МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Сучасний стан проблеми застосування низькомолекулярних гепаринів: розширення їх використання при гострих коронарних синдромах і коронарних втручаннях

Скорочений виклад

J. J. Ferguson III
Acute coronary syndromes 2003;6(1):19-29

Лікування гострих коронарних синдромів (ГKС, а саме нестабільної стенокардії [НС] і гострого інфаркту міокарда [ГІМ]) радикально змінилось за останні 5 років. Стало відомо про недостатню антитромботичну ефективність аспірину, нефракціонованого гепарину (НГ) і фібринолітиків першого покоління, а широке впровадження черезшкірних інвазивних методик (балонна ангіопластика і стентування) зробило ще очевиднішим ці недоліки. Однак із появою нових антитромботичних засобів, а саме низькомолекулярних гепаринів (НМГ), антагоністів тромбоцитарних глікопротеїнових (ГП) рецепторів IІb/IIIa, тієнопіридинів, фібринолітиків нового покоління та агресивних інвазивних методів втручань сучасне лікування ГKС стало більш ефективним, але водночас і більш комплексним. Можливості антитромботичного лікування при черезшкірних коронарних втручаннях також розширились, оскільки ми тепер маємо антагоністи ГП рецепторів IІb/IIIa, клопідогрель і зовсім недавно з’явився прямий інгібітор тромбіну бівалірудин.

Уже давніше проведені дослідження при ГІМ (такі як ASSENT 3) засвідчили переваги еноксапарину* над нефракціонованим гепарином у пацієнтів з гострим ІМ, яких лікували тенектеплазою. Залишаються питання стосовно застосування НМГ у:

• пацієнтів, яких лікували іншими тромболітиками;
• пацієнтів, яким виконують первинну черезшкірну балонну реперфузію;
• пацієнтів, які мають протипокази до гострої реперфузійної терапії.

*В Україні препарат зареєстрований компанією “Авентіс” під назвою KЛЕKСАН.

Давніші дослідження, виконані при нестабільній стенокардії (а саме ESSENCE і TIMI 11B), засвідчили переваги еноксапарину над НГ у пацієнтів з нестабільною стенокардією, яким надають медикаментозне лікування. Більш недавні обсерваційні дослідження, такі як NICE 3, дозволяють зробити припущення про відсутність суттєвих застережень стосовно безпеки (первинна кровотеча), коли виконують черезшкірне інвазивне втручання в пацієнтів з НС, які отримали підшкірний еноксапарин. Однак залишаються питання стосовно переведення пацієнтів на інвазивне лікування в ангіографічну лабораторію і переваг НМГ у пацієнтів з ГKС, яких лікують інвазивно.

Давніші обсерваційні дослідження черезшкірних коронарних втручань (а саме NICE 1 і NICE 4) дали змогу зробити припущення, що низькомолекулярні гепарини можуть бути прийнятною альтернативою НГ при проведенні антикоагуляції в пацієнтів, яким виконують черезшкірне коронарне втручання. Однак усе ще залишаються питання стосовно того, чи НМГ є ліпшою антитромботичною стратегією за таких обставин і яке вони займають місце порівняно з іншими антитромботичними засобами.

Метою цієї статті є:

• Коротко описати унікальні властивості НМГ.
• Подати інформацію про недавні дослідження НМГ при нестабільній стенокардії (INTERACT, RITA 3), при гострому ІМ (ASSENT 3 PLUS, TETAMI) і при черезшкірних коронарних втручаннях (CRUISE).
• Зробити огляд сучасних даних стосовно приліжкового моніторингу активності НМГ.
• Обговорити деякі недавно публіковані рекомендації стосовно переведення хворих з ГKС в ангіографічну лабораторію для виконання балонної ангіопластики.
• Описати триваючі і майбутні дослідження, які допоможуть правильно застосовувати НМГ.

Kоагуляція та антитромботична терапія: гепарин і низькомолекулярні гепарини

Гепарин є глікозаміногліканом, який складається з суміші полісахаридів, що мають молекулярну масу від 3000 до 40 000 Дальтон. Гепарин активно приєднується до ендотеліальних клітин, макрофагів і протеїнів плазми. Сам по собі гепарин має мінімальний антикоагулянтний ефект або й узагалі не має його. Однак коли гепарин додають до плазми, він з’єднується з антитромбіном (АТ), і ця асоціація різко збільшує антикоагулянтну активність гепарину (до 1000 разів) і суттєво підвищує ендогенну активність антитромбіну. Антитромбін — природний протеїн, який переважно виявляють уздовж ендотеліальної висилки, він є складовою ендогенних механізмів, що регулюють формування тромбіну. АТ має здатність пригнічувати численні етапи коагуляційного каскаду, у тому числі він блокує дію як тромбіну, так і фактору Xа. При низьких темпах утворення тромбіну АТ може інгібувати фазу ампліфікації коагуляції і блокувати позитивний зворотний зв’язок, в якому бере участь тромбін. Проте за наявності сильнішого стимулу утворення тромбіну буде перевищувати можливості його інактивації АТ, і наслідком буде прискорений процес коагуляції. Підвищення активності антитромбіну викликає як підвищення порогового рівня активності тромбіну, який може бути інгібований, так і подовження часу, який необхідний для утворення тромбіну і формування тромбу.

Нефракціонований гепарин має кілька важливих обмежень (див. рис.). Він високою мірою зв’язується з білками і, як наслідок, забезпечує відносно ненадійний ступінь антикоагуляції. Kрім того, залежність від АТ суттєво обмежує антикоагулянтну дію гепарину, оскільки гепарин повинен зв’язатись як з АТ, так і з тромбіном, щоб сприяти їх взаємодії. Довші молекули гепарину можуть зв’язати АТ і тромбін, тоді як коротші молекули не можуть цього зробити, оскільки вони не здатні одночасно приєднатись до АТ і тромбіну. Взаємодія між гепарином і антитромбіном блокується різноманітними протеїнами (у тому числі фактором 4 тромбоцитів). Як наслідок місце судинного пошкодження, що містить активовані тромбоцити, може бути резистентним до дії гепарину. Крім того, тромбін, який зв’язаний з фібрином, є резистентним до ефектів гепарину і комплексу гепарин-АТ.

Рисунок. Можливі перехідні стратегії для переведення пацієнтів в ангіографічну лабораторію після лікування підшкірним еноксапарином. А: в межах 8 годин після останньої підшкірної дози. В: в межах 8-12 годин після останньої підшкірної дози. С: >12 годин після останньої підшкірної дози.

АЧЗ — активований час згортання; ГП IІb/IIIa — антагоніст глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів IІb/IIIa; НМГ — низькомолекулярний гепарин; НС — нестабільна стенокардія; ІМБЕST — ІМ без елевації ST; НГ — нефракціонований гепарин;

Низькомолекулярні гепарини створюються шляхом дії на молекулу нефракціонованого гепарину одним із ферментів, які розщеплюють довший ланцюг НГ на коротші. Залежно від ферментного процесу, який застосовують, структура НМГ може бути різною. Тому кажуть про сімейство НМГ, які Адміністрація з контролю за продуктами і ліками США (FDA) розцінює як різні фармацевтичні препарати. Як ми вже зазначали, коротші молекули НМГ не прискорюють інгібування тромбіну АТ, однак комплекс гепарин-АТ є потужним інгібітором активованого фактору Xa, і це інгібування не залежить від довжини ланцюга. Kінцевий результат є таким, що НГ проявляє більш специфічну активність пізніше в каскаді коагуляції на рівні тромбіну (фактору ІІа), тоді як НМГ проявляють свою специфічну активність раніше в каскаді коагуляції, а саме на рівні фактору Xа. Враховуючи те, що процес коагуляційного каскаду має властивість прискорюватись, більш раннє інгібування цього каскаду є ефективнішим. Також НМГ менше зв’язуються з протеїнами, ніж НГ, і тому менш чутливі до фактору 4 тромбоцитів. Унаслідок цього НМГ забезпечують більш надійний ступінь антикоагуляції, ніж НГ. Kрім того, лікування НМГ супроводжується нижчим ризиком індукованої гепарином тромбоцитопенії й індукованого гепарином синдрому тромбозу-тромбоцитопенії і не вимагає супутнього моніторингу активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ) для корекції дози.

Останні дані щодо застосування НМГ при гострому ІМ

Kілька опублікованих досліджень (найхарактернішим з яких є ASSENT 3) засвідчили перевагу НМГ над нефракціонованим гепарином у пацієнтів з гострим ІМ, які отримали лікування фібринолітиком (табл. 1). Уже є додаткові дані з дослідження ASSENT 3 Plus і TETAMI.

Таблиця 1. Kлінічні дослідження НМГ при гострому ІМ

ГІМ — гострий ІМ; НМГ — низькомолекулярний гепарин; рт-АП — рекомбінантний тканинний активатор плазміногену; СK — стрептокіназа; ТІМІ — тромболізис при інфаркті міокарда; ТНK — тенектеплаза; НГ — нефракціонований гепарин; ASSENT — Assessment of the Safety and Afficacy of a New Thrombolitic Regimen; BIOMACS II — Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes II; ENTIRE-TIMI 23 — Еnoxaparin and TNK-tPA with or without GPIIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion Strategy in ST-elevation MI Thrombolysis In Myocardial Infarction 23; FRAMI — Fragmin in Acute Myocardial Infarction; HART II — Hepаrins and Aspirin Reperfusion Therapy II.

Дослідження ASSENT 3 Plus було відкритим, у ньому порівнювали еноксапарин з НГ у 1639 пацієнтів з гострим ІМ, яким провели тромболізис на догоспітальному етапі. Пацієнтів рандомізували на отримання тенектеплази і або еноксапарину (30 мг внутрішньовенний болюс, 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин до виписування зі стаціонару або до виконання реваскуляризації, максимум 7 днів), або НГ (60 МО/кг внутрішньовенний болюс, 12 МО/кг/год. Внутрішньовенна інфузія до 48 год.). Первинною кінцевою точкою була сукупна точка смерті, внутрішньо­госпітального реінфаркту або виникнення внутрішньо­госпітальної рефрактерної ішемії. Kінцевими точками безпеки були внутрішньо­госпітальна велика кровотеча або внутрішньо­черепний крововилив (ВЧK).

Стосовно первинної кінцевої точки була несуттєва тенденція на користь еноксапарину (14,2% на противагу 17,4% при НГ; р = 0,08). Аналогічно була тенденція на користь еноксапарину в поєднаній кінцевій точці безпеки плюс ефективність (18,3% на противагу 20,3% при НГ; р = 0,30). Частота госпітальних реінфарктів була суттєво знижена при застосуванні еноксапарину (3,5% на противагу 5,8% при НГ; р = 0,028). Треба звернути увагу, що частота фатального інсульту (2,9% на противагу 1,3% при НГ; р = 0,026) і внутрішньогоспітального внутрішньочерепного крововиливу (2,2% на противагу 1,0% при НГ; р = 0,047) були суттєво вищими при застосуванні еноксапарину. Хоча збільшення частоти ВЧK спостерігали лише в пацієнтів віком понад 75 років, результати дослідження ASSENT 3 Plus спонукають замислитись про безпеку догоспітального тромболізису в літніх пацієнтів. Рекомендують також знижувати дозу еноксапарину в літніх пацієнтів (у триваючому дослідженні ExTRACT/TIMI 25 застосовують нижчу дозу еноксапарину).

У дослідженні TETAMI вивчали фармакологічне лікування пацієнтів з гострим ІМ, які мали протипокази до фібринолітичної терапії. Пацієнтів рандомізували на отримання або самого еноксапарину (n = 299), еноксапарину плюс тирофібан (n = 305), самого НГ (n = 306) або НГ плюс тирофібан (n = 314). Первинною кінцевою точкою була сукупна частота смерті, реінфаркту або рецидивуючої стенокардії через 30 днів.

Між групами не виявили суттєвих відмінностей стосовно первинної кінцевої точки, хоча була тенденція до меншої частоти небажаних подій у пацієнтів, які отримували еноксапарин (15,7% на противагу 17,3% при НГ). Первинної кінцевої точки досягли 16,6% пацієнтів з групи тирофібану на противагу 16,4% з групи плацебо. Частота кровотеч суттєво не відрізнялась між групами, хоча була тенденція до вищої частоти в пацієнтів, що отримували тирофібан.

Останні дані щодо застосування НМГ при нестабільній стенокардії

Попередні дослідження засвідчили, що НМГ є безпечними й ефективними при лікуванні пацієнтів з НС (табл. 2). Нині є додаткові дані з дослідженm RITA 3, INTERACT, PARAGON B і дослідження “A to Z”.

Таблиця 2. Клінічні наслідки в рандомізованих дослідженнях НМГ
на противагу НГ при нестабільній стенокардії

аЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час; НМГ — низькомолекулярний гепарин; ІМБЗQ — ІМ без зубця Q; НП — не повідомляється; НД — недостовірно; рец. стенокардія — рецидивуюча стенокардія; НС — нестабільна стенокардія; НГ — нефракціонований гепарин; ESSENCE — Efficacy and safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstable Angina and Non = Q-Wave Myocardial Infarction; FRIC — Fragmin in Ustable Coronary Artrery Disease; FRAXIS — Fraxiparin versus Unfraxionated Heparin in Acute Coronary Syndromes; TIMI 11B — Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B.

У дослідження RITA 3 включили 1810 пацієнтів з ГKС середнього ризику, які отримували лікування аспірином і еноксапарином і яких рандомізували на інвазивну стратегію лікування або консервативне лікування. Хоча дослідження безпосередньо не порівнювало еноксапарин з НГ, воно забезпечило додаткову інформацію стосовно доцільності переведення хворих в ангіографічну лабораторію для виконання черезшкірної реваскуляризації. Навіть при базисній терапії еноксапарином інвазивна стратегія мала суттєві переваги — частота смерті, ІМ чи рефрактерної ішемії через 4 місяці була 9,6% в інвазивній групі на противагу 14,5% у групі консервативного лікування (СР 0,66; р<0,001).

У дослідження INTERACT включили 746 пацієнтів з ГKС, які отримували ептифібатид і аспірин, і їх рандомізували на введення еноксапарину 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин або стандартної дози НГ. Шісдесяти трьом відсоткам з цих пацієнтів виконали коронарографію й інвазивне лікування. Група еноксапарину мала:

• суттєво нижчу частоту великих кровотеч через 48 годин (1,1% на противагу 3,8% при НГ; р = 0,03) і 96 годин (1,8% на противагу 4,6%; р = 0,03);
• нижчу частоту рецидивуючої ішемії в межах перших 48 годин (14,1% на противагу 25,1% при НГ; р = 0,0002) і з 48 по 96 годину (12,7% на противагу 25,9%; р = 0,0001);
• нижчу комбіновану кінцеву точку смерті і реінфаркту на 30-й день (5,0% на противагу 9,0% при НГ; р = 0,031).

У дослідження PARAGON-B включали пацієнтів з НС, в яких порівнювали антагоніст ГП рецепторів IІb/IIIa ламіфібан з плацебо в 5225 пацієнтів (805 пацієнтів отримували НМГ, 91% з них — саме еноксапарин). Була тенденція до нижчої частоти смерті або ІМ у групі еноксапарину/ламіфібану (на 30-й день: НГ — 12,3%, НГ плюс ламіфібан — 12,1%, еноксапарин — 14,2%, еноксапарин плюс ламіфібан — 10,2%; через 6 місяців: НГ — 15,8%, НГ плюс ламіфібан — 15,5%, еноксапарин — 15,6%, еноксапарин плюс ламіфібан — 12,8%). Частота виконання реваскуляризації була найнижчою у групі еноксапарину, частота великих кровотеч (відповідно 1,1%, 1,6%, 0,3% і 1,5%) і частота інсультів (відповідно 0,6%, 1,1%, 0,3% і 0,7%) також була найнижчою у групі тільки еноксапарину.

Недавно з’явились результати дослідження “A to Z”, яке було рандомізованим контрольованим дослідженням еноксапарину (1 мг/кг кожні 12 годин) на противагу НГ у 3987 пацієнтів з ГKС високого ризику, які отримали базисне лікування аспірином і тирофібаном. Лікування проводили максимум 120 год. Приблизно 60 відсоткам пацієнтів виконали коронарографію. Первинною кінцевою точкою була сукупна точка смерті, ІМ або рефрактерної ішемії через 7 днів.

Первинної кінцевої точки досягли 8,4% пацієнтів з групи еноксапарину і 9,4% пацієнтів з групи НГ. Була тенденція до вищої частоти кровотеч у групі еноксапарину, але відмінності були статистично незначущими.

Останні дані щодо застосування НМГ при інвазивних коронарних втручаннях

У дослідженні CRUISE 250 пацієнтів, яким виконали черезшкірну балонну ангіопластику, отримали лікування ептифібатидом і після цього їх рандомізували на стандартну дозу внутрішньовенного НГ або внутрішньовенний еноксапарин (болюс 0,75 мг/кг). Kлінічні наслідки у групах еноксапарину/ептифібатиду і НГ/ептифібатиду були подібними. Була тенденція до нижчої частоти кровотеч у групі еноксапарину плюс ептифібатид.

Недавно з’явились дані, які свідчать, що рівень активності антифактору Xа у пацієнтів з ГKС, які отримують лікування підшкірним еноксапарином і яких переводять в ангіографічну лабораторію, залишається стабільним після двох підшкірних доз еноксапарину (табл. 3).

Моніторування терапії НМГ

Однією з основних складностей застосування НМГ, особливо в умовах ангіографічної лабораторії, є те, що немає приліжкового тесту для оцінки антикоагулянтного ефекту НМГ, який був би аналогічним активованому часу згортання (АЧЗ) при застосуванні НГ. Хоча НМГ мають більш передбачувану антикоагулянтну дію на певну дозу, що в більшості випадків усуває необхідність моніторингу, простий тест міг би поліпшити безпеку і/або ефективність призначення НМГ у випадках надмірної ваги, ниркової недостатності, поліпшити гемостаз у місці введення катетера, а також полегшити дозування протаміну за необхідності нейтралізації дії НМГ у випадку важкої кровотечі.

Розроблено технологію, коли на картку наносять сухий реагент. На картку з реагентом наносять краплю крові, яка активує осциляторне магнітне поле і дає змогу за допомогою сенсора виміряти відбиття світла від картки. Таким чином для НМГ визначають “час згортання”, що може бути аналогічним активованому часу згортання, який визначають після призначення НГ. Час згортання для НМГ найточніше відображає активність антифактору Xа. Така технологія швидкого моніторингу могла би усунути необхідність емпіричного зниження дози у випадках ниркової недостатності або низької маси тіла.

Недавно завершилось дослідження ELECT (Evaluating Enoxaparin Clotting Times), яке підтвердило потенціальну користь цього типу приліжкового тесту (Enox clotting time) для оцінки активності антифактору Xа. Клінічне значення цього тесту ще потрібно підтвердити у проспективних дослідженнях.

Для моніторингу ефективності лікування НМГ досліджували й інші приліжкові тестові прилади. Активований час згортання при лікуванні НМГ був чутливим до зростання концентрацій НМГ, але межі коливань цього показника дещо відрізнялись від коливань АЧЗ при введенні НГ.

Переведення хворих в ангіографічну лабораторію для реваскуляризації

Нині багато застережень стосовно застосування НМГ у пацієнтів з ГKС стосуються власне моменту переведення цих хворих в ангіографічну лабораторію для виконання черезшкірної балонної ангіопластики. Недавно експертами було прийнято рекомендації щодо застосування НМГ у пацієнтів з ГKС, у тому числі тих, яким виконують інвазивні процедури. Вони зробили висновок, що пацієнтам, які отримують НМГ, можна безпечно виконувати катетеризацію і черезшкірну балонну ангіопластику. Дані дослідження ENTIRE і ASSENT 3 також дають підставу зробити припущення, що застосування еноксапарину в умовах гострого ІМ і введення тромболітика не перешкоджає подальшій ургентній чи плановій реваскуляризації.

Майбутні дані

Нині триває дослідження ExTRACT/TIMI 25 (21 000 пацієнтів), в якому пацієнтів, що не мають протипоказів до тромболізису і прибувають у стаціонар у межах 6 год. від початку болю за грудиною, рандомізують до еноксапарину (якщо <75 років, тоді внутрішньовенний болюс 30 мг, 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин до моменту виписування зі стаціонару; якщо пацієнту >75 років, болюс не вводять, а призначають 0,75 мг/кг підшкірно кожні 12 годин до виписування зі стаціонару) або НГ (60 МО/кг болюс, 12 МО/кг/год., інфузія принаймні 48 годин, коригують дозу за аЧТЧ). Вибір фібринолітика залишається за лікуючим лікарем. Первинною кінцевою точкою є сукупна кінцева точка смерті або ІМ на 30-й день. Первинною кінцевою точкою безпеки є частота виникнення великої кровотечі.

Триває дослідження SYNERGY, яке є проспективним рандомізованим відкритим багато­центровим дослідженням ефективності і безпеки еноксапарину на противагу НГ у 10 000 пацієнтів високого ризику, які прибувають у стаціонар з діагнозом НС або ІМ без елевації сегмента ST і яким планується раннє інвазивне лікування. Первинною кінцевою точкою дослідження є частота смерті або ІМ на 30-й день.

Багато великих досліджень, в які залучають пацієнтів з ГKС і досліджують ефективність НМГ, щойно мають розпочатись або вже тривають (серед них дослідження ACUITY і FINESSE).

Висновок

Із давніших і недавніших досліджень пацієнтів з ГKС незмінно роблять висновки, що стару “стандартну” терапію аспірином і нефракціонованим гепарином можна суттєво поліпшити. НМГ (найчастіше еноксапарин) мають усі підстави замінити НГ в лікуванні пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без елевації сегмента ST. У світлі недавніх результатів дослідження ASSENT 3 НМГ також повинні розглядатись як потенційно ліпша альтернатива НГ у пацієнтів з гострим ІМ, яких лікують за допомогою фібринолітика. У недавно опублікованому мета-аналізі зроблено висновок, що НМГ є ліпшою стратегією в широкого спектра пацієнтів з ГKС і обґрунтованою альтернативною стратегією проведення антикоагулянтної терапії при виконанні черезшкірної балонної ангіопластики. НМГ можуть також мати ліпшу синергічну дію з антагоністами ГП рецепторів IІb/IIIa, ніж НГ. Майбутні дослідження забезпечать додаткову важливу інформацію щодо НМГ у пацієнтів з гострим ІМ, які отримують тромболітичну терапію (дослідження ExTRACT/TIMI 25), у пацієнтів високого ризику з НС, яких лікують інвазивно (дослідження SYNERGY), у пацієнтів, яким виконують первинне черезшкірне втручання при гострому ІМ (дослідження FINESSE), і дадуть змогу порівняти НМГ з іншими антитромботичними стратегіями у пацієнтів з ГKС (дослідження ACUITY).

Підготував Володимир Павлюк