КОНСУЛЬТАНТ
ЭПОХАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:
ANZ (The Australia/New Zealand Heart Failure Collaborative Group)
И ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЙ US Carvedilol
Сокращенное изложение
Карведилол* вначале изучался в трех одноцентровых исследованиях, в которых проводилась оценка его безопасности, переносимости и гемодинамических эффектов у пациентов с сердечной недостаточностью. Карведилол или плацебо добавлялись к базисному стабильному лечению ингибитором АПФ, дигоксином и диуретиками. Исследования засвидетельствовали, что карведилол хорошо переносится пациентами с сердечной недостаточностью. Данный препарат также оказывает положительные эффекты на гемодинамику, симптомы и фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ). После получения таких положительных результатов было проведено 5 проспективных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследований с целью изучения клинического эффекта продолжительной терапии карведилолом (таблица 1).
*Компания КРКА зарегистрировала в Украине карведилол под названием КОРИОЛ.
В данной статье приведен обзор дизайна, результатов и клинического значения исследования ANZ (The Australia/New Zealand Heart Failure Collaborative Group) и четырехкомпонентного исследования US Carvedilol Heart Failure Trials Program. В таблице 1 показана относительная тяжесть сердечной недостаточности у субъектов, задействованных в пяти исследованиях, которые обсуждаются в данном обзоре, а также у субъектов из исследования COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study).
Дизайн и методы
Исследование ANZ является первым многоцентровым исследованием карведилола, которое завершилось у пациентов с сердечной недостаточностью. В данное исследование были включены пациенты с ишемической кардиомиопатией, фракцией выброса ЛЖ <40% и анамнезом сердечной недостаточности. После 2–3-недельного периода вхождения, когда пациентам открыто назначалась низкая доза карведилола, 415 пациентов были рандомизированы на продолжение терапии карведилолом (до 25 мг два раза в день) либо соответствующим плацебо. Дизайн исследования включал две фазы: 1) краткосрочную фазу (от 6 до 12 месяцев), в которой проводилась оценка толерантности к нагрузке и показателей Функции левого желудочка, и 2) долгосрочную (в среднем 19 месяцев), в которой проводилась оценка заболеваемости и смертности, определяемых соответственно как время до госпитализации или смерти.
Программа исследований US Carvedilol Heart Failure Trials была проспективно создана как стратифицированная клиническая программа, состоящая из четырехкомпонентного протокола: 1) исследование пациентов с умеренной — средней тяжести сердечной недостаточностью, 2) исследование пациентов с сердечной недостаточностью от средней тяжести до тяжелой — исследование PRECISE, 3) исследование различных доз — МОСНА, 4) исследование пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. В общий скрининговый период вошли 1094 пациента, страдавшие сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA, с фракцией выброса ЛЖ<35%. Требовалось, чтобы пациенты до скрининга принимали диуретики и ингибиторы АПФ (в случае переносимости); лечение дигоксином, гидралазином и нитратами разрешалось, но не было обязательным. Во время скрининга пациенты зачислялись в 1 из 4 протоколов на основании результатов пробы с 6-минутной ходьбой: пациенты, которые прошли >450 метров, зачислялись в исследование умеренной сердечной недостаточности; пациенты, которые могли пройти от 150 до 450 метров, зачислялись в исследование МОСНА и PRECISE; пациенты, проходившие <150 метров зачислялись в исследование тяжелой сердечной недостаточности.
После установления способности пациентов переносить открытое назначение дозы карведилола пациенты были рандомизированы на двойное слепое лечение карведилолом в дополнение к их обычным медикаментам или на прием плацебо. Начальная доза 6,25 мг два раза в день увеличивалась до максимально переносимой дозы или до максимальной дозы, разрешенной протоколом исследования (25 мг два раза в день для пациентов с массой тела до 85 кг или 50 мг два раза в день для более тучных пациентов). В исследовании различных доз карведилола пациенты были рандомизированы в одну из 4-х параллельных групп лечения: плацебо, 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг карведилола два раза в день. Во всех исследованиях начальная доза постепенно титровалась на протяжении 2–10 недель и после этого двойное слепое лечение поддерживалось еще дополнительно 6 месяцев (12 месяцев в протоколе исследования умеренной сердечной недостаточности). По возможности базисная терапия другими медикаментами поддерживалась без изменений.
Первичные конечные точки каждого индивидуального компонента исследования соответствовали клинической ситуации. При умеренной сердечной недостаточности первичной конечной точкой была профилактика прогрессирования заболевания, которая оценивалась по показателям времени до наступления смерти, госпитализации или необходимости перманентного увеличения доз или количества основных медикаментов для лечения СН. Улучшение толерантности пациентов к субмаксимальной нагрузке было первичной конечной точкой исследований МОСНА и PRECISE. Показатели качества жизни были первичными конечными точками исследования тяжелой СН. В целом в исследование умеренной сердечной недостаточности были включены 366 пациентов, в исследование PRECISE — 278 пациентов, в исследование МОСНА — 345 пациентов, а в исследование тяжелой сердечной недостаточности — 105 пациентов.
Результаты
Исследование ANZ. После приема исследуемого медикамента на протяжении 6 месяцев фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) возросла на 5,2% в группе карведилола по сравнению с группой плацебо (2 р < 0,0001), а конечно-диастолический и конечно-систолический размеры ЛЖ уменьшились соответственно на 1,3 мм (2 р = 0,048) и 2,6 мм (2 р = 0,0004). Не было обнаружено существенных отличий как в продолжительности пробы с нагрузкой (тредмил), так и дистанции, преодолеваемой пациентом за 6 минут, между группами карведилола и плацебо.
В долгосрочной фазе исследования ANZ (средняя продолжительность 19 месяцев) добавление карведилола к стандартной терапии привело к снижению комбинированного риска смертности по всем причинам и общего числа госпитализаций на 26% (2 р = 0,02). На рисунке 1Б показаны кривые Каплана-Мейера для комбинированной конечной точки. Для выявления статистически значимого влияния на смертность исследование должно быть более мощным и построенным по несколько иной схеме, поэтому в данном случае 24% снижение смертности не достигло статистической значимости.
Программа исследований US Carvedilol Heart Failure Trials
В целом 1094 пациента были рандомизированы на прием карведилола (п = 696) либо плацебо (п = 398). Вследствие снижения риска смерти при приеме карведилола программа исследования была остановлена преждевременно согласно рекомендации независимого комитета по безопасности исследования. Поэтому средняя продолжительность наблюдения в динамике составила только 6,5 месяца. Смертность достигла 7,8% в группе плацебо и 3,2% в группе карведилола, что засвидетельствовало 65% снижение риска смерти (р < 0,001). На рисунке 2 приведен анализ кривых Каплана-Мейера относительно выживаемости в программе исследования US Carvedilol Heart Failure Trials.
В целом программа исследования US Carvedilol Heart Failure Trials засвидетельствовала, что по сравнению с плацебо карведилол обусловил снижение риска госпитализации по всем причинам на 29% (р = 0,009), риска госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 28% (р = 0,034) и риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 38% (р = 0,041; см. рис. 3). Среднее количество госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на одного пациента уменьшилось на 30%, а срок пребывания в стационаре сократился в среднем на 1,5 дня в группе карведилола по сравнению с группой плацебо (р = 0,019). Срок пребывания пациентов, госпитализированных по поводу прогрессирования сер выраженным нарушением толерантности к субмаксимальной физической нагрузке также могут переносить карведилол.
КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
Исследования ANZ и US Carvedilol Heart Failure Trials были важными вехами в лечении пациентов с сердечной недостаточностью. Хотя во многих предшествующих исследованиях предполагалась потенциальная польза бета-блокаторов, только по завершении исследований ANZ и US Carvedilol Heart Failure Trials были получены доказательства, что лечение бета-блокатором действительно улучшает клинические последствия. В исследовании ANZ и одном компоненте исследования US Carvedilol Heart Failure Trials (пациенты с умеренной — средней тяжести сердечной недостаточностью) определенная протоколом первичная конечная точка была достигнута и, таким образом, было засвидетельствовано, что лечение карведилолом приводит к снижению комбинированного риска заболеваемости и смертности при сердечной недостаточности. Базируясь на этих результатах, авторитетная американская организация FDA (Администрация по контролю качества продуктов и лекарств США) одобрила применение карведилола для лечения пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. После завершения исследований ANZи US Carvedilol проспективные исследования карведилола подтвердили, что лечение бета-блокаторами приводит к существенному снижению смертности по всем причинам.
Выводы
Подводя итог, следует отметить, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка ишемической или неишемической этиологии, засвидетельствовано улучшение показателей заболеваемости и смертности при лечении карведилолом. У пациентов с симптоматической СН карведилол обуславливает возрастание фракции выброса ЛЖ и улучшение клинического состояния пациентов, замедление прогрессирования заболевания, а также снижение комбинированного риска госпитализаций и смертности. Поэтому карведилол является мощным средством лечения хронической сердечной недостаточности, обусловленной различными причинами, и в самых разнообразных клинических обстоятельствах.
