МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ
КОНСЕНСУС ЩОДО ЗАСТОСУВАННЯ
АНТИТРОМБОЦИТАРНИХ ЗАСОБІВ
Скорочений виклад
Мета цих рекомендацій — узагальнити дані щодо ефективності антитромбоцитарних засобів, дати базоване на доказах визначення категорій пацієнтів, у яких користь антитромбоцитарної терапії незаперечно перевищує ризик ускладнень, пов’язаних з кровотечами. Будуть також наведені рекомендації щодо застосування окремих антитромбоцитарних засобів.
Специфічні настанови щодо лікування певних захворювань виходять за межі цього документа, вони наведені у відповідних рекомендаціях Європейського кардіологічного товариства. Цей документ надає практикуючому лікареві нові рекомендації щодо вибору найбільш відповідної стратегії антитромбоцитарної терапії в пацієнтів з різними клінічними проявами ІХС.
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ТРОМБОЦИТІВ
Тромбоцити — життєво необхідні компоненти нормального гемостазу і ключові учасники процесу патологічного тромбоутворення через здатність “прилипати” (adhere) до пошкоджених кровоносних судин і накопичуватись у місцях пошкодження. Хоча адгезію та активацію тромбоцитів треба розглядати як “фізіологічну” відповідь на раптове утворення тріщини або розрив атеросклеротичної бляшки, елемент репаративних процесів, неконтрольоване наростання цього процесу може завершитись формуванням внутрішньопросвітного тромбу, оклюзією судини і транзиторною ішемією або інфарктом. Доступні на нинішній час антитромбоцитарні засоби включаються в деякі етапи процесу активації, у тому числі адгезію, вивільнення і/або агрегацію, і мають відчутний вплив на ризик артеріального тромбозу, який не можна відокремити від підвищеного ризику кровотечі.
При обговоренні стратегій антитромбоцитарної терапії важливо брати до уваги, що щодня за фізіологічних обставин продукується 1011 тромбоцитів — рівень продукції, який може збільшитися до 10 разів, якщо в цьому є підвищена потреба. Тромбоцити формуються шляхом фрагментації цитоплазми мегакаріоцитів і мають у людини максимальну тривалість життя в циркулюючій крові — приблизно 10 днів. Отже, тромбоцити — це без’ядерні кров’яні тільця, які забезпечують джерело хемокінів, цитокінів і факторів росту, які, у свою чергу, формуються і збираються в накопичувальних гранулах. Активовані тромбоцити можуть синтезувати простаноїди (передусім тромбоксан (ТС) А2) з арахідонової кислоти, вивільненої з мембранних фосфоліпідів, через швидку координовану активацію фосфоліпаз, циклооксигенази (ЦОГ)-1 та ТС-синтази (рис. 1). Новосформовані тромбоцити також забезпечують експресію “індуцибельних“ ізоформ ЦОГ (ЦОГ-2) та простагландин-E (ПГЕ)-синтази, і цей феномен істотно посилюється в асоціації з прискореною регенерацією тромбоцитів. Хоч активовані тромбоцити, очевидно, не синтезують протеїни de novo, вони можуть забезпечувати трансляцію конститутивних мРНK у протеїни, включаючи інтерлейкін-1b, протягом кількох годин. Отже, тромбоцити відіграють роль у процесах запалення та пошкодження судин, яку раніше не визнавали, і очікують, що антитромбоцитарні стратегії можуть мати вплив на сигнали тромбоцитарних протеїнів щодо процесів запалення і/або проліферації.
Негативний вплив на адгезію та агрегацію тромбоцитів чинять різні фактори, у тому числі ендотеліальний простациклін (ПГІ2), оксид заліза тощо. Деякі препарати можуть впливати на ці регуляторні механізми, наприклад, аспірин та інші інгібітори ЦОГ, які забезпечують дозозалежне пригнічення утворення ПГІ2. Різноманітність механізмів ендотеліальної тромборезистентності може обмежувати клінічні наслідки пригнічення ПГІ2 інгібіторами ЦОГ.
МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТА KЛІНІЧНА ЕФЕKТИВНІСТЬ АНТИТРОМБОЦИТАРНИХ ЗАСОБІВ
Препарати, які індукують перманентну модифікацію функції тромбоцитів
Ідеальний антитромбоцитарний засіб повинен забезпечувати перманентну інактивацію тромбоцитарного протеїну (ензиму або рецептора), який не може бути ресинтезований протягом 24-годинного періоду дозування, характеризуватися короткою тривалістю життя активної складової, обмежуючи ступінь і тривалість будь-яких потенційних позатромбоцитарних ефектів. З наявних антитромбоцитарних препаратів цим вимогам відповідають ацетилсаліцилова кислота (аспірин) і клопідогрель (табл. 1).
Рис. 1. Метаболізм арахідонової кислоти через шляхи циклооксигенази (ЦОГ). Аспірин у низькій дозі пригнічує шлях ЦОГ-1. Наслідком є пригнічення тромбоксану (ТС) А2 і синтезу пpостагландину (ПГ) Е2 у тромбоцитах. Водночас ті ж продукти можуть формуватися через шлях ЦОГ-2, нечутливий до аспірину. ФЛА2 — фосфоліпаза А2; ЕР — рецептор ПГЕ2; ІР — рецептор пpостацикліну; ТР — рецептор тромбоксану.
Таблиця 1. Основні риси аспірину, клопідогрелю та антагоністів GP IIb/IIIa
Ознаки | Аспірин | Kлопідогрель | Антагоністи GP IIb/IIIa |
---|---|---|---|
Цільовий протеїн тромбоцитів |
ЦОГ-1 |
P2Y12 |
aIIbb3 |
Зворотність ефекту |
Ні |
Ні |
Так |
Час півжиття препарату або активного метаболіту |
Хвилини |
Хвилини |
Години |
Необхідність моніторування |
Ні |
Ні |
? |
Необхідність титрування дози |
Ні |
Ні |
Так |
Аспірин
Аспірин індукує тривалий ефект на функцію тромбоцитів, який можна клінічно виявити за збільшенням тривалості часу кровотечі. Цей ефект передусім, якщо не виключно, пов’язаний з інактивацією ключового ензиму метаболізму арахідонату тромбоцитів під впливом аспірину (мал. 1). Цей ензим, простагландин (ПГ) Н-синтаза, відповідає за формування ПГН2, попередника ТСА2. У тромбоцитах людини ТГА2 забезпечує механізм посилення сигналу активації через його синтез і вивільнення у відповідь на різні агоністи тромбоцитів (наприклад, колаген, аденозиндифосфат (АДФ), фактор активації тромбоцитів, тромбін) і, у свою чергу, індукцію незворотної агрегації.
Наявна величезна база даних рандомізованих клінічних досліджень дає переконливі докази того, що запобігання інфаркту міокарда та ішемічному інсульту при застосуванні аспірину переважно пов’язане з перманентним пригніченням тромбоцитарної ЦОГ-1. У цих дослідженнях, у яких перевіряли ефективність і безпеку лікування аспірином у дозі від 30 до 1500 мг, були встановлені два важливі факти. По-перше, антитромботичний ефект аспірину стає відчутним у дозах 75–100 мг. По-друге, незважаючи на період півжиття приблизно 20 хвилин у крові людини, антитромботичний ефект аспірину досягається при інтервалах дозування від 24 до 48 годин, відображаючи перманентний характер інактивації ЦОГ-1 та тривалість пригнічення ТСА2 після перорального прийому. Інші механізми дії, такі як протизапальний ефект препарату, не мають нічого спільного з цими унікальними властивостями.
Хоча пошук найнижчої ефективної дози аспірину для пригнічення тромбоцитів був переважно зумовлений занепокоєністю супутнім пригніченням утворення ПГІ2 в судинах, залишається нез’ясованим, чи остання дозозалежна дія послаблює антитромботичний ефект аспірину при клінічних синдромах оклюзії судини. Біохімічна селективність аспірину в низьких дозах пов’язана як з фармакокінетичними визначальними факторами, такими як ацетилування ЦОГ-1 у тромбоцитах у портальній крові (до метаболізму першого проходження), так і з фармакодинамічними особливостями, такими як обмежена чутливість до препарату ендотеліальної ЦОГ-2. Аспірин — ефективний антитромботичний засіб у широкому діапазоні добових доз. Залишається встановити, чи може ефект дозозалежного пригнічення медіатора тромборезистентності ПГІ2 призвести до послаблення ефекту аспірину у високих добових дозах.
Унікальна властивість аспірину пригнічувати тромбоцитарну ЦОГ-1 (а саме здатність інактивувати ензим перманентно з допомогою активної речовини з короткою тривалістю дії) ідеально поєднується з його значенням як антитромбоцитарного засобу, оскільки наведені властивості суттєво обмежують позатромбоцитарні ефекти препарату, у тому числі пригнічення ПГІ2. Kрім того, кумулятивний характер ефекту ацетилування ЦОГ-1 тромбоцитів при застосуванні низьких доз аспірину дозволяє пояснити клінічну ефективність препарату в низьких дозах — 30–50 мг на добу, передбачуване пригнічення біосинтезу ТСА2 у тромбоцитах високого ступеня, а також стійкість ефекту препарату. У реальному житті ці риси дозволяють обмежити наслідки неідеальної піддатливості хворих до лікування.
Перманентна інактивація тромбоцитарної ЦОГ-1 аспірином може призвести до запобігання тромбозу, а також до надмірної схильності до кровотеч. Принаймні два різні ЦОГ-1-залежні механізми роблять внесок у збільшення ризику кровотеч у верхніх відділах шлунково-кишкового каналу при експозиції до аспірину: пригнічення функції тромбоцитів з участю ТСА2 і порушення цитопротекції у слизовій з участю ПГЕ2. Перший з цих ефектів є дозонезалежним, принаймні в добових дозах понад 30 мг, останній — чітко дозозалежний. Із пригніченням функції тромбоцитів значною мірою пов’язане збільшення у 2 рази ризику кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового каналу, асоційованих з прийомом добових доз аспірину 75–100 мг, а також подібний відносний ризик, асоційований з іншими антитромбоцитарними засобами, які не діють на ЦОГ і не порушують цитопротекцію, медіатором якої є ПГЕ2. Пригнічення ЦОГ-1-залежної цитопротекції посилює ризик кровотечі / перфорації, викликаючи нові пошкодження слизової або агравацію існуючих, і асоціюється з відносним ризиком від 4 до 6 при застосуванні більших, анальгетичних або протизапальних доз аспірину. Оцінка загального ефекту аспірину вимагає визначення абсолютного ризику тромботичних або геморагічних ускладнень в окремого пацієнта (табл. 2). В осіб з дуже низьким ступенем ризику оклюзії судини (а саме менше 1% на рік) дуже незначна абсолютна користь може бути втрачена через експозицію великої кількості здорових осіб до серйозних ускладнень, зумовлених кровотечами. У міру того, як збільшується ризик великої судинної події, зростає користь антитромбоцитарної профілактики аспірином, і вище певного порогового рівня користь чітко переважає ризик кровотечі (рис. 2).
Таблиця 2. Співвідношення користі/ризику при антитромбоцитарній профілактиці аспірином за різних обставин
Клінічні обставини | Користь (кількість пацієнтів, в яких вдається запобігти судинній події, на 1000 осіб на рік) | Ризик (кількість пацієнтів, у яких виникає велика шлунково-кишкова кровотеча, на 1000 осіб на рік) | Висновок |
---|---|---|---|
Чоловіки з низьким або високим ступенем серцево-судинного ризику | 1–2 | 1–2 | Користь і ризик подібні |
Есенціальна гіпертензія | 1–2 | 1–2 | |
Хронічна стабільна стенокардія | 10 | 1–2 | Користь значно перевищує ризик |
Раніше перенесений інфаркт міокарда | 20 | 1–2 | |
Нестабільна стенокардія | 50 | 1–2 |
Примітка. Ризик кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового каналу оцінюється виходячи з базисного рівня 1 на 1000 на рік у загальній популяції осіб, які не застосовують аспірин, а відносний ризик, асоційований з профілактикою аспірином, становить 2,0–3,0. Така оцінка зроблена з припущенням щодо порівнюваності інших факторів ризику кровотечі, таких як вік та супутнє застосування нестероїдних протизапальних засобів, і може недооцінювати абсолютний ризик у популяції літніх людей, яка піддається експозиції з метою “первинної профілактики”. Абсолютний надлишок ускладнень, пов’язаних з великими кровотечами, у дослідженнях з первинної профілактики становив від 0,3 до 1,7 на 1000 пацієнто-років.
Рис. 2. Абсолютний ризик судинних ускладнень є основним визначальним фактором абсолютної користі антитромбоцитарної профілактики. Дані взято з плацебо-контрольованих досліджень ефективності аспірину в різних клінічних ситуаціях. Для кожної категорії пацієнтів абсциса означає абсолютний ризик великої судинної події, зареєстрований у гілці плацебо. Абсолютна користь антитромбоцитарної терапії відображена на осі ординат як кількість осіб, у яких вдається запобігти великій судинній події при лікуванні 1000 осіб аспірином протягом 1 року.
Тиклопідин* і клопідогрель
Препарат зареєстрований в Україні компанією "Егіс" під назвою ІПАТОН.
Тиклопідин і клопідогрель — структурно наближені тієнопіридини з антитромбоцитарними властивостями. Обидва препарати селективно пригнічують АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, без прямих ефектів на метаболізм арахідонової кислоти. Тиклопідин і клопідогрель можуть також пригнічувати агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном і тромбіном, але ці пригнічуючі ефекти усуваються підвищенням концентрації агоніста та, імовірно, відображають блокаду посилення відповіді на інші агоністи з участю АДФ.
Ні тиклопідин, ні клопідогрель не впливають на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів при додаванні в умовах in vitro до 500 мкМ. Це дозволяє припустити, що необхідною умовою досягнення антитромбоцитарних ефектів є печінкова трансформація до активного метаболіту або метаболітів in vivo. Описано активний метаболіт клопідогрелю з коротким періодом життя. Нещодавно доведено, що клопідогрель і, ймовірно, тиклопідин індукують незворотні зміни тромбоцитарного рецептора АДФ P2Y12, який є медіатором стимуляції активності аденілилциклази під впливом АДФ. Пригнічення функції тромбоцитів при застосуванні клопідогрелю асоціюється з селективним зменшенням кількості місць зв’язування АДФ, без стійких змін сили зв’язування. Постійна модифікація рецептора АДФ під впливом тієнопіридинів узгоджується з залежним від часу, кумулятивним пригніченням АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів при повторному щоденному прийомі і з повільним відновленням функції тромбоцитів після відміни препарату.
Після прийому одноразових пероральних доз клопідогрелю АДФ-індукована агрегація тромбоцитів пригнічувалася у здорових волонтерів залежно від дози, з максимальним ефектом (а саме, пригнічення на 40%) у дозі 400 мг. Ефект пригнічення агрегації тромбоцитів можна було виявити через 2 години після перорального прийому в дозі 400 мг; він залишався відносно стабільним до 48 годин. При повторному прийомі препарату в дозі 50–100 мг у здорових волонтерів АДФ-індукована агрегація тромбоцитів пригнічувалась від другого дня лікування (на 25–30%) і досягала стабільного рівня (50–60%) через 4-7 днів. Таке максимальне пригнічення порівнянне з пригніченням при застосуванні тиклопідину в дозі 500 мг. Утім, при застосуванні тиклопідину антитромбоцитарний ефект досягається повільніше порівняно з клопідогрелем.
Найліпше з доступних пояснень цих знахідок полягає в тому, що активний метаболіт клопідогрелю має фармакодинамічні властивості, подібні до аспірину, викликаючи наростаюче пригнічення тромбоцитів при повторному застосуванні низьких доз. Як і при лікуванні аспірином, функція тромбоцитів поверталася до нормальної через 7 днів після прийому останньої дози. Наростаючий характер ефектів пригнічення і повільне відновлення функції тромбоцитів узгоджуються з особливостями активних речовин аспірину (ацетилсаліцилова кислота) і клопідогрелю (активний метаболіт). Ці препарати викликають перманентний дефект тромбоцитарного протеїну, який не можна усунути при 24-годинному інтервалі дозування і який коригується лише при природній заміні тромбоцитів. Ці міркування також виправдовують одноразовий режим прийому обох препаратів, незважаючи на їх короткий період півжиття у кровообігу. Час кровотечі при застосуванні різних доз клопідогрелю характеризувався порівняним подовженням (в 1,5–2 рази порівняно з контролем) при застосуванні 50–100 мг препарату на добу або тиклопідину 500 мг на добу.
Клопідогрель пройшов незвичайний шлях клінічної розробки. Цей препарат був перевірений у незначній кількості досліджень ІІ фази та єдиному великому досліджені ІІІ фази (CAPRIE, 1996), в якому оцінювали його ефективність і безпеку в дозі 75 мг, порівняно з аспірином 325 мг на добу. Клопідогрель виявився незначно більш ефективним, ніж аспірин, і на основі отриманих результатів припустили, що цей препарат може бути особливо ефективним у запобіганні судинним подіям у пацієнтів з симптомним захворюванням периферичних артерій. Ця цікава і, напевно, неочікувана знахідка дозволяє припустити, що патофізіологічне значення ТСА2 і АДФ відрізняється залежно від клінічних обставин. У дослідженні CAPRIE частота серйозних висипок була більшою при застосуванні клопідогрелю, ніж аспірину (абсолютне збільшення приблизно на 1–2 на 1000), так само як частота діареї, що відтворює характерні побічні ефекти тиклопідину. Водночас застосування клопідогрелю не асоціювалося із збільшенням частоти нейтропенії, але частота цього серйозного ускладнення була дуже низькою (0,05%). У дослідженні CURE (2001) доведено ефективність і безпеку додавання клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг, пізніше 75 мг на день) до аспірину в довготривалому лікуванні пацієнтів з гострими коронарними синдромами без елевації сегмента ST. Більше того, комбінація аспірину і клопідогрелю була визнана як стандарт лікування протягом 1 місяця після імплантації коронарного стента. У нещодавно закінченому дослідженні CREDO (2002) тривале (протягом року) застосування клопідогрелю після черезшкірної коронарної інтервенції достовірно зменшувало ризик несприятливих ішемічних подій.
Препарати, які індукують зворотне пригнічення функції тромбоцитів
Принаймні чотири тромбоцитарні протеїни є мішенями для зворотних інгібіторів з різними тромбоцитарними ефектами, а саме ЦОГ-1, глікопротеїн (GP) IIb/IIIa, рецептор ПГН2/ТСА2 (ТР) і рецептор АДФ P2Y12. У рандомізованих дослідженнях не здійснювали адекватної перевірки того, чи неповне зворотне пригнічення тромбоцитарної ЦОГ-1 традиційними нестероїдними протизапальними препаратами асоціюється з клінічними перевагами. У двох популяційних спостереженнях не отримали доказів здатності НСПЗП (не-аспірину) зменшувати ризик розвитку серцево-судинних подій. Неповне і зворотне пригнічення тромбоцитарних IIb/IIIa пероральними блокаторами цих рецепторів не асоціювалося з клінічними перевагами, незважаючи на дозозалежне збільшення кількості кровотеч. Цей очевидний парадокс можна пояснити тим, що персистуюча потужна блокада даного типу тромбоцитарних протеїнів може бути необхідною для запобігання тромбозу у відповідь на раптове утворення щілини в атеросклеротичній бляшці. Натомість потенційною причиною кровотечі з наявного пошкодження шлунково-кишкового каналу може бути транзиторне пригнічення тієї ж мішені. Успішне застосування внутрішньовенних потужних блокаторів IIb/IIIa з допомогою доступних блокаторів цих рецепторів (абциксимаб, тирофібан, ептифібатид) узгоджується з цими механістичними міркуваннями і не буде предметом обговорення в цих рекомендаціях.
Зворотні інгібітори ЦОГ-1
Ряд неселективних НСПЗП можуть пригнічувати ТСА2-залежну функцію тромбоцитів через конкурентне зворотне пригнічення ЦОГ-1. При застосуванні у звичайних протизапальних дозуваннях ці препарати звичайно пригнічують активність ЦОГ-1 тромбоцитів лише на 70–90%. Таке пригнічення може бути недостатнім для адекватного блокування агрегації тромбоцитів in vivo з огляду на відчутну здатність тромбоцитів людини продукувати ТСА2. Серед зворотних інгібіторів ЦОГ-1 у відносно незначних рандомізованих клінічних дослідженнях було оцінено антитромботичну ефективність лише сульфінпіразону, флурбіпрофену, індобуфену та трифлузалу. Дослідження порівняння індобуфену та аспірину, а також трифлузалу й аспірину були недостатніми за обсягом для виявлення біологічно вагомих відмінностей ефективності цих препаратів або їх терапевтичної еквівалентності.
Супутнє призначення ібупрофену, але не рофекоксибу (селективного інгібітору ЦОГ-2), ацетамінофену чи диклофенаку дозволяє протидіяти незворотному пригніченню тромбоцитів, індукованому низькими дозами аспірину.
Пероральні блокатори ГП рецепторів IIb/IIIa
У кількох великомасштабних дослідженнях з участю більше 40 000 пацієнтів пероральні антагоністи ГП рецепторів IIb/IIIa (ксемілофібан, орбофібан, сибрафібан і лотрафібан) були не більш ефективними, ніж аспірин, або, при поєднанні з аспірином, — не більш ефективними, ніж плацебо; ці препарати можуть навіть підвищувати смертність. Отримані результати пояснювали кількома механізмами. По-перше, наслідком поганої біодоступності цих препаратів при пероральному застосуванні і цільового пригнічення агрегації тромбоцитів лише на 50% була недостатня антитромбоцитарна активність у багатьох пацієнтів. Цим пояснюється відсутність клінічної відповіді, але не збільшення смертності. Насправді спостерігали в цілому збільшення кількості кровотеч і зменшення потреби в ургентній реваскуляризації, що дозволяє припустити наявність деякого клінічного ефекту.
Альтернативне пояснення полягає в активації тромбоцитів на фоні антагоністів ГП рецепторів IIb/IIIa, принаймні в деяких осіб. ГП рецептори IIb/IIIa — не пасивний рецептор. Подібно до інших інтегринів, він відповідає на зв’язування з лігандом активацією клітини. Отже, зв’язування фібриногену спричиняє сигнали, які далі активують тромбоцити і є необхідними для їх агрегації.
Антагоністи рецептору ТР
Рецептор ТСА2/ПГН2 (ТР) — пов’язаний з протеїном G рецептор, при стимуляції якого відбувається активація фосфоліпази С з подальшим збільшенням інозитом 1,4,5-трифосфату, діацилгліцеролу і внутрішньоклітинної концентрації кальцію.
Розроблено потужні антагоністи ТР тривалої дії, у тому числі іфетробан і сулотробан. Незважаючи на докази їх антитромботичної активності у тварин, клінічні дослідження цих препаратів фаз ІІ і ІІІ не дали обнадійливих результатів. Утім, ці дослідження мали досить суттєві методологічні обмеження, які треба брати до уваги до того, як робити певні висновки.
Було б цікаво перевірити хоча б один препарат з цієї групи в дослідженні фази ІІІ з адекватними кінцевими точками і реалістичними розмірами вибірки. Потенційні переваги потужних антагоністів ТР порівняно з аспірином у низькій дозі пов’язані з недавнім відкриттям аспірин-нечутливих агоністів тромбоцитарних рецепторів.
Інші антагоністи P2Y12
Нині розробляють новий клас прямих антагоністів P2Y12, здатних блокувати рецептор АДФ більш потужно, ніж клопідогрель.
КАТЕГОРІЇ ПАЦІЄНТІВ, ДЛЯ ЯКИХ АНТИТРОМБОЦИТАРНА ТЕРАПІЯ МОЖЕ БУТИ КОРИСНОЮ
В останньому мета-аналізі групи АТТ (2002) застосування тривалої антитромбоцитарної терапії в пацієнтів з груп підвищеного ризику дозволяло зменшити сумарну кількість випадків нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту і судинної смерті (серйозних судинних подій) приблизно на 25%. Абсолютне зменшення ризику серйозної судинної події становило 36 на 1000 пацієнтів при лікуванні протягом 2 років серед пацієнтів, які раніше перенесли інфаркт міокарда; 38 на 1000 пацієнтів, лікованих протягом 1 року, серед пацієнтів з гострим інфарктом міокарда; 36 на 1000 при лікуванні протягом 2 років після перенесеного раніше інсульту або транзиторного порушення мозкового кровообігу; 9 на 1000 при лікуванні протягом одного місяця з приводу гострого ішемічного інсульту і 22 на 1000 при лікуванні протягом двох років в інших пацієнтів з підвищеним ступенем ризику, включаючи пацієнтів із стабільною стенокардією, захворюванням периферичних артерій і фібриляцією передсердь. У кожній з цих категорій абсолютна користь значно переважає абсолютний ризик ускладнень, пов’язаних з кровотечами.
Дві третини інформації отримано в дослідженнях аспірину, тоді як тієнопіридини є важливим компонентом ще однієї третини. Тиклопідин і клопідогрель порівнювали з аспірином у пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда і в обидвох дослідженнях спостерігали недостовірно меншу частоту великих судинних подій у гілках лікування аспірином, меншу кількість випадків судинної смерті. У пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією аспірин у дозі 75 мг на добу достовірно зменшував частоту виникнення первинної кінцевої точки (інфаркту міокарда або раптової смерті) на 34% при спостереженні середньою тривалістю 50 місяців, без даних про послаблення ефекту при такому тривалому періоді спостереження. Обидва препарати, аспірин і тиклопідин, зменшували приблизно на 50% частоту виникнення інфаркту міокарда і смерті в контрольованих дослідженнях у пацієнтів з нестабільною стенокардією. Блокада тромбоцитарної ЦОГ-1 аспірином і тромбоцитарних рецепторів АДФ P2Y12 клопідогрелем забезпечувала адитивні ефекти в пацієнтів з гострими коронарними синдромами без елевації сегмента ST. Зокрема, частота першого первинного клінічного наслідку (суми випадків смерті від серцево-судинних причин, нефатального інфаркту міокарда або інсульту) зменшувалась на 20% порівняно лише з аспірином, без послаблення ефекту при 12-річному спостереженні. Як можна було очікувати при більш агресивній антитромбоцитарні терапії, спостерігали достовірно більше випадків великих кровотеч у групі аспірину і клопідогрелю порівняно з групою аспірину (3,7% проти 2,7%; Р = 0,001). Ефективність і безпека цієї стратегії комбінованої антитромбоцитарної терапії тепер перевіряють у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда — клінічній ситуації, при якій монотерапія аспірином (162,5 мг протягом 24 годин після початку симптомів) дозволила зменшити кількість випадків судинної смерті на 23%, а нефатальних судинних подій — на 50%. Здійснюються принаймні шість досліджень клопідогрелю та аспірину приблизно в 75 000 пацієнтів.
БАЛАНС КОРИСТІ І РИЗИКУ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЇ ТЕРАПІЇ
Абсолютна користь терапії аспірином істотно переважає абсолютний ризик великих кровотеч (особливо шлунково-кишкових) за різних клінічних обставин, які характеризуються помірним або високим ризиком оклюзивних судинних подій (табл. 2). Утім, в осіб з низьким ступенем ризику співвідношення користі та ризику такої превентивної стратегії нез’ясоване. Отже, дуже незначна абсолютна користь може бути втрачена через експозицію дуже великих кількостей здорових осіб до ризику кровотечі. Небезпеку кровотеч із верхніх відділів шлунково-кишкового каналу, асоційованих з прийомом середніх або високих доз аспірину, можна зменшити до відносного ризику 2,0 шляхом використання найнижчої ефективної дози препарату (75–160 мг на добу). Подальше зниження цього ризику не можна забезпечити з допомогою інших форм аспірину, оскільки ризик, імовірно, залежить від антитромбоцитарної дії препарату, яка дозонезалежна в дозах понад 30 мг. У нещодавно проведених дослідженнях намагалися визначити, для яких груп пацієнтів можуть бути особливо корисним чи шкідливим використання низької дози аспірину з метою первинної профілактики ІХС. На базі аналізу підгрупи Thrombosis Prevention Trial (2000) зроблено висновок, що аспірин у низькій дозі особливо корисний для пацієнтів з нижчими рівнями систолічного артеріального тиску, хоча навіть у цьому випадку не з‘ясовано, чи користь є більшою за потенційну небезпеку. У нещодавно закінченому дослідженні, здійсненому за умов загальної практики, не було доведено чітко сприятливого профілю користі та ризику цієї превентивної стратегії в чоловіків і жінок віком понад 50 років з одним або більше серцево-судинними факторами ризику.
Мета-аналіз чотирьох досліджень з первинної профілактики (Sanmuganathan P. et al., 2001) дозволяє припускати, що лікування аспірином безпечне та доцільне при рівні коронарного ризику від 1,5% на рік і більше. Утім, даних клінічних досліджень у діапазоні ризику від 1 до 3% на рік недостатньо. У пацієнтів з високим ступенем ризику для аспірину доведено сприятливий вплив на різні судинні ускладнення, зокрема, кількість випадків нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або судинної смерті. Але подібний вплив у пацієнтів з низьким ступенем ризику є відчутним лише щодо частоти нефатального інфаркту міокарда.
Ще один важливий урок з проведених досліджень з первинної профілактики полягав у тому, що істинна частота великих судинних подій у пацієнтів з “високим” ступенем ризику насправді виявилася нижчою за очікувану. Очевидно, агресивне лікування факторів ризику, які піддаються модифікації, істотно зменшує рівень біосинтезу ТСА2, пов’язаний із складними метаболічними розладами і курінням цигарок, а отже, і частоту аспірин-чутливих тромботичних ускладнень і потребу у тривалій профілактиці аспірином.
РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДЕЯКИХ АНТИТРОМБОЦИТАРНИХ ЗАСОБІВ
Аспірин
Аспірин один раз на добу рекомендують при всіх клінічних станах, коли антитромбоцитарна профілактика має сприятливий профіль користі/ризику. З огляду на дозозалежну токсичність для шлунково-кишкового каналу та її потенційні наслідки для піддатливості до лікування доцільно застосовувати найнижчу дозу аспірину, яка виявилася ефективною в кожній клінічній ситуації. Доступні докази свідчать про підтримку застосування добових доз аспірину 75–100 мг для тривалої профілактики серйозних судинних подій у пацієнтів з високим ступенем ризику (≥3% на рік). У клінічних ситуаціях, коли потрібне негайне досягнення антитромботичного ефекту (наприклад, при гострих коронарних синдромах або гострому ішемічному інсульті), слід призначити навантажувальну дозу 160–300 мг одразу після встановлення діагнозу для забезпечення швидкого та повного пригнічення ТСА2-залежної агрегації тромбоцитів. Здійснювати тести для оцінки функції тромбоцитів з метою оцінки антитромбоцитарного ефекту аспірину не рекомендують.
У пацієнтів, які приймають аспірин у добовій дозі 75–100 мг, не рекомендують рутинно застосовувати інгібітори протонної помпи або цитопротекторні засоби з огляду на брак рандомізованих досліджень для оцінки ефективності цієї стратегії захисту шлунково-кишкового каналу.
Потенційні кардіоваскулярні ефекти інших НСПЗП вивчені недостатньо. Тому лікар, який призначає ці препарати пацієнтам з артритом, у яких раніше виникли судинні ускладнення, не повинен припиняти лікування аспірином у низькій дозі, навіть незважаючи на підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі при супутньому призначенні цих препаратів. У цьому випадку безпечніше застосувати селективні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби), ніж звичайні НСПЗП.
Тиклопідин
Роль тиклопідину серед сучасних терапевтичних засобів невизначена. У ситуації, коли тиклопідин доступний як генеричний препарат у багатьох країнах, підкреслюється його нижча вартість, порівняно з клопідогрелем. Хоча великих прямих порівнянь двох тієнопіридинів не здійснювали, непрямі порівняння дозволяють припускати менш виражену токсичність для кісткового мозку клопідогрелю порівняно з тиклопідином. Більше того, на відміну від клопідогрелю, тиклопідин не має затвердженого показання для пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда.
Клопідогрель
Хоча клопідогрель може бути дещо ефективнішим, ніж аспірин, величина додаткових переваг статистично не встановлена, і препарат не отримав визнання переваг порівняно з аспірином від регуляторних органів. Клопідогрель є зручною альтернативою для пацієнтів з захворюваннями коронарних, церебральних або периферичних артерій з високим ступенем ризику, за наявності протипоказань до аспірину в низькій дозі.
Після нещодавньої публікації дослідження CURE (2001) FDA затвердила нове показання для застосування клопідогрелю в пацієнтів з гострими коронарними синдромами без елевації сегмента ST. У цій ситуації навантажувальна доза становить 300 мг, підтримуюча — 75 мг на день. Для перегляду наявних рекомендацій необхідний консенсус експертів щодо часу перкутанного коронарного втручання, тривалості лікування клопідогрелем та його поєднання з антагоністами GP IIb/IIIa.
Дипіридамол
Додавання дипіридамолу до аспірину не забезпечило чіткого додаткового зниження кількості серйозних судинних подій у нещодавно здійсненому аналізі 25 досліджень з участю 10 000 пацієнтів з високим ступенем ризику (АТТ, 2002), хоч одне з них дозволяло припустити ефект зменшення імовірності інсульту. Пояснення цього ефекту в дослідженні ESPS-2 (1996) включало можливість того, що новіша форма дипіридамолу з поліпшеною пероральною біодоступністю, а також удвічі більша добова доза (400 мг на противагу 225 мг у попередніх дослідженнях) забезпечували клінічно виражений антитромбоцитарний ефект препарату. Утім, не виключено, що ці знахідки значною мірою або повністю були випадковими або були зумовлені вазодилятуючою дією дипіридамолу, яка спричинила зниження артеріального тиску. Хоча комбінація низької дози аспірину з дипіридамолом із сповільненим вивільненням (200 мг двічі на день) розглядається як можлива для початкового лікування пацієнтів з некардіоемболічними церебральними ішемічними подіями, нема підстав рекомендувати цю комбінацію пацієнтам з ІХС.
Абциксимаб, ептифібатид і тирофібан
Профіль користі та ризику доступних на нинішній час антагоністів IIb/IIIa до кінця не з’ясований у пацієнтів з гострими коронарними синдромами, яким не планується рутинна рання реваскуляризація. Натомість для пацієнтів, яким здійснюють перкутанне коронарне втручання, інтенсифікація антитромбоцитарної терапії шляхом додавання внутрішньовенного блокатора GP IIb/IIIa дозволяє зменшити ризик зумовлених процедурою тромботичних ускладнень.
Інші антитромбоцитарні засоби
Індобуфен, трифлусал і пікотамід доступні в кількох європейських країнах на підставі досить обмежених доказів ефективності та безпеки. Існує статистична невизначеність щодо прямих рандомізованих порівнянь цих антитромбоцитарних засобів з аспірином, а статистична потужність досліджень неадекватна для надійної оцінки будь-яких відмінностей серйозних ускладнень, пов’язаних з кровотечами. Тому застосування індобуфену, трифлусалу або пікотаміду замість аспірину не рекомендують.
ГАЛУЗІ, ДЕ ПОТРІБНІ НОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Ключовий принцип стратегій запобігання серйозним судинним подіям у пацієнтів з оклюзивним захворюванням артерій полягає в тому, що загалом відмінності між активними антитромботичними засобами менші, ніж між активним препаратом і плацебо. На популяційному рівні значно більшу користь може дати виявлення та лікування тих пацієнтів, які не отримують жодної антитромботичної терапії, ніж перехід з лікування одним препаратом на прийом іншого. Водночас результати рандомізованих досліджень чітко свідчать про підвищення ефективності антитромботичної терапії при додаванні другого антитромбоцитарного засобу до аспірину, за умови, що ризик кровотечі прийнятний. Тому при розгляді дизайну рандомізованих досліджень нових препаратів слід пам’ятати, що доведення в дослідженні суттєвого ефекту нового препарату на доповнення до аспірину буде значно вагомішим, ніж доведення “еквівалентності” цього препарату і аспірину. Основну увагу потрібно приділити двом питанням. Перше: чи є типи пацієнтів, для яких аспірин може бути корисним, але отримані в дослідженнях докази недостатні? Друге: які наявні докази того, що додавання до аспірину іншого антитромботичного засобу може бути корисним, і які подальші дослідження можуть бути доцільними?
Доведено, що застосування аспірину є корисним у пацієнтів з підвищеним ступенем ризику, які раніше перенесли інфаркт міокарда або інсульт, а також з чіткими ознаками оклюзивного захворювання артерій. Але для багатьох пацієнтів з “проміжним” ступенем ризику серйозних судинних подій (приблизно 1–3% на рік) аспірин також може бути корисним. За відсутності інфаркту міокарда або інсульту в анамнезі є два специфічні стани, асоційовані з “проміжним” ризиком серйозної судинної події, при яких докази на підтримку застосування аспірину недостатні: цукровий діабет і хронічна ниркова недостатність.
Раніше встановлено, що антитромбоцитарна терапія ефективна в пацієнтів з цукровим діабетом і оклюзивним захворюванням артерій, але ефекти антитромбоцитарної терапії в пацієнтів з нижчим ступенем ризику, без будь-яких анамнестичних вказівок на захворювання судин чітко не встановлені. За результатами оглядових досліджень, лише чверть цих пацієнтів регулярно приймають аспірин. Проведення досліджень у цієї категорії хворих можна вважати пріоритетним напрямком з огляду на збільшення поширеності цукрового діабету.
Серед пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності серцева смертність приблизно у 20 разів більша за смертність у загальній популяції, і навіть незначне ураження нирок (рівень креатиніну понад 150 мкмоль/л або 1,7 мг%) за відсутності діагностованого захворювання судин асоціюється з 2–3-разовим збільшенням ризику судинних подій. Результати переважно короткочасних досліджень дозволяють припустити, що антитромбоцитарна терапія здатна запобігати серйозним судинним подіям у пацієнтів з нирковою недостатністю. Водночас ниркова недостатність збільшує імовірність кровотечі, і користь застосування аспірину може бути врівноважена абсолютним збільшенням ризику кровотечі. Тоді як кінцева стадія ниркової недостатності трапляється не так часто, менш виражені ступені пошкодження нирок є більш поширеними, особливо серед літніх пацієнтів. Отже, було б цікаво здійснити дослідження порівняння аспірину і плацебо в пацієнтів з різними ступенями пошкодження нирок.
У пацієнтів з низьким ступенем ризику, без чітких даних про судинне захворювання, в яких річний ризик судинної події становить приблизно 1% або менше, користь абсолютного зниження ризику серйозних судинних подій (наприклад, кілька випадків на 1000) на фоні застосування аспірину буде втрачена через подібне підвищення кількості великих кровотеч. Для того, щоб забезпечити відповідне застосування аспірину в первинній профілактиці судинних подій у раніше здорових осіб, важливо надійно встановити, в яких пацієнтів з цієї категорії користь застосування аспірину чітко перевищує ризик. На практиці це означає, що ми повинні виявити здорових осіб з кількома факторами ризику захворювання артерій і “проміжною” (1–3%) імовірністю серйозної судинної події. Також бракує інформації щодо користі застосування аспірину в осіб віком понад 80 років.
Ефективність дипіридамолу, тієнопіридинів тиклопідину і клопідогрелю, а також антагоністів GP IIb/IIIa перевіряли в дослідженнях порівняння аспірину в поєднанні з іншим антитромбоцитарним засобом і такої ж дози аспірину. У доповненому мета-аналізі АТТ (2002) додавання дипіридамолу до аспірину асоціювалося з недостовірним зменшенням кількості серйозних судинних подій, але спостерігали зменшення ризику повторного інсульту. У дослідженні ESPRIT перевіряють додатковий ефект дипіридамолу в запобіганні інсульту.
У дослідженні CURE (2001) доведено, що клопідогрель на доповнення до аспірину зменшує ризик серйозних судинних подій у пацієнтів з нестабільною стенокардією приблизно на одну п’яту, і в подібному дослідженні CCS-2 тепер оцінюють ефекти клопідогрелю на фоні аспірину в пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST. Потрібні подальші довготривалі дослідження ефективності клопідогрелю (або, можливо, іншого антитромбоцитарного засобу, який пригнічує АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів) у поєднанні з аспірином, порівняно з тією ж дозою аспірину, зокрема, у пацієнтів з високим ступенем ризику після інфаркту міокарда, інсульту або транзиторного порушення мозкового кровообігу і особливо якщо подія була перенесена під час прийому аспірину.
ВИСНОВКИ
Існує кілька потенційних стратегій для більш ефективного запобігання інфаркту міокарда, інсульту і судинній смерті з допомогою антитромботичної терапії. Одне важливе завдання — забезпечити правильне застосування аспірину в пацієнтів, у яких доведено користь цього препарату. За даними нещодавно здійснених оглядових досліджень, багато пацієнтів, у яких аспірин може бути корисним, не отримують цей препарат. Утім, у деяких категорій хворих низька частота застосування аспірину зумовлена недостатньо переконливими доказами, і тому є потреба в нових дослідженнях, наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом без очевидних ознак оклюзивного захворювання артерій. У тих пацієнтів з високим ступенем ризику, які вже отримують аспірин, найбільшу користь може дати додаткове призначення другого антитромботичного засобу — антитромбоцитарного або антикоагулянта, залежно від обставин. Утім, хоч є отримані в рандомізованих дослідженнях докази на підтримку цієї стратегії, необхідно здійснювати більше досліджень. Натомість заміна одного антитромботичного засобу іншим того ж (або подібного) типу мало додає до серцево-судинної профілактики, оскільки істинна відмінність між цими препаратами, очевидно, незначна, а проведення адекватних за обсягом досліджень для доведення цих відмінностей є надто дорогим.