МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Влияние глимепирида* на уровень HbA1C и массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа: результаты 1,5-годового исследования

Сокращенное изложение

Weitgasser R, Lechleitner M, Luger A, Klinger A
Diabetes Research and Clinical Practice 2003; 61: 13-9


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией Авентис под названием АМАРИЛ.


1. Введение

Тактика лечения начальных стадий сахарного диабета 2 типа состоит в нормализации уровня гликемии с помощью соответствующей диеты и дополнительной физической нагрузки. Однако у большинства пациентов достичь хорошей компенсации болезни только лишь нефармакологическими методами тяжело, поэтому станет необходимой терапия теми или иными пероральными противодиабетическими препаратами. Есть множество различных противодиабетических средств и, согласно итогам исследования UKPDS, препаратом первого выбора у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа должен быть метформин. Препараты сульфонилмочевины могут также использоваться для пациентов, которым только лишь диета и дополнительная физическая активность не способны обеспечить адекватный контроль уровня гликемии. Соединения сульфонилмочевины проявляют свое действие, стимулируя секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Препараты сульфонилмочевины первого поколения, такие как толбутамид и хлорпропамид, применяют с 50-х годов. Позже были разработаны и внедрены в практику препараты сульфонилмочевины второго поколения — глибенкламид и гликлазид. Эти соединения можно назначать в широком диапазоне доз, и в целом они хорошо переносятся. Их недостаток, как и метформина, — необходимость в частом (несколько раз в день) применении для обеспечения адекватной гликемии, вследствие чего пациенты не всегда дисциплинированно соблюдают режим терапии. Другой побочный эффект таких препаратов сульфонилмочевины, как глибенкламид и хлорпропамид, подтвержденный исследованием UKPDS, — их способствование увеличению массы тела.

Глимепирид — новый препарат сульфонилмочевины с хорошей переносимостью, он обладает рядом очевидных преимуществ: удобное дозирование один раз в день, быстрое начало и удлиненная продолжительность действия, способность поддерживать более низкие уровни инсулина в условиях сниженной гликемии. Он проявляет свое действие, взаимодействуя со специфическими рецепторамибета-клеток поджелудочной железы, вследствие чего выработка инсулина возрастает. По сравнению с глибенкламидом для взаимодействия глимепирида с рецепторами свойственны ускоренная ассоциация и диссоциация, чем можно объяснить быстрое начало действия глимепирида. Более высокая эффективность глимепирида может также быть результатом внепанкреатических эффектов, в частности, улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину.

Это открытое, неконтролированное, постмаркетинговое проспективное исследование ставило целью изучить эффективность и безопасность терапии глимепиридом в обычных условиях жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 1,5-годового периода.

2. Материалы и методы

2.1. Популяция

До проведения этого исследования с января 1997 года по декабрь 1999 года всего было задействовано 1770 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Начальный период наблюдения длился 4 месяца с продолжительностью терапии в среднем 17,4 ± 8,4 недель. Пациентов привлекали в исследование, если у них не удавалось достичь хорошего контроля диабета только с помощью диеты, дополнительной физической нагрузки и снижения массы тела либо применением пероральных сахароснижающих препаратов. У пациентов, не принимавших препараты сульфонилмочевины, последние заменяли глимепиридом. Тем, кто использовал метформин, к лечению добавляли глимепирид (комбинированная терапия). Дозу глимепирида увеличивали в зависимости от уровня гликемии и HbA1C (по заключению лечащего врача), однако новых пероральных противодиабетических препаратов не назначали.

В апреле 1998 года из общей когорты пациентов для дальнейшего наблюдения была отобрана группа больных по таким критериям: наличие полной информации о результатах наблюдения в начальный 4-месячный период, продолжение терапии амбулаторно по завершению начального 4-месячного периода при условии, что семейные врачи доказали свою готовность проводить диспансерное наблюдение за пациентами. Исходные показатели пациентов этой группы (n = 284) подобны таковым для всей когорты (n = 1770) (таблица 1).

Таблица 1. Демографические и клинические особенности пациентов перед началом исследования: пациенты, отобранные для дальнейшего наблюдения (n= 284), и все пациенты, задействованные в исследовании с момента его начала (n= 1770)

n=284 N=1770
Пола:
Муж. 123 (43,3%) 782 (44,2%)
Жен. 161 (56,7%) 963 (54,4%)
Н. у. (1,4%)
Возраст (лет)б 65,0 (от 35 до 90) 64,6 (от 23 до 93)
Рост (см)в 169,0 ± 8,4 168 ± 8,6
Масса тела (кг)в 79,8 ± 12,1 79 ± 14
ИМТ (кг/м2)в 27,7 ± 3,6 28,2 ± 4,4
Длительность диабета (мес.)в 69,4 ± 76,3 77,4 ± 81,9
Группа по ИМТв:
<25 кг/м2 57 (20,1%) 369 (20,8%)
25-30 кг/м2 154 (54,2%) 891 (50,3%)
>30 кг/м2 73 (25,7%) 492 (27,8%)
Н. у. (1,1%)

Цифры указывают на: а — количество, б — среднее значение (колебания) и в — среднее значение (±SD). Н. у. — "не указано".

2.2. Исследуемые параметры

Основными исследуемыми параметрами были изменения уровня HbA1C и массы тела по сравнению с исходными значениями через 4 месяца, 1 год и 1,5 года. Анализировали также влияние на HbA1C и массу тела таких факторов, как пол, возраст, длительность диабета, прием лекарств в прошлом, ИМТ, монотерапия или комбинированная терапия, а также дозы глимепирида.

2.3. Статистический анализ

Анализ изменений уровня HbA1C и массы тела проводили с использованием метода ANOVA с последующим изучением различий по сравнению с исходными уровнями, если изменения в разные временные промежутки были существенными. Для изучения роли ИМТ, приема лекарств в прошлом, монотерапии, возраста, пола и дозы глимепирида в изменениях уровня HbA1C и ИМТ через 1,5 года по сравнению с исходными значениями использовали общую линейную модель. В этом анализе ИМТ, медикаменты, монотерапию, возраст, пол и дозу глимепирида считали независимыми факторами, а изменения HbA1C и массы тела — зависимыми (таблица 3). Все тесты были двухсторонними, а значение Р менее 0,05 сочли статистически достоверным.

3. Результаты

3.1. Демографические и исходные показатели пациентов

Для динамического наблюдения были отобраны 284 пациента, данные о которых были доступны через 4 месяца от начала терапии. Демографические и исходные показатели пациентов этой группы наряду с исходными показателями всех пациентов, задействованных в исследовании с момента его начала, приведены в таблице 1. Пациенты старше 59 лет составляли 63% от общего числа отобранных пациентов. Пероральные сахароснижающие препараты в прошлом принимали 69,4% пациентов, преимущественно глибенкламид и метформин (соответственно 127 и 88 пациентов). В начале исследования 81,3% пациентов получали монотерапию глимепиридом, а 18,7% — комбинированную терапию (метформин и глимепирид). Через 1 год от начала терапии доступными были данные о 240 пациентах, а через 1,5 года — о 214. Преобладающими причинами выпадения из исследования были потеря регулярного контакта с госпиталем или семейным врачом, привлекшим пациента для проведения исследования. Продолжительность диабета у пациентов отобранной группы и общей когорты существенно не отличалась: 69 ± 76,3 месяцев в противовес 77 ± 81,9.

3.2. Коррекция дозы глимепирида на протяжении периода наблюдения

В начале исследования 89,1, 8,1 и 2,8% пациентов получали соответственно 1, 2 и 3 мг глимепирида. Дозы глимепирида, которые получали пациенты через 4 месяца и 1,5 года, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Суточные дозы глимепирида в течение 1,5-годового периода исследования

Пациенты n (%)
Дозы (мг) До начала (n = 284) Через 4 месяца (n = 284) Через 1,5 года (n = 214)
0,5 2 (0,7)
1,0 253 (89,1) 72 (25,4) 33 (15,4)
2,0 23 (8,1) 102 (35,9) 70 (32,7)
3,0 8 (2,8) 102 (35,9) 94 (43,9)
4,0 6 (2,1) 17 (7,9)

3.3. Влияние терапии глимепиридом на HbA1C

Терапия глимепиридом вызывала снижение уровней HbA1C на всех этапах наблюдения по сравнению с исходными значениями. Средние значения HbA1C уменьшились с 8,4% до 7,1% через 4 месяца и 6,9% через 1 и 1,5 года терапии. Внутренние индивидуальные изменения по сравнению с исходными значениями, составляли в среднем –1,4, –1,5 и –1,7% после соответственно 4-х месяцев, 1 и 1,5 года — статистически достоверные показатели во все временные промежутки <0,0001). Через 1,5 года по сравнению с состоянием после 4-х месяцев терапии наблюдали существенные изменения средних внутренних индивидуальных значений HbA1C: –0,3% = 0, 005). Анализ факторов, влияющих на снижение уровня HbA1C через 1,5 года, по сравнению с исходными уровнями засвидетельствовал, что на уровень HbA1C существенно влияли такие факторы, как ИМТ <0,005), возраст <0,05) и монотерапия <0,005) (таблица 3). Изменения HbA1C также положительно коррелировали с дозой глимепирида <0,0001). Однако существенной взаимосвязи между снижением HbA1C и увеличением дозы глимепирида не обнаружено. Дальнейший анализ показал, что у пациентов, получавших во время периода наблюдения постоянную дозу глимепирида, снижение уровня HbA1C было наибольшим (–3,0%). При этом наиболее существенное снижение зафиксировано у пациентов, получавших дозу в 1 мг (–2,8 в противовес -1,7% у пациентов, принимавших другие дозы). Существенное снижение уровня HbA1C отмечалось во всех подгруппах пациентов, распределенных в соответствии с показателем ИМТ. Через 1,5 года соотношения пациентов с разными ИМТ, которые получали монотерапию, были подобны (ИМТ<25 кг/м2 — 79%; ИМТ 25–30 кг/м2 — 84,4%; ИМТ > 30 кг/м2 — 76,7%). Правда, доля пациентов, получавших пероральные сахароснижающие препараты в прошлом, была меньшей среди пациентов с ИМТ > 30 кг/м2 по сравнению с двумя другими подгруппами (ИМТ < 25 кг/м2 — 64,9%, ИМТ 25–30 кг/м2 — 76%, ИМТ>30 кг/м2 — 58,9%). Обнаружена тенденция к снижению уровня HbA1C с увеличением возраста, при этом снижение было наиболее существенным в группе пациентов старше 79 лет. Таким образом, более высокий уровень ИМТ, старший возраст и монотерапия являются прогностически более благоприятными факторами для снижения уровня HbA1C.

3.4. Влияние терапии глимепиридом на массу тела

При лечении глимепиридом уменьшалась масса тела, и это уменьшение зафиксировано во всех временных промежутках с момента начала терапии. Через 4 месяца от начала лечения средняя масса тела пациентов уменьшилась с 79,8 кг до 77,9 кг, через 1 год — до 77,2 кг и через 2 года — до 76,9 кг. Среднее интраиндивидуальное снижение массы тела по сравнению с исходными показателями составляло: –1,9 кг через 4 месяца после начала терапии (Р<0,0001), –2,9 кг через 1 год <0,05) и –3,0 кг через 1,5 года 0,005). Анализ факторов, влияющих на уменьшение массы тела через 1,5 года, установил, что пол <0,0005), возраст 0,05) и ИМТ <0,0005) существенно влияют на динамику массы тела (таблица 3). Не было выявлено существенных отличий между подгруппами больных с разными ИМТ относительно получаемых доз глимепирида как в начале исследования, так и через 1,5 года (ИМТ<25 кг/м2 — 1,1 ± 0,4 и 2,5 ± 1,0 мг; ИМТ = 25-30 кг/м2 — 1,1 ± 0,4 и 2,4 ± 0,9 мг; ИМТ<30 кг/м2 — 1,2 ± 0,5 и 2,7 ± 1,4 мг).

Таблица 3. Факторы, влияющие на изменение значений HbA1C
и массы тела через 1,5 года

Факторы HbA1C (%) — % измененийа Масса тела (кг) — % измененийб
Возраст:
30–39 –1,1 –17,0
40–49 –1,0 –11,4
50–59 –1,7 –5,7
60–69 –1,9 –4,5
70–79 –1,5 +3,0
>79 –2,3 +2,4
Значение Р 0,047 0,027
Пол:
Жен. –1,7 +2,5
Муж. –1,8 –10,3
Значение Р 0,90 0,0001
Прием пероральных сахароснижающих препаратов в прошлом:
Да –1,6 –1,5
Нет –1,7 –6,5
Значение Р 0,63 0,38
Монотерапия:
Да –1,1 –4,3
Нет –1,8 –2,6
Значение Р 0,002 0,464
ИМТ:
<25 кг/м2 –1,4 +12,6
25-30 кг/м2 –1,9 –3,5
>30 кг/м2 –1,8 –12,3
Значение Р 0,045 0,0001

Данные приведены: а — как медиана и б — как среднее значение. Число Р отражает общую линейную модель, в которой показатели ИМТ, предшествующая терапия, монотерапия, возраст, пол и доза глимепирида являются независимыми факторами, а изменения HbA1C и массы тела — зависимыми.


Снижение массы тела было существенно большим у мужчин по сравнению с женщинами. Поскольку мы не собирали информацию о наличии либо отсутствии менопаузы, мы сравнили женщин в возрасте <50 и >50 лет. Не обнаружено отличий в возрастании массы тела в этих двух группах (Р = 0,31). Показатели не изменились при разделении на границе 55 или 60 лет. В целом более высокий ИМТ ассоциировался с более существенным снижением массы тела. Хотя у пациентов с ИМТ > 25 кг/м2 наблюдали увеличение массы тела, у пациентов с более высокими показателями ИМТ отмечено уменьшение массы тела, максимальное — у пациентов с показателем >30 кг/м2. Дальнейший анализ факторов, которые могут влиять на изменение массы тела в подгруппах пациентов с разными ИМТ, засвидетельствовал, что средняя длительность диабета составляла 28,0, 52,5 и 34,5 недели для подгрупп пациентов с ИМТ соответственно 25 кг/м2, 25–30 кг/м2 и >30 кг/м2, Р=0,02. Таким образом, мужской пол, более высокий ИМТ и младший возраст являются прогностически благоприятными показателями снижения массы тела. Связи между дозой глимепирида через 1,5 года от начала исследования и возрастом пациентов не обнаружено. Пациенты, получавшие 1, 2 и 3 мг глимепирида, были в возрасте 66,2 ± 12,1, 62,4 ± 11,3 и 65,4 ± 11,1 лет соответственно.

4. Обсуждение

Это исследование свидетельствует, что глимепирид обеспечивал эффективный контроль гликемии у пациентов с диабетом 2 типа. Уровни HbA1C были ниже исходных на протяжении всего 1,5-годового периода наблюдения. На степень снижения HbA1C существенное влияние оказывал показатель ИМТ. Максимальное снижение наблюдали у пациентов с наивысшим ИМТ в начале терапии. Глимепирид также существенно снижал массу тела на протяжении 1,5 года по сравнению с исходными показателями. Однако у пациентов с низким ИМТ (<25 кг/м2) наблюдали увеличение массы тела, вероятно, как результат восстановления потерь в начале болезни. У пациентов с ИМТ<25 кг/м2 отмечалась самая короткая длительность диабета, хотя четкой взаимосвязи между увеличением ИМТ и длительностью диабета не установлено. Меньший процент пациентов с высоким уровнем ИМТ (>30 кг/м2) в прошлом не принимал сахароснижающих препаратов, что указывает на то, что пациенты с ожирением теряли вес интенсивнее, так как ранее они не получали пероральных сахароснижающих препаратов.

Это исследование было открытым и неконтролированным, поэтому его результаты нужно трактовать осторожно. Вместе с тем, по результатам мета-анализа в контролированных исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа глибенкламид также существенно не влиял на массу тела.

Отрицательное влияние полноты на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе хорошо известно. Повышенная резистентность к инсулину и гиперинсулинемия ассоциируются с ожирением, а увеличение массы тела — с нарушением толерантности к глюкозе. Если диета и дополнительные физические нагрузки уже не могут обеспечивать нормальный уровень гликемии, для контроля за диабетом назначают препараты сульфонилмочевины и другие пероральные сахароснижающие препараты, такие как метформин. Хотя препараты сульфонилмочевины эффективно снижают уровень гликемии, увеличение массы тела, ассоциирующееся с их приемом, ограничивает применение этих лекарств у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Как показали результаты 10-летнего исследования UKPDS, пациенты, получавшие терапию хлорпропамидом либо глибенкламидом, набирали в весе 2,6 и 1,7 кг соответственно — больше, чем пациенты, соблюдавшие только диету. В противовес этому, у пациентов, получавших метформин, масса тела оставалась стабильной. Достигнутый приемом метформина гликемический контроль был сравним с тем, которого достигали пациенты, принимавшие хлорпропамид и глибенкламид, — уменьшение уровня глюкозы натощак и показателя HbA1C в первый год терапии и возрастание этих показателей в дальнейшем. В нашем исследовании глимепирид не влиял на массу тела либо вызывал ее уменьшение, что может указывать на его преимущества перед другими препаратами сульфонилмочевины в этом аспекте. Опять таки, результаты надо интерпретировать осторожно, с учетом того, что исследование неконтролированное.

Степень гипогликемизирующего эффекта препаратов сульфонилмочевины разная и не зависит от их активности по стимуляции выработки инсулина. Поэтому возможно, что влияние глимепирида на массу тела — результат более активного внепанкреатического действия глимепирида. Инсулиносекретирующая способность глимепирида ниже по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, что может объясняться несколькими факторами. Доказано, что глимепирид способен стимулировать синтез гликогена и липидов, угнетать липолиз, а также стимулировать метаболизм глюкозы in vitro. У глюкозотолерантных, инсулинорезистентных потомков пациентов с сахарным диабетом 2 типа глимепирид увеличивал периферическую чувствительность к инсулину в условиях умеренной гиперинсулинемии. Эти внепанкреатические эффекты могут обусловить менее выраженную гиперинсулинемию, что может объяснить нейтральное влияние на массу тела либо ее уменьшение у пациентов, получавших глимепирид.

Один из неожиданных результатов этого исследования — одинаковое снижение уровня HbA1C у пациентов, не принимавших лекарства до начала исследования, и тех, которые их использовали. Частично это, очевидно, обусловлено более низким процентом ранее нелеченных пациентов в нашей когорте. Кроме того, дозозависимого снижения массы тела или HbA1C у пациентов, принимавших глимепирид, не обнаружено. Более того, наблюдали противоположное явление — меньшая, но стабильная доза глимепирида ассоциировалась с более существенным снижением HbA1C. Возможно, эти результаты обусловлены не так дозами глимепирида, как более высоким процентом пациентов, нечувствительных либо малочувствительных к терапии глимепиридом. Кроме того, отсутствие дозозависимого ответа может быть следствием того, что количество пациентов, принимавших препарат в дозах свыше 3 мг/сутки, было небольшим. Правда, пациенты из группы с ИМТ>30 кг/м2 реже принимали медикаменты в прошлом. Это может свидетельствовать о том, что по крайней мере в этой группе глимепирид мог оказывать большее влияние на уровень HbA1C у пациентов, не получавших лекарств в прошлом.

Проведенные ранее исследования продемонстрировали, что глимепирид имеет ряд преимуществ перед традиционными препаратами сульфонилмочевины. Прием препарата один раз в день эффективно снижал уровень гликемии. При этом наблюдали ускоренное начало действия наряду с его большей продолжительностью по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, такими как глибенкламид и глипизид. При приеме глимепирида уровни инсулина натощак были меньшими, как и частота эпизодов гипергликемий.

Таким образом, наше исследование показало, что в дополнение к преимуществам в дозировании и более сильным внепанкреатическим эффектам по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа глимепирид не влиял на массу тела или даже снижал ее. Поэтому применение этого современного сахароснижающего средства как препарата первого выбора для моно- или комбинированной терапии может иметь ряд преимуществ.

Подготовил Игорь Грицюк