МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Порівняння застосування латанопросту*, біматопросту та травопросту в пацієнтів з підвищеним рівнем внутрішньоочного тиску: результати 12-тижневого, рандомізованого сліпого багатоцентрового дослідження

Скорочений виклад

R. K. Parrish, P. Palmberg, Wang-Pui Sheu
A Comparison of Latanoprost, Bimatoprost, and Travoprost in Patients With Elevated Intraocular Pressure: A 12-week, Randomized, Masked-evaluator Multicenter Study
Am J Ophthalmol 2003;135:688-703

*Препарат зареєстрований компанією "Пфайзер" під назвою Ксалатан.

Серед сучасних офтальмологічних гіпотензивних ліків, які застосовують для лікування відкрито-кутової глаукоми та очної гіпертензії, найефективнішими є аналоги простагландинів (латанопрост, біматопрост, травопрост і унопростон). Латанопрост з’явився на ринку США в 1996 році, а біматопрост, травопрост та унопростон були схвалені Адміністрацією з ліків та харчових продуктів США (FDA) у серпні 2000 — березні 2001 року. Хоча механізм, за допомогою якого ці препарати знижують внутрішньоочний тиск (ВОТ), достеменно невідомий, вважають, що вони діють шляхом підвищення відтоку водянистої вологи як через трабекулярний (Шлеммовий канал та епісклеральні вени), так і через увеосклеральний (війчастий м’яз) шляхи.

Розчини латанопросту (0,005%), біматопросту (0,03%) та травопросту (0,004%) виявилися такими ж або навіть більш ефективними, ніж традиційний препарат першого вибору — 0,5% розчин тимололу. Проте доведено, що унопростон менш ефективний, ніж латанопрост, для зниження ВОТ, і не більш ефективний, ніж тимолол. Хоча існує чимало праць, присвячених ефективності трьох аналогів простагландинів, особливо латанопросту, в нашому дослідженні вперше одночасно порівняно клінічні результати застосування латанопросту, біматопросту та травопросту.

Методи

Дизайн: це 12-тижневе, рандомізоване, паралельне, сліпе з боку дослідника дослідження проводилося у 45 центрах в США для порівняння ефективності та безпечності застосування один раз на день трьох комерційно наявних аналогів простагландинів: 0,005% офтальмологічного розчину латанопросту, 0,03% розчину біматопросту та 0,004% розчину травопросту.

Критерії відбору пацієнтів: вік ≥ 18 років, двостороння або одностороння первинна відкрито-кутова глаукома, ексфоліативна або пігментарна глаукома, очна гіпертензія (ВОТ ≥ 21 мм рт. ст. на момент встановлення діагнозу), триваюче в даний час або попереднє (протягом останніх 6 місяців) лікування одним або двома офтальмологічними гіпотензивними препаратами місцевого застосування, максимально скоригована гострота зору становить або переважає 20/200.

Критерії виключення пацієнтів: непереносимість будь-якого компонента препарату, застосування будь-якого медикаменту, який впливає на рівень ВОТ, за винятком випадків, коли пацієнт та доза препарату були стабільними протягом попередніх 3 місяців та якщо протягом дослідження не передбачається змін у дозуванні, застосування експериментальних препаратів протягом 30 днів до скринінгового візиту, наявність в анамнезі гострого приступу глаукоми, закритого або звуженого кута передньої камери ока, лазерна трабекулопластика або інші операції на оці протягом попередніх 3 місяців, або будь-яка операція для поліпшення фільтрації водянистої вологи в анамнезі, інфекція або запалення ока протягом попередніх 3 місяців, вагітність, лактація або неадекватна контрацепція.

Протокол лікування. Контрольні візити хворих відбувалися на початку лікування і через 2, 6 та 12 тижнів. Під час першого візиту (перед яким протягом визначеного часу хворі не приймали жодних гіпотензивних препаратів) дослідники тричі вимірювали ВОТ кожного ока о 8, 12, 16 та 20 годині. Середнє значення вимірювань у кожний часовий проміжок використовували у статистичних підрахунках. Око хворого включали у дослідження, якщо середня величина ВОТ на початку лікування о 8 год. становила ≥ 23 мм рт. ст. Препарат закапували в очі щоденно о 20 год., застосування будь-яких інших препаратів, які знижують ВОТ, було заборонено. ВОТ вимірювали в будь-який час дня протягом 2-го тижня та о 8, 12, 16 та 20 год. протягом 6-го i 12-го тижнів (або коли препарат відміняли передчасно). На початку лікування та під час 2, 6 і 12-го тижня дослідник, який не знав деталей лікування хворого, перед вимірюванням ВОТ о 8 год. оцінював ступінь гіперемії кон’юктиви по балах 0, 1, 2, 3, порівнюючи із стандартними фотографіями. Окрім того, під час кожного візиту хворих розпитували, чи вони або хтось інший не помітив почервоніння ока та наскільки це їх турбує. Відповідь оцінювали згідно наступних критеріїв: не турбує, турбує незначно, помірно або виражено.

Мета дослідження. Первинний параметр ефективності — середня різниця величини ВОТ між початковим рівнем та станом після 12 тижнів лікування, який вимірювали о 8 год. (час максимальної дії препарату). Вторинний параметр ефективності — середня різниця величини ВОТ між початковим рівнем та станом після 12 тижнів лікування, який вимірювали о 12, 16 та 20 год. (мінімальний рівень ВОТ), та зміною добового рівня ВОТ (середнє значення результатів, отриманих о 8, 12, 16 та 20 год.).

Проводили окремий та паралельний аналіз ефективності лікування у популяціях хворих, яких планувалося лікувати (ХПЛ), та хворих, які дотримувалися протоколу дослідження (ДПД). В аналіз ХПЛ включали пацієнтів, у яких хоча б раз вдалося виміряти величину ВОТ після початку лікування. Якщо, наприклад, на 12 тижні не вдалося провести вимірювання, використовувались попередні результати, отримані під час 6 тижня. Для підтвердження аналізу популяції ХПЛ також проводився аналіз популяції ДПД, з якої виключали пацієнтів, які не закінчили або порушували протокол дослідження (не вдалося провести 2,1% з планованих 5330 вимірювань ВОТ).

Перед початком дослідження передбачалося, що для виявлення різниці на 1,5 мм рт. ст. у середній величині зниження рівня ВОТ між двома групами лікування з рівнем значущості 0,5, критерієм достовірності 0,8 та із стандартним відхиленням 4,0 мм рт. ст. необхідно підібрати принаймні 113 хворих для кожної групи лікування. Планувалося залучити до дослідження щонайменше 375 пацієнтів, беручи до уваги можливу відмову частини хворих від дослідження.

Результати

Розподіл хворих. 411 пацієнтів було рандомізовано до трьох груп лікування: латанопростом (n = 136), біматопростом (n = 137) та травопростом (n = 138). Розподіл хворих залежно від діагнозу подано у таблиці 1. Середній вік хворих становив 65 років. Під час скринінгу виявилось, що у групах хворих з популяції ХПЛ, рандомізованих до прийому відповідно латанопросту, біматопросту та травопросту, був подібний відсоток пацієнтів, які до початку цього дослідження вже приймали аналоги простагландинів (відповідно 52,9%, 49,6% та 47,1%), а в тих пацієнтів, які попередньо лікувалися аналогами простагландинів, був подібний середній рівень ВОТ (відповідно 19,4, 19,6 та 19,9 мм рт. ст.). Демографічні та інші показники перед початком лікування в усіх групах були подібними без статистично значущої різниці. У 393/411 пацієнтів (95,6%), які завершили дослідження, середня тривалість прийому досліджуваних препаратів склала 86 днів, включаючи день початкового візиту.

Таблиця 1. Розподіл хворих залежно від діагнозу

Оцінка ефективності

Перед початком лікування середній рівень ВОТ у відповідний час дня та в середньому за день був подібний у всіх групах (рисунок 1 і таблицю 2). Аналізуючи первинний параметр ефективності, середній рівень ВОТ о 8 год. на початку лікування становив 25,7 мм рт. ст. у групі латанопросту, 25,7 мм рт. ст. — у групі біматопросту та 25,5 мм рт. ст. — у групі травопросту (Р = 0,772). На 12-му тижні лікування у всіх трьох групах виявлено значне (P < 0,001) зниження ВОТ: середній рівень ВОТ становив 8,6 ± 0,3 мм рт. ст. в групі латанопросту, 8,7 ± 0,3 мм рт. ст. в групі біматопросту та 8,0 ± 0,3 мм рт. ст. в групі травопросту (Р = 0,128 для різниці між групами). Аналіз підгруп у кожній групі, в яких враховували попереднє застосування/незастосування аналогів простагландинів та появу/відсутність виявленої дослідником гіперемії, не виявив відмінностей.

Результати аналізу зміни середнього рівня ВОТ о 8 год. від початкового рівня до показників 12-го тижня в популяції ДПД підтвердили дані результатів у популяції ХПЛ, хоча загальна різниця щодо лікування було значущою (Р = 0,029). Скоригована різниця у середньому рівні зниження величини ВОТ вказала на співставимість латанопросту з біматопростом або травопростом, проте ВОТ був більш знижений у групі біматопросту, ніж у групі травопросту (0,93 мм рт. ст., 95% довірчий інтервал 0,22, 1,65). Середній рівень ВОТ під час 12-го тижня у всіх часових інтервалах був подібний у всіх групах (рисунок 2). Аналіз популяції ХПЛ не виявив значущої різниці серед усіх груп у скоригованому рівні зниження ВОТ від початкового рівня до 12-го тижня о 12, 16 або 20 год. (відповідно Р = 0,75, 0,057 та 0,1). Також не виявлено значущої різниці між усіма групами у зміні середнього рівня добового рівня ВОТ, виміряного під час 12 тижня (Р = 0,125).

Рис. 1. Нескоригований рівень середньої величини внутрішньоочного тиску (ВТО) о 8 год. залежно від препарату та терміну лікування (популяція хворих, яких планувалося лікувати).

Рис. 2. Нескоригований середній рівень внутрішньоочного тиску залежно від препарату та часу його вимірювання для порівняння початкового рівня та даних 12-го тижня лікування (популяція хворих, яких планувалося лікувати).

Таблиця 2. Внутрішньоочний тиск та зниження ВОТ від початкового рівня до результатів 12-го тижня лікування: нескориговане середнє значення ± середнє відхилення (популяція хворих, яких планувалося лікувати)

Оцінка безпечності

Про щонайменше один прояв побічної дії повідомили 87/136 (64,0%) пацієнтів з групи латанопросту, 104/137 (75,9%) з групи біматопросту та 95/138 (68,8%) з групи травопросту. Менша кількість пацієнтів, які отримували латанопрост, повідомили про побічну дію на очі в порівнянні з тими, хто отримував біматопрост або травопрост (Р = 0,003 для різниці між усіма трьома групами, Р < 0.001 для різниці між латанопростом та біматопростом). У порівнянні з групами латанопросту та травопросту більше хворих, які приймали біматопрост, повідомили про побічну дію, пов’язану із ліками (Р = 0,015 для різниці між трьома групами, Р <0,001 для різниці між латанопростом та біматопростом).

У таблиці 3 підсумовано офтальмологічні побічні події, про які повідомили більш як 2% пацієнтів у будь-якій групі лікування. Найчастіше траплялися гіперемія та подразнення ока. 94/137 (68,6%) хворих з групи біматопросту, 80/138 (58,0%) — з групи травопросту та 64/136 (47,1%) — з групи латанопросту повідомили про гіперемію ока (Р = 0,001 для різниці між латанопростом та біматопростом). У всіх групах хворих гіперемія в середньому наступала на 24-й день. Під час закінчення дослідження у групах біматопросту (67/110, 60,9%) та травопросту (53/90, 58,9%) гіперемія траплялися частіше, ніж у групі латанопросту (33/71, 46,5%). Про важку ступінь гіперемії повідомили 4/137 (2,9%) хворих з групи біматопросту, 3/138 (2,2%) — з групи травопросту та 1/136 (0,7%) — з групи латанопросту.

Гіперемія ока, діагностована дослідниками, була найнижчою у групі латанопросту та найвищою — в групі біматопросту (рисунок 3). Протягом 12 тижнів лікування ступінь гіперемії, пов’язаний з прийомом кожного препарату, залишався незмінним.

Рис. 3. Середнє значення вираженості гіперемії ока, діагностованої дослідниками, залежно від препарату та тривалості лікування.

Протягом лікування зростаюча кількість пацієнтів повідомляла про почервоніння ока, коли їх запитували про це дослідники. Під час 12-го тижня найбільша кількість таких пацієнтів була у групі біматопросту (46/132, 34,8%), меша кількість — відповідно у групах травопросту і латанопросту (36/132, 27,3% проти 21/131, 16,0%)

Про системну побічну дію повідомили 23/136 (16,9%) хворих з групи латанопросту, 25/137 (18,2%) — з групи біматопросту і 23/138 (16,7%) — з групи травопросту. Події, які виникли більш як у 2% хворих кожної групи лікування, включали назофарингіт, інфекцію верхніх дихальних шляхів та біль голови. П’ять пацієнтів повідомили про серйозні побічні ефекти, проте жоден з них не був пов’язаний із досліджуваними препаратами.

Таблиця 3. Офтальмологічні побічні прояви,
про які повідомили більш як 2% пацієнтів у будь-якій групі: всі рандомізовані пацієнти

Обговорення

Протягом 12 тижнів дослідження популяції ХПЛ ми не виявили значущої різниці в ефективності усіх трьох препаратів у хворих з відкрито-кутовою глаукомою або очною гіпертензією, ці дані підтверджені результатами аналізу популяції ДПД. На момент завершення дослідження величина ВОТ о 8 год. у всіх трьох групах значно зменшилася порівняно із початковим рівнем (первинний параметр ефективності), і ні величина, ні розподіл рівня зниження ВОТ не були статистично значущими у всіх групах. Вимірювання ВОТ о 8 год. було проспективно вибране в якості кінцевої точки, оскільки це наближений час максимального зниження ВОТ під впливом дії всіх трьох препаратів та час підвищеної імовірності досягнення піку тиску згідно даних досліджень циркадного ритму коливання ВОТ у хворих з глаукомою. Зниження пікової величини ВОТ також належить до мети лікування глаукоми, оскільки це незалежний фактор ризику прогресування захворювання. До того ж, на основі вимірювання зміни середнього рівня ВОТ у будь-який час на 12-му тижні дослідження або його середнього добового рівня не виявлено статистично значущої різниці в утриманні знижуючої дії препаратів на ВОТ.

При порівнянні системних побічних ефектів та офтальмологічної переносимості препаратів згідно результатів обстеження дослідниками та скарг самих хворих виявилося, що на почервоніння ока значно рідше скаржилися хворі у групі латанопросту. Інтенсивність гіперемії ока також була більшою в групах біматопросту та травопросту в порівнянні з групою латанопросту. Всі три препарати не мали системних побічних проявів.

Висновки про однакову гіпотензивну офтальмологічну дію цих трьох препаратів та нижчий відсоток гіперемії ока внаслідок застосування латанопросту, отримані в результаті нашого дослідження, співпадають з даними більшості попередніх повідомлень (Netland P. A. et al., 2001; DuBiner H. et al., 2001; Gandolfi S. et al., 2001). В незалежному дослідженні здорових пацієнтів Stewart et al. (2003) виявив, що латанопрост значно менше спричинює короткотермінову гіперемію, ніж біматопрост і травопрост.

Висновки

Це 12-тижневе дослідження продемонструвало, що латанопрост, біматопрост та травопрост є однаково ефективними для зниження ВОТ і в основному добре системно переносяться. Значно менше пацієнтів, які приймали латанопрост, повідомили про симптоматику почервоніння ока.

Підготував Богдан Борис