РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПОРІВНЯННЯ МОНОТЕРАПІЇ АНАСТРОЗОЛОМ* АБО КОМБІНАЦІЇ ЙОГО З ТАМОКСИФЕНОМ З МОНОТЕРАПІЄЮ ТАМОКСИФЕНОМ ДЛЯ АД’ЮВАНТНОГО ЛІКУВАННЯ ЖІНОК У МЕНОПАУЗІ З РАННЬОЮ СТАДІЄЮ РАКУ ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ: ПЕРШІ РЕЗУЛЬТАТИ РАНДОМІЗОВАНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ АТАС**

Скорочений виклад

The АТАС (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Lancet 2002; 359: 2131-39


*В Україні препарат зареєстрований компанією "Астра Зенека" під назвою АРИМІДЕКС.
**Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.


Побічні ефекти

Частота заздалегідь визначених побічних ефектів наведена в табл. 5. В усіх випадках явної різниці між групами тамоксифену й анастрозолу не спостерігали. Однак, на відміну від монотерапії тамоксифеном, анастрозол приводив до значного зменшення частоти припливів, виділень і кровотеч з піхви, ішемічних порушень мозкового кровообігу, випадків венозної тромбоемболії (включно з тромбозом глибоких вен) і раку ендометрію. Для порівняння: частота переломів та інших порушень з боку опорно-рухового апарату була значно вища у групі анастрозолу порівняно з групою тамоксифену. Найбільше зросла частота переломів хребта, натомість не було змін у частоті переломів стегна. Інші неспецифічні побічні ефекти, зокрема, фіброзні зміни й інші патологічні стани ендометрію, значно рідше виникали при використанні анастрозолу. Ступінь збільшення ваги був подібний у всіх трьох групах лікування і становив у середньому 1,65 кг, або 2,5% за 2 роки в кожній групі. За винятком контралатерального раку грудної залози і раку ендометрію, різниці в частоті виникнення нових первинних раків у групах не спостерігали (таблиця 6).

Більшість пацієнток добре переносили всі три схеми лікування (табл. 7). Значно менша кількість відмов від лікування була при застосуванні анастрозолу, на відміну від тамоксифену (коефіцієнт імовірності 0,80 [0,71–0,90], р = 0,0002), включно з відмовами від лікування внаслідок побічних ефектів (0,68 [0,57–0,81], p<0.0001).

Обговорення

Ендокринне лікування раку грудної залози переживає відродження з моменту впровадження тамоксифену в 70-х роках. Справді, нині ми можемо бути впевнені, що в пацієнток до і після менопаузи з позитивним статусом гормональних рецепторів лікування тамоксифеном протягом 5 років приводить до зниження частоти рецидивування на 47% і загальної смертності на 26%.

Таблиця 5. Частота попередньо визначених побічних ефектів

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбіноване лікування
(n = 3097)
Р (А і Т)
Припливи 1060(34,3%) 1229(39,7%) 1243(40,1%) <0,0001
Нудота і блювання 324(10,5%) 315(10,2%) 363(11,7%) 0,7
Загальна слабість/виснаження 483(15,6) 466(15,1%) 435(14,0%) 0,5
Розлади настрою 480(15,5%) 469(15,2%) 482(15,6%) 0,7
Розлади з боку опорно-рухового апарату 860 (27,8%) 660(22,1%) 685(22,1%) <0,0001*
Кровотеча з піхви 138(4,5%) 253 (8,2%) 238 (7,7%) <0,0001
Виділення з піхви 86 (2,8%) 354(11,5%) 357(11,5%) <0,0001
Рак ендометрію 3(0,1%) 13(0,5%) 6 (0,3%) <0,02
Переломи 183(5,9%) 115(3,7%) 142(4,6%) <0,0001*
Стегна 11 (0,4%) 13(0,4%) 10(0,3%) НО
Хребта 23 (0,7%) 10(0,3%) 14(0,5%) НО
Зап’ястя 36(1,2%) 25 (0,8%) 27 (0,9%) НО
Ішемічні серцево-судинні епізоди 76 (2,5%) 59(1,9%) 68 (2,2%) 0,14
Ішемічні порушення мозкового кровообігу 31 (1,0%) 65(2,1%) 51 (1,6%) 0,0006
Будь-які випадки венозної тромбоемболії 64(2,1%) 109(3,5%) 124(4,0%) 0,0006
Тромбоемболія глибоких вен, включно зЛЕ 32(1,0%) 54(1,7%) 63 (2,0%) 0,02
Катаракта 107(3,5%) 116(3,7%) 105(3,4%) 0,6

А — анастрозол; Т — тамоксифен; НЗ — не здійснювали; ЛЕ — легенева емболія. *На користь тамоксифену. f3a винятком пацієнток з гістеректомією в анамнезі на момент початку дослідження, тобто у знаменнику були цифри 2228, 2237 і 2240 відповідно для анастрозолу, тамоксифену і комбінованого лікування. Рак ендометрію виявляли до рецидивування хвороби. Три випадки (1 для анастрозолу і 2 для тамоксифену) сталися після припинення лікування, однак до виявлення рецидиву. Крім того, було виявлено 2 випадки раку матки неендометріального генезу (відповідно 1,0, 1) і 3 — раку вульви (відповідно 1, 0, 2). Невідомо, чи пацієнтки отримували якесь лікування у проміжок часу між припиненням первинного лікування і виявленням рецидиву. Наводимо цифри для різних локалізацій переломів.

Таблиця 6. Нові первинні ракові пухлини з частотою понад 0,2% до виявлення рецидиву серед усіх пацієнток, які отримували досліджуване лікування.

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбіноване лікування
(n = 3097)
Разом
(n = 9283)
Колоректальний рак 24(0,8%) 19(0,6%) 9(0,3%) 52(0,6%)
Рак органів голови і шиї 5(0,2%) 5(0,2%) 5(0,2%) 15(0,2%)
Рак легень 8(0,3%) 7(0,2%) 4(0,1%) 19(0,2%)
Меланома 0 6(0,2%) 1(0,0%) 7(0,1%)
Рак яйників 6(0,2%) 9(0,3%) 6(0,2%) 21(0,2%)
Рак шкіри 39(1,3%) 32(1,0%) 27(0,9%) 98(1,1%)
Інші види раку 22(0,7%) 28(0,9%) 29(0,9%) 79(0,9%)
Разом 104(3,5%) 106(3,4%) 81(2,6%) 291(3,2%)

Частота контралатерального раку грудної залози і раку ендометрію не включена в цю таблицю, вона наведена відповідно в таблицях 2 і 5.

Таблиця 7. Усі побічні ефекти

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбіноване лікування
(n = 3097)
Усі побічні ефекти 2821(91,2%) 2845(92,0%) 2845(91,9%)
Побічні ефекти, зумовлені препаратом 1734(56,1%) 1962(63,4%) 1979(63,9%)
Серйозні побічні ефекти* 685(22,2%) 755(24,4%) 753(24,3%)
Серйозні побічні ефекти, зумовлені препаратом 83(2,7%) 178(5,8%) 152(4,9%)
Усі випадки відмови від лікування 676(21,9%) 803(26,0%) 819(26,4%)
Відмови через побічні ефекти 241(7,8%) 342(11,1%) 337(10,9%)
Відмови, через побічні ефекти, зумовлені препаратом 159(5,1%) 223(7,2%) 228(7,4%)

Пацієнток могли включати більш ніж в одну категорію. "До них зараховували ефекти, що могли призвести до смерті, потребували госпіталізації, були причиною інвалідності або необхідності медичного втручання для запобігання постійним порушенням або інвалідизації.

Незважаючи на відносно добру переносимість, близько 30% жінок скаржаться на припливи, виділення і кровотечі з піхви при прийомі тамоксифену. Рідше трапляється набагато серйозніший віддалений ризик виникнення раку ендометрію і тромбоемболічних ускладнень. З цих причин та з огляду на потенційно ліпшу ефективність ми почали дослідження анастрозолу — препарату, що на відміну від тамоксифену позбавлений властивостей часткового агоніста. Була також сформована група комбінованого лікування з огляду на теоретичну можливість сумарного або синергічного ефекту двох ендокринних препаратів з різним механізмом дії.

Розмах дослідження АТАС і велика швидкість набору пацієнток привели до того, що заздалегідь визначеної кількості подій, необхідної для початку формального аналізу, вдалося досягти в той момент, коли учасниці дослідження отримали досліджуване лікування в середньому лише протягом половини часу, зазначеного у протоколі (тобто 2,5 року). Близько 43% пацієнток отримували лікування 2–3 роки і 30% — 3–4 роки. Таким чином, при подальшому спостереженні вдасться отримати додаткову інформацію щодо частоти віддаленого метастазування і виживання.

У цьому першому аналізі анастрозол продемонстрував ліпшу ефективність, ніж тамоксифен (безрецидивне виживання становило відповідно 89,4 і 87,4% через 3 роки). Крім того, спостерігали зниження відносного ризику частоти рецидивування на 17% і поліпшення ефективності порівняно з групою комбінованого лікування на 19%. Що стосується часу до рецидивування (подія, пов’язана з раком грудної залози) спостерігали велику різницю у відносному ризику (21 і 25% відповідно для анастрозолу і тамоксифену). Результат був ще вираженіший у підгрупі пацієнток з позитивним статусом гормональних рецепторів, де зниження відносного ризику частоти рецидивування для анастрозолу порівняно з тамоксифеном становило 27%. Однак анастрозол не був ефективніший від тамоксифену в пацієнток з негативним статусом гормональних рецепторів.

Важливим зауваженням щодо аналізу ефективності є показники лікування тамоксифеном у цьому дослідженні. Частота подій при лікуванні тамоксифеном була практично ідентична річній частоті рецидивування 3,5% в аналізі огляду EBCTCG з 1998 року після врахування статусу лімфатичних вузлів. Тому переваги анастрозолу можна пояснити більшою ефективністю препарату, а не субоптимальними результатами застосування тамоксифену.

Комбіноване лікування за своєю ефективністю було еквівалентне тамоксифену і набагато гірше від монотерапії анастрозолом. Меншу ефективність комбінованої схеми можна пояснити фармакокінетикою. Незважаючи на те, що концентрація анастрозолу була на 27% нижча у групі комбінованого лікування, зниження рівня естрадіолу було подібне в обох групах, що свідчить про малу імовірність такого пояснення. Застосування анастрозолу з тамоксифеном не мало будь-якого впливу на концентрацію тамоксифену чи його основних метаболітів.

Однак фармакологічні процеси могли би бути одним з пояснень ліпшої ефективності анастрозолу порівняно з тамоксифеном чи комбінованою схемою. За наявності естрогену в менопаузальній концентрації тамоксифен насичує естрогенові рецептори і діє головним чином як антагоніст естрогену. Однак, оскільки тамоксифен є частковим агоністом, він здійснює певний естрогеноподібний вплив на рецептор, що лімітує ступінь антагонізму. На противагу цьому, різке позбавлення організму естрогенів при використанні тільки анастрозолу може привести практично до повної блокади естрогенної сигнальної системи і, відповідно, ліпшої ефективності порівняно з тамоксифеном. Зв’язування тамоксифену з естрогеновими рецепторами і його мінімальний естрогеноподібний вплив, імовірно, не зміниться внаслідок усунення естрадіолу при додаванні до комбінації анастрозолу. Таким чином, ефективність тамоксифену і комбінованої схеми буде однакова. Іншими потенційними механістичними поясненнями можуть бути можливий розвиток різних механізмів резистентності до тамоксифену й анастрозолу на молекулярному рівні.

Порівняно з тамоксифеном анастрозол приводить до зниження частоти виникнення контралатерального раку грудної залози на 37%. Монотерапія тамоксифеном приводила до значного зниження цього показника порівняно з контрольною групою ще в перших повідомленнях з цього приводу в 1985 році. Пізніше це спостереження перенесли на зниження захворюваності на рак грудної залози в жінок високого ризику в дослідженнях профілактичного застосування тамоксифену, що свідчило про загальне зниження захворюваності на 38% (неопубліковані дані). Якщо така тенденція збережеться, анастрозол може запобігти (чи відстрочити) до 80% ракам грудної залози з позитивним статусом гормональних рецепторів. Як наслідок анастрозол планують включити до протоколу другого дослідження профілактики IBIS-II.

Ще однією важливою характеристикою, особливо в ад’ювантному лікуванні, де препарат застосовують протягом тривалого часу, є профіль побічних ефектів препарату. У дослідженнях застосування препарату при поширеному захворюванні прийом анастрозолу зумовлював значно меншу частоту тромбоемболічних подій порівняно з застосуванням тамоксифену, а також меншу кількість випадків кровотечі з піхви. Анастрозол трохи частіше був причиною артралгії та іншої патології суглобів порівняно з тамоксифеном. Менша частота піхвових кровотеч, мабуть, є свідченням відсутності стимулюючого впливу анастрозолу на ендометрій.

Дані лікування основного захворювання щодо частоти виникнення тромбоемболії, піхвових кровотеч і артралгії були підтверджені в цьому дослідженні при тривалому прийомі препаратів. Серед заздалегідь визначених побічних ефектів лікування анастрозолом, на відміну від терапії тамоксифеном, приводило до значно меншої кількості випадків припливів, виділень і кровотеч з піхви, раку ендометрію, інсульту і тромбоемболічних станів (включаючи тромбофлебіти і тромбоемболію глибоких вен).

Незважаючи на те, що рак ендометрію спостерігається рідко, його зв’язок із застосуванням тамоксифену означає, що в більшості жінок з гінекологічними симптомами внаслідок прийому тамоксифену виконують інвазивні і дорогі методи обстеження. Зниження захворюваності на рак ендометрію в пацієнток, які приймали анастрозол (приблизно до рівня в загальній популяції жінок відповідної вікової групи), може протягом тривалого часу позбавити жінок тривоги і зайвих затрат на додаткові обстеження. Докладніше про ці питання буде повідомлено пізніше.

У дослідженні АТАС жінки з групи анастрозолу частіше скаржилися на проблеми з боку опорно-рухового апарату, на відміну від пацієнток, яких лікували тамоксифеном. Домінуючою серед цих проблем була незвичайна поліартралгія, що, імовірно, є специфічним побічним ефектом цього класу препаратів. Були повідомлення про більшу частоту ревматичних симптомів після лікування раку грудної залози і при застосуванні інгібіторів ароматази, а також після пологів і в менопаузі, що свідчить про роль гормонів у розвитку ревматичних захворювань.

Серйознішою проблемою є велика частота переломів у групі застосування анастрозолу. До певної міри ця різниця в частоті переломів може бути наслідком захисного впливу тамоксифену на кістки порівняно з нелікованою популяцією; однак залишається нез’ясованим, наскільки це пов’язано з різким зниженням рівня естрогенів. Це припущення додатково вивчають у рамках підпротоколу, що має на меті проспективне дослідження мінерального обміну в кістках у вибірковій популяції основного дослідження АТАС. Необхідно додатково з’ясувати можливість лікування кісткових розладів з допомогою бісфосфонатів, що також може зменшувати ризик метастазування в кістки.

Варто враховувати два інших наслідки хронічного браку естрогенів — порушення метаболізму ліпідів і когнітивної функції. Вплив інгібіторів ароматази на метаболізм ліпідів і, як наслідок, ризик ішемічної хвороби серця залишається нез’ясованим. Дані застосування анастрозолу для лікування метастатичного раку грудної залози не свідчать про якийсь істотний вплив на важливі показники метаболізму ліпідів. Для отримання відповіді на ці питання необхідно триваліше спостереження за результатами дослідження АТАС. Результати інших опублікованих досліджень впливу ЗГТ на функції сприйняття у здорових жінок суперечливі. Немає також порівняльних даних, однак ця проблема є предметом сучасних досліджень.

Результати застосування анастрозолу в дослідженні АТАС стосуються лише вперше виявлених пацієнток з раннім операбельним раком грудної залози після первинного лікування (хірургічна операція, хіміотерапія або комбіноване лікування). У дослідженні не вивчали послідовне застосування анастрозолу після ад’ювантного лікування тамоксифеном. Таким чином, ці дані не можна використовувати для рекомендацій щодо переведення пацієнток, які вже почали приймати тамоксифен, на лікування анастрозолом. Питання послідовного лікування є предметом інших клінічних досліджень.

Результати першого аналізу даних дослідження АТАС обнадійливі, і вони можуть виявитися такими ж важливими для лікування раку грудної залози, як і результати застосування тамоксифену 20 років тому. Нині важливим питанням є те, як лікувати вперше виявлених пацієнток. Загальна оцінка переваг і недоліків на основі наявних даних свідчить на користь застосування анастрозолу в ад’ювантному лікуванні ранніх стадій раку грудної залози в жінок у менопаузі, і це означає, що нині є вибір ад’ювантного ендокринного лікування жінок у менопаузі з гормоночутливими пухлинами.

Підготував Роман Шиян