РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ПОМОЩИ АТОРВАСТАТИНА* У ПАЦИЕНТОВ С СД 2 ТИПА: МНОГОЦЕНТРОВОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ CARDS

(the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study)

Сокращенное изложение

H. M. Colhoun, P. N. Durrington, G. A. Hitman et al.
Lancet 2004;364:685-96


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Файзер" под названием ЛИПРИМАР.


Введение

Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с 2–4-кратным возрастанием риска как ишемической болезни сердца (ИБС), так и инсульта. Смертность при инфаркте миокарда (ИМ) и инсульте у таких пациентов также возрастает, поэтому важна первичная профилактика этих осложнений. Находки, полученные в обсервационных исследованиях, позволяют предположить, что снижение уровня липидов должно играть важную роль в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у людей с диабетом. Хотя у таких лиц холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) обычно повышен лишь незначительно, он представляет собой не менее значимый предиктор риска ИБС, чем в общей популяции. В исследовании UK Prospective Diabetes Study было обнаружено, что с каждым дополнительным 1 ммоль/л холестерина ЛПНП риск ИБС возрастает в 1,57 раза. Холестерин ЛПНП также является предиктором риска инсульта у пациентов с СД 2 типа.

Исследования, в которые включались пациенты с СД и ИБС, засвидетельствовали, что снижение холестерина при помощи статинов значительно уменьшает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Положительный эффект снижения липидов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний базируется на доказательствах, полученных в исследовании HPS (существенное снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний на 33% у 2912 пациентов с СД, без окклюзивного сосудистого заболевания в анамнезе) и исследовании ASCOT-LLA (несущественное снижение на 16% частоты ИБС у 2532 гипертензивных пациентов с СД, но без предшествующего анамнеза ИБС).

Частота назначения липидоснижающих медикаментов пациентам с СД 2 типа остается низкой, даже если им установлен диагноз сердечно-сосудистого заболевания. Данные, полученные в международном исследовании AUDIT, свидетельствуют, что большинство специалистов по диабету не уверены в необходимости снижения липидов до настоящих целевых уровней с целью первичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, различных рекомендациях не высказано единодушное мнение относительно того, каким пациентам с СД следует снижать уровень липидов. Таким образом, необходимы дополнительные доказательства клинических исследований, чтобы засвидетельствовать положительный эффект лечения статином для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа.

Целью исследования CARDS было оценить эффективность 10 мг аторвастатина в день в противовес плацебо в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа. Исследование прервано на 2 года раньше запланированного срока, поскольку при промежуточном анализе были выявлены существенные преимущества лечения атор­ва­статином.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Включение пациентов проводилось в 132 клинических центрах Великобритании и Ирландии. Включались мужчины и женщины в возрасте от 40 до 75 лет с СД 2 типа, если они имели один или более из таких факторов риска: анамнез гипертензии, ретинопатию, микроальбуминурию либо макроальбуминурию или курение на момент включения в исследование.

Не включались пациенты, в анамнезе которых присутствовали ИМ, стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), инсульт либо тяжелое заболевание периферических сосудов. Средние исходные уровни холестерина ЛПНП должны были составлять 4,14 ммоль/л или ниже, а триглицеридов (ТГ) сыворотки 6,78 ммоль/л или ниже. Не включались также пациенты, если концентрация креатинина в сыворотке превышала 150 мкмоль/л. Рандомизация пациентов проводилась между ноябрем 1997 и июнем 2001 года.

Процедуры

На протяжении первых трех месяцев исследования пациенты посещали клинику ежемесячно, затем через каждые 3 месяца и после этого — каждые полгода. Во время визитов проверялась безопасность лекарств, записывались какие-либо побочные эффекты и конечные точки, а также измерялись АД и масса тела Оценивалась также подверженность лечению; она считалась удовлетворительной если пациент принял по крайней мере 80% исследуемого медикамента

Чтобы сердечно-сосудистое событие считалось конечной точкой, оно должно было быть острым либо подтвержденным в госпитале.

Статистический анализ

Исследование было запланировано таким образом, чтобы иметь 90% мощность для выявления снижения частоты возникновения первичных конечных точек на треть в группе аторвастатина при уровне значимости р<0,05. Чтобы достичь определенной статистической мощности, предполагая, что кумулятивная ежегодная частота возникновения первичной конечной точки в группе плацебо составляет 2,35%, в целом нужно было накопить 304 первичные конечные точки.

Первичной конечной точкой считалось первое появление какого-либо клинического события из нижеследующих: острое осложнение ИБС (инфаркт миокарда включая немой, нестабильная стенокардия, острая коронарная смерть, успешная реанимация при остановке сердца), процедура коронарной реваскуляризации либо инсульт. Предварительно определенными вторичными параметрами эффективности были влияние лечения на общую смертность и эффект аторвастатина на какую-либо острую, подтвержденную в госпитале сердечно-сосудистую конечную точку. В анализ включались все рандомизированные пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого медикамента.

При выполнении второго промежуточного анализа было сообщено о существенном отличии в пользу аторвастатина (р<0,001), и мониторинговый комитет относительно данных и безопасности исследования рекомендовал его остановить. Решение о прекращении исследования было принято 12 июня 2003 года — на 2 года раньше запланированного срока его завершения.

Результаты

Из 4053 пациентов, прошедших скрининг, 3249 (80%) вошли в исходную фазу исследования (рис. 1). Из них прошили рандомизацию и приняли по меньшей мере одну дозу исследуемого медикамента 2838 пациентов.

Участники были преимущественно белой расы (94%), представлены мужчинами (68%), средний возраст которых составлял 62 года. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по возрасту, полу, исходным факторам риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания и факторам, специфичным для диабета.

2819 пациентов (99%) из прошедших рандомизацию присутствовали для оценки смертности и заболеваемости на момент завершения исследования (рис. 1). Средний период наблюдения для оценки первичной конечной точки составлял 4,0 года в группе аторвастатина и 3,9 года в группе плацебо.

img 1

На рисунке 2 показаны средние концентрации липидов и липопротеинов в обеих группах на протяжении всего периода исследования. Назначение аторвастатина ассоциировалось с выраженным снижением холестерина ЛПНП и триглицеридов, наряду с незначительным возрастанием холестерина ЛПВП. Во время фазы лечения средний уровень холестерина ЛПНП в группе аторвастатина составлял 2,0 ммоль/л (рис. 2), на протяжении исследования по крайней мере у 75% пациентов, получавших аторвастатин, концентрация холестерина ЛПНП была ниже 2,47 ммоль/л и по крайней мере у 25% концентрация составляла ниже 1,66 моль/л.

img 2-3

Назначение аторвастатина ассоциировалось с 37% снижением частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий (р = 0,001; рис. 3 и 4). Коррекция по исходным возрасту и полу не влияла на эффект лечения. В таблице приведено распределение конечных точек в каждой группе. Мы обнаружили снижение частоты острых коронарных событий на 36%, необходимости проведения коронарных реваскуляризаций — на 31%, инсультов — на 48% (рис. 3). Частота острых осложнений ИБС составляла 1,47 на 100 пациенто-лет в группе плацебо и 0,94 на 100 пациенто-лет в группе аторвастатина.

img 4

Пациенты с концентрациями липидов выше и ниже исходного среднего уровня имели подобные эффекты лечения (рис. 5).

img 5

Таблица. Распределение первичных конечных точек по группам лечения

Плацебо (n=1410) Аторвастатин (n=1428)
Тип первого события
Фатальный ИМ 20 8
Острая коронарная смерть по другой причине 4 10
Нефатальный ИМ 41 25
Нестабильная стенокардия 9 7
Реанимированная остановка сердца 0 0
Коронарная реваскуляризация 18 12
Фатальный инсульт 5 1
Нефатальный инсульт 30 20
Всего 127 83

Частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий составляла 24,6 на 1000 пациенто-лет в группе плацебо и 15,4 на 1000 пациенто-лет в группе аторвастатина. Таким образом, назначение 1000 пациентов с СД 2 типа 10 мг аторвастатина в день позволило бы предотвратить 37 первых серьезных сердечно-сосудистых осложнений на протяжении 4-летнего периода.

В группе плацебо умерло 82 пациента (6% из рандомизированных; 1,51 на 100 пациенто-лет), а в группе аторвастатина — 61 пациент (1,10 на 100 пациенто-лет), то есть общая смертность уменьшилась на 27% (рис. 3 и 4). Назначение аторвастатина ассоциировалось с уменьшением частоты возникновения острых сердечно-сосудистых конечных точек на 32%.

Общая частота побочных эффектов или серьезных побочных эффектов между группами лечения не отличалась. В каждой группе у 1,1% пациентов был зафиксирован один или более серьезных побочных эффектов, которые могли бы ассоциироваться с исследуемым медикаментом. Процент пациентов, прекративших прием исследуемого медикамента в связи с побочными эффектами, в обеих группах был аналогичным (10% в группе плацебо и 9% в группе аторвастатина). 30 пациентов в группе плацебо и 20 пациентов в группе аторвастатина умерли от рака (р = 0,14).

Не было ни одного сообщения о случае рабдомиолиза. По одному случаю миопатии выявлено в группе плацебо и группе аторвастатина, о миальгии сообщали 72 пациента в группе плацебо и 61 пациент в группе аторвастатина.

Обсуждение

Результаты исследования CARDS свидетельствуют, что аторвастатин в дозе 10 мг в день обуславливает существенное (37%) снижение частоты серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа без сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе и при отсутствии высоких концентраций холестерина ЛПНП; этот препарат также существенно уменьшил риск инсульта (48%). Эффект лечения не изменялся в зависимости от исходных уровней холестерина. При лечении аторвастатином концентрации холестерина ЛПНП были существенно ниже целевых уровней согласно большинству настоящих рекомендаций, и каких-либо вопросов, касающихся безопасности лечения, не возникало. Частота побочных эффектов была подобной в группах аторвастатина и плацебо, сообщений о случаях рабдомиолиза не было. Выраженный положительный эффект лечения привел к прежде­временному прекращению исследования (на 2 года раньше).

Обнаруженное нами снижение смертности по всем причинам в группе аторвастатина со­став­ляло 27%.

Полученные данные расширяют и подкрепляют доказательства в пользу более широкого применения статинов с целью первичной профилактики сердечнососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа и доказывают, что такое лечение безопасно. Данные доказательства подчеркивают ключевую роль, которую играет снижение липидов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа, и должны заставить уделить липидам такое же внимание, как контролю гликемии и АД при лечении таких пациентов.

В исследовании CARDS активный период лечения до рандомизации отсутствовал, а это значит, что данные относительно безопасности являются репрезентативными для использования в обычной клинической практике. Смертность и заболеваемость на момент завершения исследования удалось оценить практически у всех рандомизированных пациентов.

Среднее отличие в применении статинов между пациентами из группы плацебо и группы аторвастатина составляло 75%, а не 100% (часть пациентов из группы плацебо получала другой статин). Поэтому снижение на 37% первичной конечной точки серьезных сердечно-сосудистых событий является консервативным показателем, и можно предполагать, что при полной подверженности лечению и соблюдении тех схем, на которые пациенты были рандомизированы, можно было бы ожидать снижение риска возникновения конечной точки на 49%.

Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий в исследовании CARDS более значительно, нежели снижение риска в исследованиях HPS и ASCOT-LLA, однако тенденция аналогична. В исследование HPS были включены 2912 пациентов с диабетом, без окклюзивного заболевания сосудов в анамнезе. За 5 лет наблюдения серьезное сосудистое событие возникло у 13,5% пациентов из группы плацебо по сравнению с 9,3% пациентов из группы симвастатина 40 мг/день (снижение относительного риска 33%, р = 0,0003). Средее отличие относительно уровней холестерина ЛПНП между группами лечения составляло 0,9 ммоль/л в исследовании HPS по сравнению с 1,2 ммоль/л в исследовании CARDS. В липидоснижающей группе исследования ASCOT-LLA у пациентов с гипертензией, но без ИБС или недавнего цереброваскулярного события зафиксировано существенное (36%) снижение частоты нефатальных ИМ и фатальных осложнений ИБС при использовании такой же дозы аторвастатина 10 мг, что и в исследовании CARDS. Однако среди 2532 пациентов с гипертензией и диабетом в исследовании ASCOT-LLA частота нефатальных ИМ и фатальных осложнений ИБС (первичная конечная точка) была на 16% ниже. Более слабый эффект лечения у пациентов с диабетом в исследовании ASCOT-LLA по сравнению с исследованиями CARDS и HPS можно объяснить случайностью, особенно если учесть, что только 84 осложнения ИБС возникли у пациентов с диабетом. Кроме того, пациенты из группы плацебо в этом исследовании получали много дополнительных медикаментов. Если оценивать исследования CARDS, HPS и ASCOT-LLA вместе, то они обеспечивают серьезные доказательства того, что лечение статином является эффективным для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа.

Выраженное снижение частоты острых коронарных событий в исследовании CARDS соответствует выявленному среднему отличию уровня холестерина ЛПНП (1,20 ммоль/л) между группами лечения. Однако связь между холестерином ЛПНП и инсультом является менее четкой в обсервационных исследованиях, поэтому такого выраженного влияния на инсульт в нашем исследовании мы не ожидали. В мета-анализе исследований статинов сообщалось о 21% снижении частоты инсультов при снижении холестерина ЛПНП на каждый 1 ммоль/л. Таким образом, снижение холестерина ЛПНП в исследовании CARDS на 1,2 ммоль/л должно было бы привести к снижению частоты инсультов на 25%. Тем не менее эффект лечения в исследовании CARDS практически вдвое больший — 48%.

Как скоро после начала лечения начал проявляться положительный эффект? Апостериорный анализ свидетельствует, что снижение относительного риска возникновения первичной конечной точки через 1 год составило 33%, а через 2 года — 45%.

На какой процент пациентов с диабетом 2 типа можно переносить данные относительно положительных эффектов и безопасности аторвастатина? Мы включали в исследование CARDS пациентов с СД 2 типа и одним или более дополнительными факторами риска. Однако большинство пациентов с СД имеют по крайней мере 1 дополнительный фактор риска. Таким образом, предполагается, что результаты исследования CARDS можно непосредственно применять в отношении большинства пациентов с СД 2 типа.

Отбор пациентов для лечения должен базироваться на оценке абсолютного риска, а не только на снижении относительного риска. В исследовании CARDS риск возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий за средний срок наблюдения 4 года в группе плацебо составлял 10%, поэтому даже при самых консервативных предположениях у пациентов из исследования CARDS риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий за 10 лет составляет 25%. Лечение 10 мг аторвастатина в день на протяжении 4 лет у 1000 таких пациентов позволит предотвратить 37 первых серьезных сердечно-сосудистых осложнений и 50 первых или дальнейших таких событий. Одного серьезного первого сердечно-сосудистого события можно избежать, если каждых 27 пациентов лечить 4 года. Абсолютный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СД 2 типа и отсутствующим анамнезом окклюзивного заболевания сосудов в исследовании HPS был очень подобен таковому в исследовании CARDS — 13,5% за 5 лет в группе плацебо. По оценкам исследователей HPS, 5 летнее лечение симвастатином позволит предотвратить 30 серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом без окклюзивного сосудистого заболевания в анамнезе. Если результаты исследования CARDS экстраполировать на 5 лет, то удастся предотвратить 46 событий при 5-летнем лечении 10 мг аторвастатина.

Настоящие рекомендации относительно липидоснижающего лечения при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа различны. Американская диабетическая ассоциация (АДА), европейские общества и Национальная образовательная программа по холестерину (НОПХ) единогласно рекомендуют назначать липидоснижающее лечение для первичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с диабетом, если уровень холестерина ЛПНП составляет 3,35 ммоль/л или выше. Для пациентов с уровнями холестерина ЛПНП 2,6–3,35 ммоль/л эти рекомендации иные. Европейские общества рекомендуют лечение, НОПХ рекомендует лечение большинству пациентов, за исключением лиц с очень низким риском (например, молодые люди), тогда как Американская диабетическая ассоциация воздерживается от однозначных советов назначать лечение при таком уровне холестерина. Целевой уровень холестерина ЛПНП для пациентов при лечении составляет 2,5–2,6 ммоль/л во всех рекомендациях.

В исследовании CARDS у двух третей пациентов исходный уровень холестерина ЛПНП был на уровне или ниже того порога (<3,35 ммоль/л), при котором АДА рекомендует начинать лечение. На момент включения в исследование у четверти пациентов был целевой уровень холестерина ЛПНП либо даже ниже. Во время фазы лечения 75% пациентов из группы 10 мг аторвастатина достигли концентрации холестерина ЛПНП ниже целевого показателя (2,5 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛПНП при лечении аторвастатином составлял 2 ммоль/л, а у 25% пациентов его концентрация составляла менее 1,7 ммоль/л. Поэтому практически все данные относительно эффективности и профиля безопасности, о которых сообщается в исследовании CARDS, касаются гораздо более низких уровней холестерина, нежели те, которые рекомендуются европейскими обществами и АДА.

В июле 2004 года НОПХ внесла коррективы в свои рекомендации — целевой уровень холестерина ЛПНП у пациентов с СД 2 типа, имеющих сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, сейчас составляет 1,8 ммоль/л. НОПХ воздержалась от такой рекомендации в отношении пациентов с СД, не страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, а также от назначения лечения при уровне холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л.

Подводя итог, можно сказать, что исследование CARDS свидетельствует, что аторвастатин в дозе 10 мг в день является безопасным и эффективным относительно снижения риска возникновения первого сердечно-сосудистого события, в том числе инсульта, у пациентов с СД 2 типа, имеющих относительно низкие уровни холестерина. Наши данные отрицают использование какого-либо определенного порогового уровня холестерина ЛПНП как единого критерия того, каким пациентам с СД 2 типа следует назначать лечение статином, что пропагандируется в большинстве сегодняшних рекомендаций. Наши данные свидетельствуют, что целевой уровень для холестерина ЛПНП 2,5–2,6 ммоль/л в настоящих рекомендациях следует уменьшить. Дебаты в отношении того, у всех ли пациентов с СД 2 типа есть основания для лечения статином, следует сфокусировать на возможности надежно идентифицировать каких-либо пациентов с диабетом как имеющих достаточно низкий риск, чтобы им не назначить это безопасное и эффективное лечение.

Подготовил Владимир Павлюк