РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ПОМОЩИ ЭНОКСАПАРИНА*: АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ MEDENOX

Сокращенное изложение

R. Alikhan, А. Т. Cohen, S. Combe et al.
Blood Coagul Fibrinolysis 14:341-346

*В Украине препарат зарегистрирован компанией "Авентис" под названием КЛЕКСАН.

Введение

При помощи недавних рандомизированных клинических исследований была установлена степень риска венозной тромбоэмболии у госпитализированных пациентов с тяжелыми терапевтическими заболеваниями, а также засвидетельствован положительный эффект низкомолекулярного гепарина (НМГ) относительно существенного снижения частоты тромбоза глубоких вен, выявленного при венографии. Данные находки легли в основу создания общих рекомендаций по использованию тромбопрофилактики на основе гепарина у тяжело больных терапевтических пациентов с определенными факторами риска. Однако остается ограниченной клиническая информация относительно определенных рисков в разных подгруппах терапевтических пациентов, а также определенных профилей пациентов, которые должны способствовать назначению тромбопрофилактики врачами.

В исследовании MEDENOX (профилактика венозной тромбоэмболии у терапевтических пациентов при помощи эноксапарина) ставилась цель выяснить истинный риск тромбоэмболии в четко определенных популяциях терапевтических пациентов и оценить соотношение польза-риск двух дозовых режимов низкомолекулярного гепарина — эноксапарина. Исследование MEDENOX обеспечивает наибольшую на сегодняшний день базу данных четко определенных терапевтических пациентов, которые были эффективно леченные при помощи НМГ. В данном анализе приведен обзор различных групп пациентов из исследования MEDENOX и факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии. Этот анализ выполнили, чтобы определить точные характеристики терапевтических пациентов, получивших пользу от применения тромбопрофилактики (40 мг эноксапарина) по сравнению с плацебо для предотвращения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Методы

Исследование MEDENOX было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, в нем сравнивался НМГ (20 либо 40 мг эноксапарина, вводимого подкожно 1 раз в день) с плацебо. Первичной конечной точкой исследования было возникновение задокументированной ВТЭ между 1 и 14 днем. ВТЭ определялась как тромбоз глубоких вен, идентифицированный либо контрастной венографией нижних конечностей, ультразвуковым исследованием с компрессией (день 10 ± 4), либо клиническим подозрением на тромбоз глубоких вен, либо как тромбоэмболия легочной артерии (ЛА), подтвержденная при помощи легочной ангиографии или радиоизотопного сканирования легких, либо как фатальная тромбоэмболия ЛА.

В исследование были включены пациенты старше 40 лет, находящиеся на стационарном лечении на протяжении по крайней мере 6 дней и соблюдавшие строгий постельный режим на протяжении 3 дней или меньше. Включались пациенты, госпитализированные по поводу острой сердечной недостаточности (III либо IV класс по NYHA), острой дыхательной недостаточности, не требовавшей неотложной механической вентиляции легких, а также пациенты, находившиеся в одном из трех медицинских состояний: острое инфекционное заболевание без септического шока, острое ревматическое заболевание либо активный эпизод воспалительного заболевания кишечника, если присутствовал хотя бы один предварительно определенный фактор риска ВТЭ. Предварительно определенными факторами риска ВТЭ были: возраст >75 лет, рак, предшествующий анамнез ВТЭ, ожирение, варикозные вены, гормональная терапия, хроническая сердечная либо дыхательная недостаточность, неспособность самостоятельно пройти дистанцию более 10 метров в день 10 ± 4.

В целом в исследование были включены 1102 пациента в 60 центрах 9 стран. Оценка первичной конечной точки производилась на 866 пациентах. Данные пациенты были равномерно распределены в три группы лечения: плацебо (n = 288), 20 мг эноксапарина (n = 287) и 40 мг эноксапарина (n = 291).

Находки исследования MEDENOX относительно первичной конечной точки за­свиде­тельство­вали, что профилактика при помощи 40 мг эноксапарина привела к существенному относительному снижению риска венозной тромбоэмболии, чего не было выявлено для 20 мг эноксапарина. Поэтому производился расчет оценки относительного риска (ОР) и 95% доверительных интервалов из базы данных исследования MEDENOX в группе лечения 40 мг эноксапарином для каждой основной подгруппы заболевания и для восьми факторов риска, фиксируемых в исследовании MEDENOX.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общие находки исследования MEDENOX

Частота возникновения ВТЭ на 14-й день, являвшаяся первичной конечной точкой исследования, была существенно ниже в группах, получавших лечение 40 мг эноксапарина (5,5%, 16 из 291 пациента), нежели в группе плацебо (14,9%, 43 из 288 пациентов), что отражает абсолютное снижение риска на 9,4% и относительное снижение риска на 63%.

Эффективность в различных подгруппах пациентов

У пациентов с острой сердечной недостаточностью (III либо IV класс по NYHA) применение эноксапарина привело к снижению первичной конечной точки на 72%. Относительный риск у пациентов с СН III класса по NYHA составил 0,42. Не было ни одного случая венозной тромбоэмболии у 21 пациента с СН IV класса по NYHA, которые получали 40 мг эноксапарина, по сравнению с пятью случаями в группе плацебо (23 пациента, ВТЭ возникла у 21,7% из них) (рис. 1).

У пациентов с острой дыхательной недостаточностью наблюдался подобный положительный эффект вследствие получения 40 мг эноксапарина, как и у пациентов с острой сердечной недостаточностью. Риск ВТЭ у пациентов, получавших 40 мг эноксапарина, был снижен на 75%. Снижение частоты ВТЭ у пациентов с острым инфекционным заболеванием составляло 59%. У пациентов, одновременно страдавших острой дыхательной недостаточностью и инфекционным заболеванием, отмечено снижение частоты ВТЭ при использовании 40 мг эноксапарина на 72%. У пациентов с острым ревматическим заболеванием использование эноксапарина в дозе 40 мг снизило частоту ВТЭ на 52% (таблица 1).

Таблица 1. Частота венозных тромбоэмболии
(день 1–14) в разных подгруппах заболеваний

MEDENOX — Medical Patients with Enoxaparin; N — количество пациентов в подгруппе; n — число венозных тромбоэмболических явлений в подгруппе.

Эффективность эноксапарина относительно факторов риска

Общие находки представлены в таблице 2 и графически на рисунке 2.

Таблица 2. Первичная конечная точка (ВТЭ)
между 1 и 14 днями по характеристикам пациентов и факторам риска

MEDENOX — Medical Patients with Enoxaparin; N — число пациентов в подгруппе; n — количество венозных тромбоэмболических явлений в подгруппе. Ожирение, индекс массы тела ≥30 кг/м² у мужчин и >28,6 кг/м² у женщин.

Пол

Первичную конечную точку удалось оценить у 436 женщин (50,3%) и 430 мужчин (49,7%). Введение эноксапарина в дозе 40 мг привело к снижению частоты ВТЭ в противовес плацебо независимо от пола пациентов.

Гормональная терапия

Число женщин, получавших гормональную терапию, было слишком малым (n=17) для возможности оценки влияния заместительной гормонотерапии на частоту ВТЭ или потенциальной пользы эноксапарина.

Возраст

Средний возраст пациентов в группе плацебо составлял 74,1 ± 10,6, в группе 20 мг эноксапарина — 72,1±10,8 и в группе 40 мг эноксапарина — 73,1±10,8 лет. У пациентов старше 75 лет, получавших 40 мг эноксапарина, отмечено снижение частоты ВТЭ по сравнению с плацебо на 78%.

Иммобилизация

Иммобилизацией считалась неспособность пациента пройти самостоятельно более 10 метров в конце периода лечения. Среди иммобилизированных пациентов, получавших плацебо, частота ВТЭ составила 20,3% (у 26 из 128 пациентов) по сравнению с частотой 9,0% (у 10 из 111 пациентов) у тех, кто получал 40 мг эноксапарина.

Рак

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с раком, получавших 40 мг эноксапарина, по сравнению с группой плацебо составило 50%.

ВТЭ в анамнезе

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с венозной тромбоэмболией в анамнезе, которые получали 40 мг эноксапарина, по сравнению с получавшими плацебо составило 51%.

Ожирение

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с ожирением, получавших 40 мг эноксапарина, по сравнению с группой плацебо составило 51%.

Варикозные вены

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с варикозными венами, которые получали 40 мг эноксапарина, по сравнению с группой плацебо составило 76%.

Хроническая дыхательная недостаточность

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, которые получали 40 мг эноксапарина, по сравнению с теми, кто получал плацебо, составило 74%.

Хроническая сердечная недостаточность

Снижение частоты ВТЭ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получавших 40 мг эноксапарина, по сравнению с группой плацебо составило 74%.

Обсуждение

Относительно большое число пациентов с четко определенными медицинскими состояниями, задействованных в исследовании MEDENOX, позволяет нам оценить эффект тромбо­профи­лактики при помощи эноксапарина у различных типов тяжело больных терапев­тических пациентов. Наш анализ свидетельствует, что эноксапарин имеет существенные преимущества перед плацебо в отношении профилактики ВТЭ у пациентов, госпитализированных с СН (III либо IV класс по NYHA), острой дыхательной недостаточностью и острым инфекционным заболеванием. Количество пациентов в группе острого ревматического заболевания было слишком малым и статистическая значимость не была достигнута.

Застойная сердечная недостаточность давно считалась фактором риска ВТЭ, однако лишь в небольшом числе исследований непосредственно оценивалась СН, а та ограниченная информация, которой мы владеем, не позволяет нам распределить пациентов с СН на подклассы. В исследовании TNE-PRINCE сравнивался аналогичный режим тромбо­профилактики (40 мг эноксапарина) с низкой дозой нефракционированного гепарина (5000 Ед.), вводимого три раза в день пациентам с тяжелым сердечно-легочным заболеванием (пациенты с III либо IV классом СН по NYHA или тяжелой дыхательной недостаточностью). В исследовании THE-PRINCE частота ВТЭ была наивысшей у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV класс по NYHA). Данную находку подтвердил и расширил наш анализ (рис. 1), в котором также была выявлена наивысшая частота ВТЭ у пациентов с IV классом СН по NYHA.

В группе амбулаторных терапевтических пациентов эпидемиологическое исследование засвидетельствовало, что хроническая сердечная недостаточность независимо ассоциировалась с ВТЭ, чего не было выявлено у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью. В нашем анализе тяжело больных иммобилизированных терапевтических пациентов определялось существенное снижение риска при использовании тромбо­профилактики эноксапарином на 74% у страдавших хронической сердечной недостаточностью и хронической дыхательной недостаточностью.

Одно из первых исследований тромбопрофилактики у терапевтических пациентов обнаружило преимущества гепарина у иммобилизированных пациентов с сердечной недостаточностью и/или легочной инфекцией. Низкие дозы нефракционированного гепарина (назначался три раза в день) привели к существенному снижению частоты тромбоза глубоких вен с 26% до 4%. В нашем исследовании обнаружено, что у иммобилизированных пациентов старшего возраста с СН часто имеют место сопутствующие патологические состояния, в том числе инфекция. В исследовании MEDENOX существенный процент пациентов с сердечно-легочными заболеваниями имел сопутствующую инфекцию. Дополнительный анализ исследования MEDENOX может обеспечить новые данные относительно роли острой инфекции как потенциального независимого фактора развития венозного тромбоза.

Иммобилизация всегда считалась фактором риска ВТЭ, поскольку стаз является краеугольным камнем триады Вирхова в патофизиологии формирования тромба. Все пациенты в нашем анализе были иммобилизированы по крайней мере три дня до включения в исследование. Степень риска существенно возросла у тех пациентов, которые в конце лечения не могли самостоятельно пройти 10 метров.

Пожилой возраст является фактором риска ВТЭ. У пациентов старше 75 лет ежегодная частота ВТЭ составляет 1%, причем этот показатель в два раза превышает частоту ВТЭ у пациентов возрастной группы 60–74 лет. Наш анализ обнаружил, что пациенты старше 75 лет получают существенную пользу относительно снижения частоты ВТЭ при лечении 40 мг эноксапарина. В предыдущем исследовании, в котором терапевтическим пациентам пожилого возраста назначалось 60 мг эноксапарина 1 раз в день на протяжении 10 дней, было выявлено подобное снижение риска (тромбоз глубоких вен — 9% в группе плацебо по сравнению с 3% в группе эноксапарина).

У пациентов с раком ВТЭ является одним из наиболее распространенных осложнений и может быть следствием факторов, ассоциированных с заболеванием либо следствием таких вмешательств, как установление центральных венозных катетеров, химиотерапия, рентгенотерапия и хирургическое вмешательство. Наш анализ свидетельствует, что у терапевтических пациентов с анамнезом рака либо активным раком назначение 40 мг эноксапарина приводит к снижению риска ВТЭ на 50% по сравнению с плацебо.

На основании результатов этих и других исследований, в которых оценивалась частота ВТЭ и влияние тромбопрофилактики у терапевтических пациентов, было создано несколько консенсусных рекомендаций. Пациентам с острым ИМ или острым ишемическим инсультом рекомендуется профилактическое применение низких доз нефракционированного гепарина либо низкомолекулярный гепарин. До недавнего времени рекомендации, касающиеся пациентов с другими терапевтическими заболеваниями, были противоречивыми. Американская ассоциация сердца в 1994 году, ВОЗ в 1992 году рекомендовали проводить профилактику нефракционированным гепарином либо НМГ практически у всех пациентов. Однако Национальный институт здоровья в 1986 году и Европейская консенсусная группа в 1992 году издали рекомендации, ограничивающие назначение такой профилактики. Американская коллегия торакальных специалистов рекомендовала проводить тромбопрофилактику нефракционированным гепарином либо НМГ всем терапевтическим пациентам с факторами риска ВТЭ, особенно при наличии СН и/или легочной инфекции. В 2001 году рекомендации были расширены, в них включены пациенты со следующими факторами риска: тяжелое заболевание легких, рак и постельный режим.

Наш анализ расширяет находки исследования MEDENOX, поскольку обнаружено существенное снижение первичной конечной точки в основных группах заболеваний при назначении 40 мг эноксапарина 1 раз в день. Особенно выраженное снижение риска ВТЭ отмечалось у пациентов с острыми сердечно-легочными заболеваниями. Наш анализ свидетельствует о ярко выраженном относительном снижении риска ВТЭ у пациентов старше 75 лет.

Подготовил Владимир Павлюк