нарушений лимфооттока от верхней конечности. Подобно этому при многих формах первичной лимфедемы присутствует продолжительная фаза кажущейся нормальной функции лимфатической системы, несмотря на грубые нарушения ее архитектоники. Лимфедема развивается при истощении компенсаторных механизмов, к которым относится регенерация лимфатических сосудов. Факторы, ускоряющие развитие явных отеков, в настоящее время не известны. На момент появления лимфедемы отек пораженной конечности мягкий и это состояние является интермиттирующим. При хронизации процесса пораженные структуры приобретают характерные признаки индурации и фиброза, которые могут быть достаточно выраженными (рис. 1). Появляются изменения кожи по типу гиперкератоза, с бородавчатыми разрастаниями. Могут наблюдаться трещины кожи с лимфореей.

У многих пациентов диаметр пораженной конечности достигает максимального увеличения уже в первый год заболевания, в отличие от дальнейших осложнений, например, рецидивирующего целлюлита. Склонность к рецидивирующей инфекции мягких тканей является одной из наиболее серьезных проблем, связанных с длительной лимфедемой. Размножению микробов способствует накопление жидкости и протеинов, трещины и складки измененной кожи со скоплением кератинового детрита. Кроме того, дисфункция лимфатической системы обуславливает нарушение местного иммунного ответа. У женщин с постмастэктомической лимфедемой отмечаются нарушения иммунного ответа со стороны кожи. В одном из исследований у пациенток после мастэктомии при наблюдении в течение 42 мес. после операции острый целлюлит верхней конечности отмечался в 6% случаев.

Клинические проявления инфекции мягких тканей при лимфедеме колеблются от умеренно выраженного обострения отека с воспалительными изменениями кожи без лихорадки до быстро прогрессирующей инфекции с высокой лихорадкой и системной интоксикацией. Рецидивирующая инфекция обуславливает прогрессирующее поражение лимфатических капилляров, ухудшение состояния кожи и нарастание отека.

В редких случаях длительно существующая хроническая лимфедема осложняется появлением злокачественных опухолей, таких как лимфангиосаркома. Ее проявлениями могут быть склеротические бляшки, пурпурно-красные пятна на коже, голубоватые узлы с сателлитными узелками либо буллезные изменения. В связи с хронической лимфедемой наблюдались также лимфома, плоскоклеточный рак кожи и меланома.

ДИАГНОСТИКА

На ранних стадиях пациенты жалуются на ассиметрию конечностей — увеличение диаметра одной из них, невозможность носить одежду привычного размера. Выраженная лимфедема приводит к утомляемости в связи с большой массой и неуклюжестью конечности, нарушением ее функции и, таким образом, к социальной дезадаптации как в связи с чисто физическими, так и с психологическими аспектами.

У большинства пациентов с выраженной лимфедемой характерные клинические проявления облегчают диагностику. Однако на ранних стадиях течения и при умеренно выраженных отеках дифференцировать лимфедему от отеков другого генеза (при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, местном нарушении венозного оттока) может быть тяжело. Лимфедема отличается от других видов хронического отека конечностей рядом признаков. Классическими являются изменения кожи и фиброз подкожной клетчатки — изменения по типу "апельсиновой корки", а также симптом Стеммера (Stemmer) — невозможность собрать кожу в складку на тыльной поверхности пальца или стопы. Валидность последнего симптома не подтверждена, хотя о нем сообщалось как о дифференциально-диагностическом признаке лимфедемы. На ногах при лимфедеме отмечается особо выраженный отек тыльной поверхности стопы и характерный вид пальцев — тупых, напоминающих четырехгранные бруски.

Если физикальное обследование не позволило окончательно установить диагноз лимфедемы, то необходимы дополнительные доказательства нарушения функции лимфатической системы. В настоящее время для этого применяется лимфосцинтиграфия, прямая и непрямая лимфография, капилляроскопия лимфатических капилляров, МЯР, аксиальная томография и ультрасонография. Прямая лимфография, как правило, выполняется тем пациентам, для которых рассматривается целесообразность хирургического лечения. Более широкому применению этого метода препятствуют риск воспалительных реакций эндотелия лимфатических протоков и ухудшение течения заболевания.

Чаще всего в клинической практике применяется лимфосцинтиграфия, которая считается золотым стандартом в диагностике лимфедемы. Меченое макромолекулярное вещество (например, коллоидная сера) вводится подкожно в межпальцевой промежуток пораженной конечности. Лимфатический транспорт меченых молекул оценивается полуколичественным способом при помощи гамма-камеры. Этот метод позволяет визуализировать большие лимфатические протоки и лимфоузлы. Типичными изменениями при лимфедеме является замедленный транспорт меченого вещества или его отсутствие, отсутствие или замедленная визуализация лимфоузлов, ретроградный лимфоток. Данную диагностическую методику можно применять для оценки эффекта лечения.

Магнитно-ядерная визуализация и компьютерная томография позволяют провести объективную оценку структурных изменений, связанных с лимфедемой. Характерным ее дифференциально-диагностическим признаком в противовес другим видам отеков является отсутствие отека внутри фасциальных мышечных футляров. Кроме того, для лимфедемы характерно "сотовое" строение эпифасциальной отечной клетчатки с утолщением кожи. МЯР-визуализация позволяет оценить архитектонику лимфатических протоков и узлов.

Для оценки кровотока по венам и лимфотока используется также допплер-ультрасонография, особенно для дифференциальной диагностики с тромбозом глубоких вен конечности. Данный метод отличается хорошим соотношением информативность/стоимость.

Реже применяются тканевая тонометрия, реография. Данные методы позволяют выявить ранние изменения тургора тканей, к тому же их можно использовать для диагностики субклинического поражения лимфатической системы и оценки динамики в ходе лечения.

Дифференциальная диагностика

Хроническая венозная недостаточность и посттромбофлебитический синдром. Эти заболевания встречаются часто и также часто их путают с лимфедемой нижних конечностей. Дифференциально-диагностическими признаками являются ощущение дискомфорта в нижних конечностях во время сидения или стояния, хронический зуд, особенно в участках, под которыми находятся коммуникантные вены с недостаточностью клапанов. При физикальном исследовании обнаруживаются отложения гемосидерина в коже, ее потемнение, варикозные вены, а в поздних стадиях — трофические язвы.

Микседема. При данной специфической форме отека происходит патологическое отложение муцинозного вещества в коже вследствие заболевания щитовидной железы. Белковые отложения, богатые гиалуроновой кислотой, в коже приводят к отеку, а следовательно, к нарушению ее структуры и уменьшению эластичности. При тиреотоксикозе этот процесс локальный и поражает претибиальную область, при гипотиреоидизме он генерализованный. Для микседемы характерна шероховатость кожи ладоней, подошв, локтей и колен, неровности и ломкость ногтей, потускнение и истончение волос, уменьшение потоотделения. Однако данное состояние иногда тяжело отдифференцировать от лимфедемы.

Липедема. Это состояние наблюдается у женщин или у мужчин с феминизирующими расстройствами, оно характеризуется ненормальным накоплением жира под кожей, как правило, в зоне между лодыжками ног (стопы не поражены!) и таза. Патофизиология данного заболевания не изучена, отмечается избыточное размножение адипозоцитов, структурные повреждения мелких сосудов кожи.

Симптом Стеммера отрицательный. Липедема чаще всего возникает через 1–2 года после пубертатного периода. Пациентки часто жалуются на болезненные отеки. Отмечается легкое появление синяков при ударах вследствие ломкости капилляров подкожной клетчатки.

Злокачественная лимфедема. В странах Запада ведущей причиной лимфедемы конечностей являются опухоли и последствия их лечения. Поэтому следует проводить дифференциальную диагностику вновь появившейся лимфедемы или ее усугубления с рецидивом опухоли, которая приводит к обструкции лимфатических путей. В последнем случае, в отличие от доброкачественной лимфедемы, больной может жаловаться на боль. Злокачественные формы лимфедемы имеют тенденцию начинаться от центральных отделов конечности, ткань часто может быть плотной с самого начала, тогда как при доброкачественной лимфедеме на ранних стадиях отечные ткани имеют мягкую консистенцию. На злокачественный генез лимфедемы указывает ее внезапное начало и быстрое прогрессирование.

ЛЕЧЕНИЕ

Общие мероприятия. Тщательный контроль за отеком может уменьшить вероятность прогрессирования заболевания и частоту инфекционных осложнений. Для этого необходим хороший комплайенс пациента. В большинстве рекомендаций подчеркивается важность интенсивной противоотечной лимфатической терапии. К ней относятся тщательная гигиена кожи, массаж, упражнения, применение эластической компрессионной одежды. Противоотечная лимфатическая терапия может как быстро уменьшить объем, так и обеспечить продолжительный эффект путем ускорения транспорта лимфы и вымывания накопленного протеина.

Рекомендуется пораженную конечность как можно дольше удерживать поднятой вверх, насколько это возможно, особенно во время сна.

Специальная техника массажа (мануальный лимфатический дренаж) направлена на усиление сократимости лимфатических протоков и ускорение непрямого лимфооттока через незакупоренные лимфатические сосуды кожи. Мануальный лимфатический дренаж не следует путать с другими видами массажа, не влияющими на сократимость лимфатических сосудов. Умеренная компрессия тканей при мануальном лимфатическом дренаже улучшает наполнение начальных лимфатических капилляров и повышает транспортную способность посредством расширения лимфатических сосудов кожи и развития дополнительных лимфатических коллекторов. Противопоказанием к использованию мануального лимфатического дренажа является застойная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен и острая инфекция.

Эластическое компрессионное бинтование (одежда) следует применять после каждого сеанса мануального лимфатического дренажа (или утром после сна), такую компрессионную одежду следует носить на протяжении полного дня во избежание реаккумуляции жидкости и ускорения лимфооттока. Комплексная противоотечная терапия включает мануальный лимфатический дренаж, компрессионное бинтование, чулки и уход за кожей. Она является эффективным подходом для многих больных с первичной и вторичной лимфедемой. В недавнем исследовании, включавшем 299 пациентов, при лечении на протяжении 9 месяцев объем верхних конечностей удалось уменьшить в среднем на 59%, а нижних конечностей — на 68% и поддерживать этот результат у комплайентных пациентов.

При использовании перемежающейся пневматической компрессии при помощи однокамерной либо многокамерной помпы удается устранить избыток жидкости с конечности, этот метод следует рассматривать как дополнительный. Он особенно полезен, если еще не развились фибросклеротические изменения. При использовании таких помп основание конечности следует освобождать от перемещенной жидкости при помощи мануального лимфатического дренажа. Однако использование любых форм компрессионной терапии противопоказано при недостаточном артериальном кровоснабжении конечности, поскольку в данном случае оно усиливает ишемию и может стать причиной некроза.

При использовании всех форм терапии лимфедемы следует рекомендовать носить компрессионную одежду. Рукава и белье, поддерживающие компрессию высокой степени (40–80 мм рт. ст.), предотвращают реаккумуляцию жидкости после успешной противоотечной терапии. Эффективными являются изделия с градуированной компрессией. Важно правильно одевать такую одежду и вовремя ее менять — через 3–6 месяцев эти изделия утрачивают эластичность. Одновременно следует подчеркнуть, что одежда не должна травмировать кожу или вызывать эффект жгута. Например, не стоит одевать эластический чулок на ногу в середине дня, если до этого конечность не была освобождена от лимфы.

Уход за кожей включает избежание малейших травм, удаление кератинового детрита, бактерий и высушивание, применение кремов для заживления трещин, тщательное лечение даже мельчайших ран. Однако и при тщательном уходе за кожей может развиваться хронический целлюлит. При малейших признаках инфекции необходима местная или системная противогрибковая и противобактериальная терапия во избежание сепсиса. У 15–25% пациентов с рецидивирующим лимфангоитом или целлюлитом возникает необходимость длительной профилактической антибиотикотерапии пенициллином, цефалексином или эритромицином. В случае филяриоза назначается диэтилкарбамазин.

Ряд методов лечения в настоящее время находится на стадии изучения — облучение низкоэнергетическим лазером, местная гипертермия, интраартериальная инъекция аутологических лимфоцитов. Последние исследования связывают регрессию отека с экспрессией L-селектина — лимфоцит-специфического фактора адгезии.

Фармакотерапия и диета. Диуретики не играют какой-либо роли при лечении лимфедемы. Сообщается о положительном эффекте лечения кумарином, который связывают со стимуляцией макрофагов кожи и локального протеолиза. Кумарин также стимулирует другие клеточные элементы иммунной системы и может ускорять реабсорбцию протеина. Мета-анализ 50 клинических исследований свидетельствует, что лечение препаратами кумарина уменьшает отек в среднем на 55%. Однако пероральный прием кумарина может стать причиной идиосинкратического гепатита. Сейчас изучается эффективность препаратов кумарина для местного применения. Имеются данные, наводящие на мысль об эффективности диеты, обогащенной флавоноидами, особенно производными рутина, которые оказывают протективное влияние на эндотелий сосудов и улучшают микроциркуляцию. Есть сообщения, что уменьшению отека способствует также ограничение потребления триглицеридов с длинной цепью.

Хирургическое лечение. Хирургические вмешательства не являются радикальными, а только лишь паллиативными, они не устраняют необходимость консервативного лечения после операции и нужны в случаях, когда гипертрофия и фиброз подкожной клетчатки резко снижают качество жизни пациента. Существует два основных лечебных подхода. При первом частично или полностью иссекают эпифасциальные отечные ткани — кожу и подкожную клетчатку, часто с аутотрансплантацией кожного лоскута. Данные вмешательства не улучшают дренаж лимфы. Хирургическое лечение, однако, несет риск ухудшения лимфооттока, некроза кожи и образования язв, папилломатоза и экзофитного кератоза, образования свищей и гипертрофических рубцов. Несмотря на это, частичное иссечение тканей показано при распространенном фиброзе и выраженной слоновости. Для уменьшения их травматичное™ такие вмешательства можно выполнять поэтапно, на каждом этапе только на ограниченной области конечности, с интервалом около 3 месяцев.

Для удаления избытка подкожной клетчатки применяется липосакция (высасывание), в частности, данная хирургическая техника обеспечивает хорошие результаты при лечении постмастэктомической лимфедемы, особенно в сочетании с продолжительной компрессионной противоотечной терапией. Эффективность ее резко снижается, если уже развился фиброз.

При втором, физиологическом подходе при помощи микрохирургической техники накладываются лимфатико-лимфатические и лимфовенозные анастомозы. Для улучшения лимфооттока иногда трансплантируется отрезок сальника на сосудистой ножке. В ряде случаев эти операции комбинируют с резекционными вмешательствами. К сожалению, отдаленные результаты данных вмешательств недостаточно обнадеживающие.

Подготовил Игорь Тумак

При подготовке материала использованы следующие источники:

1. Rockson S.G. Lymphedema, Am. J. Med. 2001; 110:288-295.
2. Revis D. R. Lymphedema. http://www.emedicine.com/med/topic2722.htm