РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПОДВІЙНЕ СЛІПЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ І БЕЗПЕКИ МЕЛОКСИКАМУ* В ДОЗІ 7,5 мг і 15 мг НА ПРОТИВАГУ МЕФЕНАМОВІЙ КИСЛОТІ В ДОЗІ 1500 мг ПРИ ЛІКУВАННІ ДИСМЕНОРЕЇ

Скорочений виклад

Nilson Roberto De Mello, Edmund Chada Baracat, Geraldez Tomaz et al.
Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 667-673.


*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Берінгер Інгельхайм" під назвою МОВАЛІС.


Термін "дисменорея" походить від старогрецького слова, яке означає "важкі місячні виділення". Статистика засвідчує, що приблизно 50–70% жінок зрілого віку страждають на дисменорею в певний період свого життя, а приблизно 10% жінок тимчасово втрачають працездатність унаслідок місячних, які тривають від однієї до трьох діб. Приблизно 25% дочок жінок, які страждають на дисменорею, також матимуть порушення місячних. Це стається переважно через рік після появи першої менструації, тобто коли овуляції стають регулярними. У 40% жінок це супроводжується передменструальною напругою.

Клінічно проявами дисменореї є спастичний біль унизу живота різної інтенсивності під час менструації. Біль іррадіює в поперекову і пахвинну ділянки, ноги і дещо рідше — у промежину чи ділянку сечового міхура. Частими системними симптомами (на які скаржаться понад 50% жінок з дисменореєю) є нудота, блювання, пронос, біль голови, загальна слабість і запаморочення, інколи з втратою свідомості у важких випадках. Симптоми можуть тривати від кількох годин до однієї доби, однак рідко більше 2-х діб.

Простагландини відіграють важливу етіологічну роль у патогенезі дисменореї. Високий рівень ендометріальних простагландинів Е2 (PGE2) і PGF2, імовірно, зумовлюють патологічні скорочення матки, збільшення м’язового тонусу, підвищення чутливості больових рецепторів та ішемію ендометрію, що також спричинює біль. Роль простагландинів у патогенезі ознак і симптомів дисменореї обґрунтовує застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) для пригнічення синтезу простагландинів. Однак для НСПЗП характерна висока частота побічних ефектів (ПЕ), особливо щодо слизової оболонки травного каналу (ТК), що часто призводить до припинення лікування або застосування препаратів, які захищають слизову шлунка.

Мета

Мета цього дослідження — оцінити ефективність (зменшення болю в поперековій ділянці і/або болю внизу живота, нудоти, дратівливості, блювання, болю голови, запаморочення, загальної слабості, потовиділення і проносу, а також поліпшення здатності працювати і/або займатись щоденними справами) і безпеку (частота ПЕ ТК, відмови від лікування внаслідок ПЕ, частота клінічно суттєвих лабораторних ПЕ, частота перфорації, виразкування і/або кровотечі) застосування мелоксикаму в дозі 7,5 мг і 15 мг раз на день протягом 3–5 днів під час трьох менструальних циклів порівняно з мефенамовою кислотою в дозі 500 мг три рази на день для полегшення симптомів у жінок з первинною дисменореєю.

Матеріал і методи

Дослідження здійснювали за рандомізованою, подвійно сліпою кооперованою міжнародною схемою з паралельними групами. У дослідження було залучено десять медичних центрів (три в Мексиці і сім у Бразилії). У кожному з центрів було дібрано як мінімум 10 жінок. З 337 суб’єктів дослідження 245 жінок (72,7%) було дібрано у двох медичних центрах у Мексиці.

Критеріями залучення в дослідження були: амбулаторні пацієнтки віком від 18 до 40 років з первинною (функціональною) дисменореєю протягом трьох останніх менструальних періодів. Діагноз встановлювали на основі симптомів і клінічних ознак, у тому числі болю внизу живота та імовірною іррадіацією в спину або стегна, а також системних симптомів — нудоти, блювання, проносу, болю голови, загальної слабості, дратівливості і запаморочення. Симптоми типово розпочинали від кількох годин до одного дня перед появою кров’янистих виділень з піхви.

Критеріями виключення були: наявність або підозра на наявність підвищеної чутливості до досліджуваних препаратів або їх компонентів, анальгетиків, антипіретиків або НСПЗП; одночасне лікування знеболюючими препаратами; початок застосування гормональних або внутрішньоматкових протизаплідних засобів після залучення в дослідження або протягом останніх трьох місяців; заплановане хірургічне втручання в черевній порожнині або тазу під час дослідження; органічна дисменорея (ендометріоз, сальпінгіт, аднексит, ретроверзія матки, кісти труб, кісти яйників, патологічні виділення з піхви і т. п.); новотвори; анамнез недавньої травми живота або таза з подальшим хірургічним лікуванням; пептична виразка протягом останніх 6 місяців; вагітність або годування дитини; анамнез астми, носових поліпів, ангіоневротичного набряку або висипки після вживання аспірину або НСПЗП; одночасне застосування антикоагулянтів, у тому числі аспірину і гепарину; застосування препаратів літію або метотрексату; одночасний прийом інших НСПЗП (у тому числі аспірину в дозі >150 мг на день) або анальгетиків; ліжковий режим; вживання будь-яких НСПЗП протягом 2-х днів (3-х днів для оксикамів) перед першим застосуванням досліджуваного препарату; лікування кортикостероїдами на момент початку дослідження або протягом останніх 2-х місяців; погіршення функції нирок (рівень сечовини сироватки >125% від верхньої межі норми; рівень креатиніну сироватки >150% від верхньої межі норми); важкі захворювання печінки (рівень аланінамінотрансферази [АЛТ] або аспартатамінотрансферази [ACT], що перевищує верхню межу норми більше ніж удвічі); гематологічні захворювання (кількість тромбоцитів <100000/мм3, кількість лейкоцитів <3000/мм3); участь в іншому клінічному дослідженні протягом останнього місяця; участь у цьому дослідженні в минулому; схильність до кровотечі або неможливість дотримання протоколу дослідження.

Суб’єктів дослідження рандомізовано розподіляли в такі групи лікування:

Група 1: Одну таблетку мелоксикаму в дозі 7,5 мг і одну таблетку плацебо, що подібна на таблетку мелоксикаму, в дозі 15 мг призначали раз на день. Одну таблетку плацебо, що подібна на таблетку мефенамової кислоти, в дозі 500 мг призначали три рази на день.

Група 2: Одну таблетку мелоксикаму в дозі 15 мг і одну таблетку плацебо, що подібна на таблетку мелоксикаму, в дозі 7,5 мг призначали раз на день. Одну таблетку плацебо, що подібна на таблетку мефенамової кислоти, в дозі 500 мг призначали три рази на день.

Група 3: Одну таблетку мефенамової кислоти в дозі 500 мг призначали три рази на день. Дві таблетки плацебо, які подібні на таблетки мелоксикаму, в дозі 7,5 мг і 15 мг призначали раз на день.

Було заплановано чотири візити до лікаря: скринінговий (перший цикл), рекрутинговий (відразу після отримання результатів лабораторних досліджень), третій (після припинення кровотечі з піхви у другому циклі) і четвертий після припинення кровотечі з піхви у третьому циклі. У разі необхідності призначали додатковий контрольний візит. Учасникам дослідження нагадували про необхідність прийому досліджуваних препаратів протягом як мінімум трьох і як максимум п’яти послідовних днів. Протягом усього дослідження не дозволяли приймати інші НСПЗП чи анальгетики (за винятком парацетамолу в дозі до 4 г/день між циклами).

Статистичні методи

Аналіз ефективності здійснювали на матеріалі всіх суб’єктів, щодо яких були дані як мінімум однієї оцінки після вихідного візиту. Параметри ефективності оцінювали з допомогою непараметричних методів. Порівняння постійних змінних у групах лікування здійснювали за методом Крускала-Валіса, натомість для порівняння результатів в одній групі під час різних менструальних циклів застосовували тест Вількоксона.

Результати

Оцінка болю в поперековій ділянці і внизу живота за візуальною шкалою засвідчила значне зменшення від вихідного рівня до другого і третього циклів незалежно від групи лікування. Не було виявлено різниці між відповіддю на два різні дозування мелоксикаму. Спостерігали значні відмінності між результатами оцінки болю в поперековій ділянці (мелоксикам у дозі 7,5 мг і мефенамова кислота в дозі 1500 мг) і внизу живота (мелоксикам у дозі 15 мг) під час другого і третього циклів за візуальною шкалою (таблиця 1).

Таблиця 1. Демографічні характеристики популяції дослідження

Ознака Мелоксикам 7,5 мг
(n=113)
Мелоксикам 15 мг
(n=114)
Мефенамова кислота
(n=110)
Разом
(n=337)
Вік (років)
Середній вік 27,4 29,3 28,3 28,3
Діапазон 17–40 18–40 18–40 7–40
Раса [n (%)]
Білошкірі 104(92) 105(92) 103(94) 312(93)
Чорношкірі 9(8) 9(8) 7(6) 25(7)
Маса тіла (кг)
Середня 58,8 61,2 60,1 60,0
Діапазон 41–82 35–121 39–101 35–121
Зріст (см)
Середній 157,8 158,0 156,7 157,5
Діапазон 142–172 144–176 144–172 142–176
Вихідна інтенсивність болю в поперековій ділянці за візуальною шкалою (ВШ)
Частота ВШ >0 у % 87,7 86,6 86,0 86,8
Середня 59,5 61,4 57,9 59,6
Діапазон 0–100 0–100 0–100 0–100
Вихідна інтенсивність болю внизу живота за візуальною шкалою (ВШ)
Частота ВШ >0 у % 97,2 98,2 98,1 97,8
Середня 69,8 70,5 69,8 70,0
Діапазон 0–100 0–100 0–100 0–100

Загалом 85% суб’єктів дослідження оцінювали результати лікування як добрі або задовільні. Ці результати було підтверджено оцінкою дослідників, які оцінили результати лікування як добрі чи задовільні у 86% учасників. У трьох групах лікування було неможливо виявити будь-які відмінності у глобальній оцінці ефективності суб’єктами або дослідниками (таблиці 2 і 3).

Таблиця 2. Кінцева глобальна оцінка пацієнтами
ефективності і переносимості препаратів

Ефективність*
Добра Задовільна Незадовільна Погана
Мелоксикам 7,5 мг 43(41) 47(44) 8(8) 2(2)
Мелоксикам 15 мг 44(39) 52(46) 7(6) 1(1)
Мефенамова кислота 37(35) 54(51) 10(9) 3(3)
Разом 124(38) 153(47) 25(8) 6(2)
Переносимість
Мелоксикам 7,5 мг 56 (50) 46(41) 6(5) 0(0)
Мелоксикам 15 мг 53(47) 51(45) 2(2) 0(0)
Мефенамова кислота 41(37) 52(47) 10(9) 4(4)
Разом 150(45) 149(44) 18(5) 4(1)

Показники наведені як кількість пацієнтів (n) з відсотками в дужках. *Відмінності між групами були несуттєві. Порівняння між групами лікування: р = НД (недостовірне).

Таблиця 3. Кінцева глобальна оцінка дослідниками
ефективності і переносимості препаратів [n (%)]

Ефективність*
Добра Задовільна Незадовільна Погана
Мелоксикам 7,5 мг 33(53) 55(52) 9(9) 2(2)
Мелоксикам 15 мг 48(43) 47(42) 8(7) 2(2)
Мефенамова кислота 37(35) 56(52) 9(8) 2(2)
Разом 120(37) 158(49) 26(8) 6(2)
Переносимість
Мелоксикам 7,5 мг 53(47) 49(43) 6(5) 0(0)
Мелоксикам 15 мг 56(49) 47(41) 4(4) 0(0)
Мефенамова кислота 39(36) 53(48) 14(13) 1(1)
Разом 148(44) 149(44) 24(7) 1(0)

Показники наведені як кількість пацієнтів (n) з відсотками в дужках. *Відмінності між групами були несуттєві. Порівняння між групами лікування: р = НД (недостовірне).

Важливо зазначити, що вихідні частоти асоційованих симптомів могли мати вплив на здатність дослідників оцінити ефект лікування щодо цих симптомів. Дисменорею найчастіше супроводжували такі симптоми, як загальна слабість (87%), дратівливість (85%) і біль голови (72%), натомість пронос спостерігали рідше — лише у 26% випадків. Симптомами з середньою вихідною частотою були запаморочення (57%), пітніння (42%) і блювання (38%). Суттєва різниця в частоті цих симптомів у певних випадках не мала впливу на статистичну достовірність. Аналогічно в оцінці болю в поперековій ділянці і внизу живота за візуальною шкалою спостерігали значне зменшення болю в усіх групах лікування, якщо брати до уваги інтенсивність асоційованих симптомів під час вихідного візиту і третього (другий цикл) та четвертого візитів (третій цикл). За винятком кількості суб’єктів з проносом під час другого і третього циклів (їх було більше у групі прийому мелоксикаму в дозі 15 мг порівняно з іншими групами) неможливо було виявити відмінності між групами лікування в будь-який момент часу. Незважаючи на все це, частота проносу також зменшилась у групі прийому мелоксикаму в дозі 15 мг при порівнянні вихідної частоти з частотою під час наступних двох менструальних циклів.

Згідно з оцінкою працездатності і здатності виконувати щоденну роботу за візуальною шкалою всі три схеми лікування зменшили обмеження, спричинені дисменореєю. Знову ж таки не було виявлено жодних суттєвих відмінностей між різними групами в будь-який момент часу.

Оцінку початку дії препарату здійснювали шляхом підрахунку кількості суб’єктів, які не відзначили поліпшення своєї оцінки первинних або вторинних кінцевих показників у щоденнику учасника дослідження. Для цього порівнювали вихідні показники з п’ятьма попередньо визначеними моментами часу (2, 4, 6, 8 і 16 годин після прийому досліджуваного препарату) для кожного з критеріїв. Результати засвідчили, що у великої кількості суб’єктів сталось поліпшення симптомів через 2 години після прийому досліджуваного препарату (таблиці 2 і 3).

Оцінка безпеки

У групі пролікованих осіб не було жодних суттєвих демографічних відмінностей (таблиця 1). Не було визначено будь-яких первинних кінцевих показників безпеки. Кінцеву загальну переносимість препарату оцінював дослідник і пацієнт у кінці фази лікування за чотирибальною шкалою (добра, задовільна, незадовільна і погана). Групи лікування порівнювали за кожною з двох оцінок (таблиці 2 і 3).

Переносимість призначеного лікування оцінювали ліпше в гілок, які приймали мелоксикам, порівняно з жінками, які отримували мефенамову кислоту. Ці відмінності були суттєві при порівнянні оцінки загальної переносимості дослідником (таблиця 3).

Аналіз безпеки лікування здійснювали на матеріалі 337 учасників дослідження. Серед цих суб’єктів спостерігали різний ступінь повноти лікування — від прийому лише однієї дози препарату до лікування протягом усіх 5 днів під час двох менструальних циклів. Важливо зазначити, що менше ніж 6% суб’єктів, залучених до аналізу безпеки, прийняли сукупну дозу досліджуваного препарату, що була менша від мінімально дозволеної згідно з протоколом.

Найбільший відсоток пацієнтів з ПЕ спостерігали у групі лікування мефенамовою кислотою в дозі 1500 мг. Не спостерігали специфічної залежності між кількістю ПЕ і дозуванням мелоксикаму в цьому дослідженні. Найпоширенішими ПЕ в усіх трьох групах лікування були ураження травного каналу (таблиця 4).

З 38 ПЕ травного каналу 35 вважали такими, що пов’язані з досліджуваним препаратом. Важкий ПЕ травного каналу спостерігали лише в одного суб’єкта. Учасниця дослідження приймала мефенамову кислоту в дозі 1500 мг і в неї розвинулась хвороба подразненої кишки, яку трактували як наслідок прийому досліджуваного препарату (таблиця 4).

Таблиця 4. Побічні ефекти в кожній групі дослідження (травний канал)

Побічний ефект Мелоксикам 7,5 мг раз на день Мелоксикам 15 мг раз на день Мефенамова кислота 1500 мг/три рази на день
ПЕТК загалом 7 9 22
Диспепсія 4 4 15
Пронос 0 2 0
Здуття шлунка 0 0 1
Гастрит 2 1 5
Синдром подразненої кишки 0 0 1
Карієс зубів 0 1 0
Блювання 1 1 0
Зниження рівня гемо­глобіну на 20 г/л, гематокриту на 10% 3 3 3
Збільшення рівня трансаміназ 1 1 0

Кількість ПЕ і суб’єктів, які на них скаржились, була значно більша серед жінок, які приймали мефенамову кислоту в дозі 1500 мг. Серед учасниць цього дослідження не було смертельних випадків, серйозних ПЕ прийому досліджуваних препаратів чи випадків перфорації, виразкування або кровотечі в ТК внаслідок застосування досліджуваних препаратів.

Клінічна лабораторна оцінка

Лабораторну оцінку здійснювали під час першого (скринінг), 4-го (після третього циклу) і 5-го (контрольного, у разі потреби) візитів до лікаря.

Дослідники не виявили клінічно суттєвих відхилень лабораторних показників від встановлених меж. Однак відхилення лабораторних показників від встановлених меж спостерігали в невеликої кількості суб’єктів. Не було жодних суттєвих відмінностей у частоті відхилення лабораторних показників від меж норми в усіх трьох групах лікування.

Зміни лабораторних показників вважали несуттєвими для безпеки препаратів при цьому захворюванню.

У менш ніж 0,5% пролікованих суб’єктів виявили лабораторні ПЕ, які вважали суттєвими згідно з критеріями протоколу дослідження (таблиця 4).

Обговорення

Лікувальний ефект НСПЗП можна пояснити пригніченням активності циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), унаслідок чого нині тривають розробки і дослідження селективних інгібіторів ЦОГ-2, враховуючи їх однакову ефективність і ліпший терапевтичний індекс порівняно з традиційними НСПЗП.

При первинній дисменореї жінки страждають від болю під час менструації без наявності очевидної патології в тазу, що пов’язують з дією простагландинів Розробка селективних інгібіторів ЦОГ-2 може дати змогу фармакологічно відрізнити ефекти ЦОГ-1 і ЦОГ-2 простаноїдів при первинній дисменореї.

Мелоксикам (Моваліс®, виробник — фірма Boehringer Ingelheim, Німеччина) — це препарат із групи НСПЗП, який можна вважати добрим вибором у лікуванні первинної дисменореї, судячи з результатів цього дослідження. Обидві денні схеми дозування мелоксикаму (7,5 мг і 15 мг) були еквівалентні 500 мг мефенамовоі кислоти перорально три рази на день щодо полегшення симптомів дисменореї, мелоксикам мав ліпший профіль переносимості при застосуванні за такими показаннями (таблиця 4).

Поява ПЕ ТК при застосуванні мелоксикаму не суперечить попереднім повідомленням і не є суттєвим протипоказанням для прийому препарату в такій ситуації.

Ефективність мелоксикаму в лікуванні дисменореї підтверджує попередні повідомлення в літературі про переваги застосування НСПЗП при цьому стані (таблиці 2 і 3).

Відомим недоліком цього дослідження є відсутність групи плацебо. У разі и наявності порівняння активних схем лікування (мелоксикаму і мефенамовоі кислоти) з плацебо дало б змогу адекватно оцінити різницю між інтервалами часу до початку дії препарату. Крім того, це дало б змогу відрізними наслідки прийому препарату від спонтанного полегшення симптомів дисменореї Незважаючи на встановлені вікові межі від 18 до 40 років, у цьому дослідженні середній вік в усіх групах статистично не відрізнявся і становив приблизно 28 років (таблиця 1).

Незважаючи на все це, результати дослідження продемонстрували подібну ефективність активного контролю (мефенамовоі кислоти) і мелоксикаму Таким чином, враховуючи попередні повідомлення про лікувальний ефект мефенамової кислоти в лікуванні дисменореї, можна стверджувати, що мелоксикам — ефективний препарат у лікуванні симптомів, пов’язаних з дисменореєю.

Таблиця 5. Кількість суб’єктів (n) з побічними ефектами (ПЕ) (ТК і лабораторними)

Лікування Кількість пролікованих пацієнток Пацієнтки з будь-якими ПЕ n (%)
Мелоксикам 7,5 мг 113 11(9,7)
Мелоксикам 15 мг 114 13(11,4)
Мефенамова кислота 1500 мг 110 25(22,7)

Висновки

Результати цього дослідження засвідчили, що обидві денні пероральні схеми дозування мелоксикаму (7,5 мг і 15 мг) за ефективністю не відрізнялись від застосування мефенамовоі кислоти в дозі 500 мг три рази на день щодо полегшення симптомів дисменореї, а також що мелоксикам характеризується ліпшим профілем переносимості з боку травного каналу при застосуванні в цій ситуації.

Підготував Роман Шиян