VADEMECUM
МЕСТО KОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСKИХ СТАНДАРТАХ
Практика создания согласованных рекомендаций по лечению артериальной гипертензии (АГ) существует уже более 25 лет. Но множество проблем, повседневно возникающих в клинической практике врача, не могут быть охвачены терапевтическими стандартами, и поэтому выбор оптимальной антигипертензивной терапии всегда остается индивидуализированным. За последнюю четверть века стратегия лечения АГ менялась преимущественно в двух направлениях. Во-первых, учитывая результаты контролированных исследований, значительно более агрессивными стали задачи по достижению целевых уровней артериального давления (АД), особенно у пациентов молодого и среднего возраста, а также с сахарным диабетом и нефропатией. Во-вторых, постепенно расширялся перечень антигипертензивных средств с доказанной эффективностью, и в европейских рекомендациях 2003 года в качестве преимущественных препаратов для начала лечения АГ названы диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АK), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. Одновременно при введении в клиническую практику этих положений терапевтических стандартов остается достаточно нерешенных вопросов. Прежде всего более агрессивное лечение АГ нередко обуславливает необходимость в сочетании различных антигипертензивных средств, но систематических исследований эффективности комбинированного лечения АГ в настоящий момент недостаточно. В то же время почти во всех исследованиях, на основании которых были определены “препараты первой линии”, допускалась возможность назначения двух и более антигипертензивных средств в дополнение к “базисному” лечению. Таким образом, предписания по преимущественному выбору 5–6 классов препаратов были чересчур общими, преимущественно касались “неосложненной” АГ и не учитывали многих клинических ситуаций. В согласованных европейских и американских рекомендациях 2003 года [4, 5] впервые основное внимание отводилось не сравнению фармакологических свойств, эффективности и переносимости различных классов препаратов, а практическим рекомендациям по достижению целевых уровней АД в реальной клинической практике, в том числе с использованием комбинированной антигипертензивной терапии.
ОСНОВАНИЯ ДЛЯ KОМБИНАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
Важнейшей предпосылкой максимального снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ является достижение целевых показателей АД. Именно поэтому у многих пациентов с АГ возникает необходимость в сочетании двух и более антигипертензивных средств. По данным классического исследования НОТ [6] и других наблюдений монотерапия каким-либо антигипертензивным препаратом эффективна лишь у 40–50% пациентов, преимущественно с “мягкой” АГ; при назначении второго препарата адекватный эффект снижения АД достигается в 70%, третьего — в 90% случаев. У пациентов с тяжелой АГ и диабетической нефропатией целевые уровни АД достигались в среднем после назначения 3,2 антигипертензивных средств [3]. Эффективность того или иного препарата для достижения целевого АД и необходимость назначения других средств снижения АД предугадать сложно. Поэтому в большинстве сравнительных исследований эффективности антигипертензивных средств сохранялась возможность назначения второго, иногда — третьего препарата.
Комбинированная антигипертензивная терапия значительно повышает вероятность достижения целевых показателей АД по сравнению с монотерапией. Удачное назначение второго препарата позволяет корректировать активацию контррегуляторных механизмов, которая нередко наблюдается на фоне продолжительной монотерапии и вызывает ослабление или потерю антигипертензивного эффекта [7]. При этом расширяется круг пациентов, “отвечающих” на назначенное лечение. Тем не менее, антигипертензивные средства по-разному взаимодействуют друг с другом и не всегда обеспечивают потенцирование эффекта снижения АД (рис.). Яркий пример влияния способа комбинации препаратов на их клиническую эффективность — известное исследование ALLHAT [2]. На первом этапе лечения больным с АГ рандомизированно назначали диуретик, дигидропиридиновый АK или ИАПФ, а на втором (открытым способом) — один из препаратов центрального действия (бета-адреноблокатор, клонидин или резерпин). Антигипертензивный эффект оказался более слабым в группе больных, получавших на первом этапе ИАПФ, и одним из объяснений этого факта было неудачное сочетание антигипертензивных средств у данных пациентов. Вероятно, в реальной клинической практике большинство врачей в качестве второго препарата (на фоне ИАПФ) предпочли бы диуретики либо АK, но это противоречило протоколу исследования. В этом случае данные доказательной медицины, по сути, характеризуют результаты не монотерапии препаратами разных фармакологических групп, а комбинированной терапии, основой которой были эти препараты. Естественно, что при комбинации двух-трех антигипертензивных средств прямое сравнение эффективности препаратов из различных групп невозможно.
Отметим, что компоненты комбинированной терапии нередко используются в меньших дозах, чем обычные. Это дает возможность существенно снизить вероятность возникновения побочных эффектов и повысить желание больных соблюдать лечение по сравнению с монотерапией.
Рис. 1. Возможные комбинации различных классов антигипертензивных средств. Наиболее рациональные комбинации представлены непрерывными линиями. Приведены классы антигипертензивных средств, для которых в контролированных интервенционных исследованиях доказаны благоприятные эффекты [5].
СТРАТЕГИИ СОЧЕТАНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
Существуют два пути реализации идеи комбинированной антигипертензивной терапии [7]. Традиционная стратегия состоит в последовательном назначении препаратов из различных групп. Если один препарат оказывается недостаточно эффективным, добавляют другой, тогда как при полном отсутствии ответа на лечение прием первого препарата вообще прекращают и используют другой. Преимущества такого подхода — возможность оценки эффективности каждого отдельного препарата, дифференциация причины побочных эффектов и их своевременная коррекция. Некоторые комбинации антигипертензивных средств имеют специфические преимущества в связи с органопротекторными свойствами или уменьшением вероятности побочных эффектов отдельных препаратов. Например, комбинация ИАПФ с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил) в низких дозах позволяет корректировать протеинурию при поражении почек в большей степени, чем каждый отдельный препарат в обычных терапевтических дозах, или какое-либо другое сочетание лекарств. Другой пример возможной комбинации препаратов — последовательное назначение ИАПФ и АК длительного действия из подгруппы нифедипина. Это сочетание позволяет повысить эффективность и безопасность лечения АГ: а) вазопротекторное действие ИАПФ сочетается с антиатеросклеротическим действием препаратов из группы АК; б) используются преимущества препаратов подгруппы нифедипина пролонгированного действия в качестве средств с доказанной эффективностью у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической гипертензией; в) обе группы препаратов характеризуются безопасностью в отношении риска метаболических побочных эффектов; г) повышаются шансы достижения целевых показателей АД у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, у которых монотерапия АК нецелесообразна; д) благодаря сочетанию с ИАПФ ослабляется компенсаторная симпатоадреналовая активация и уменьшается вероятность возникновения отеков стоп, чем нередко сопровождается прием дигидропиридиновых АК.
Поэтому последовательный подбор антигипертензивной терапии имеет определенные недостатки. Этот метод требует частых посещений врача, и нередко до достижения желаемого эффекта проходит длительное время. При таких условиях у некоторых “нетерпеливых” пациентов может сложиться впечатление о нерешительности врача, например когда смена лечения происходит слишком часто. Обеспечить уверенность в лечении может лишь относительно быстрое достижение антигипертензивного эффекта, даже если для этого необходимо использовать более чем один препарат.
Другая стратегия комбинированной антигипертензивной терапии состоит в использовании фиксированных комбинаций препаратов в дозах более низких, чем обычные. Эта идея не нова для украинских врачей, которые задолго до появления национальных стандартов по лечению АГ успешно применяли комбинированные препараты на основе резерпина: адельфан, кристепин, трирезид, бринердин и синепресс. Тем не менее с учетом критериев эффективности и переносимости эти препараты не соответствуют требованиям к современным антигипертензивным средствам, и поэтому не удивительно, что частота их использования в последние годы существенно уменьшилась. В то же время, в развитых странах все чаще используются комбинированные антигипертензивные препараты, компоненты которых входят в список средств первой линии.
В рекомендациях Объединенного национального комитета США [4] применение фиксированных комбинаций допускается с самого начала антигипертензивной терапии. Это особенно оправданно в случаях выраженного повышения АД, когда вероятность эффекта монотерапии недостаточна, и нередко позволяет уменьшить стоимость лечения. В Украине доступны следующие фиксированные комбинации на основе антигипертензивных средств первой линии: бета-адреноблокаторы и диуретики (атенолол + хлорталидон, пиндолол + клопамид), ИАПФ и диуретики (каптоприл + гидрохлоротиазид, эналаприл + гидрохлоротиазид, лизиноприл + гидрохлоротиазид), антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ и диуретики (лосартан + гидрохлоротиазид, ирбесартан + гидрохлоротиазид), ИАПФ и АК (лизиноприл + амлодипин), бета-адреноблокаторы и АК (атенолол + амлодипин).
В настоящее время самыми распространенными являются фиксированные комбинации ИАПФ с тиазидовыми диуретиками в малых дозах. Преимущества такого сочетания: а) усиление антигипертензивного эффекта ИАПФ; б) отсутствие неблагоприятных метаболических изменений, возможных при терапии тиазидовыми диуретиками в высоких дозах; в) предотвращение “ускользания” отдельных компонентов нейрогуморальной системы (ренина, ангиотензина-ІІ, альдостерона), характерного для длительной монотерапии диуретиками либо ИАПФ; г) вероятно, дополнительный эффект предотвращения сосудистых осложнений АГ и уменьшения гипертрофии левого желудочка, что требует проверки в контролированных исследованиях; д) уменьшение стоимости лечения, по сравнению с применением двух препаратов; е) упрощение режима приема препаратов и увеличение желания пациента продолжительное время лечить АГ.
В целом диуретики дополняют и усиливают антигипертензивное действие других препаратов первой линии. Результатом использования диуретиков является повышение активности ренин-ангиотензиновой системы, которое может противодействовать достижению нормальных уровней АД. Дополнение ИАПФ или антагониста рецепторов ангиотензина ІІ позволяет ослабить этот феномен и повысить вероятность достижения желаемого эффекта снижения АД. И наоборот, низкие дозы тиазидовых диуретиков “потенцируют” антигипертензивный эффект ИАПФ, противодействуя возникновению феномена “ускользания” (в частности, образованию ангиотензина ІІ и альдостерона путями, не зависящими от ангиотензинпревращающего фермента) и толерантности к лечению. Благодаря уменьшению доз обоих препаратов реже возникают субъективные и метаболические неблагоприятные события. Коррекция дозы и мониторирование АД могут осуществляться с 2–3-месячными интервалами у пациентов с гипертензией І степени и в некоторых случаях — II степени. При тяжелой и/или рефрактерной АГ, а также в случае возникновения нежелательных эффектов лечения контроль можно осуществлять чаще.
Однако не является ли такой метод подбора лечения проявлением полипрагмазии? Ведь если пациент отвечает на комбинированный антигипертензивный препарат, то неизвестно, какой именно компонент обеспечил достижение клинического эффекта. K тому же является ли это принципиально важным, если удалось решить основную задачу — подобрать эффективную терапию, обеспечив малую кратность приема препаратов и их хорошую переносимость? В дальнейшем, после достижения целевых уровней АД, осмотры пациентов могут проводиться 2–3 раза в год. Если уровень АД остается нормальным в течение 1 года после начала терапии, рассматривается возможность перехода на монотерапию либо снижения дозы одного из компонентов комбинированной терапии. Однако нередко оказывается, что эффекты двух препаратов взаимодополняемы, и адекватный “ответ” на лечение достигается только при их совместном назначении.
Выбор оптимального препарата в каждом клиническом случае определяется соотношением его эффективности, безопасности применения и стоимости, а также собственным опытом практикующих врачей. Весомым фактором выбора того или иного препарата, в том числе оценки эффективности генерических средств, является собственный опыт их систематического использования. Нами проводилось исследование антигипертензивного и кардиогемодинамического действия эналаприла и его фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом (Энап-HL 10/12,5 мг производства компании KRKA, Словения) у 29 больных с АГ ІІ стадии, осложненной гипертрофией левого желудочка [1]. Продолжительность наблюдения составляла 6 месяцев, эффективность терапии оценивалась методами суточного мониторирования АД и допплерэхокардиографического исследования диастолического наполнения желудочков сердца. Полученные результаты свидетельствовали об адекватном антигипертензивном воздействии исследуемых лекарств и уменьшении колебаний АД в течение суток. В 11 случаях желаемый эффект снижения АД был достигнут на фоне монотерапии, в 10 — фиксированной комбинации двух препаратов, в 5 случаях появилась необходимость назначить третий препарат, в 3 — заменить первый препарат в связи с неэффективностью или побочными эффектами. На фоне терапии наблюдался достоверный регресс гипертрофии миокарда, сопровождавшийся улучшением диастолического наполнения ЛЖ, нарушенного в начале лечения у большинства обследуемых. По данным корреляционного анализа регресс гипертрофии левого желудочка зависел не только от антигипертензивного эффекта исследуемых препаратов, но и определялся их специфическим кардиопротекторным влиянием.
Проведенное исследование дало основания характеризовать Энап-HL как эффективное комбинированное антигипертензивное средство, обеспечивающее адекватное и стойкое снижение АД при эссенциальной гипертензии ІІ стадии и обладающее заметным кардиопротекторным действием. Сочетание эналаприла с малыми дозами гидрохлоротиазида усиливает эффект снижения АД и позволяет достичь целевых уровней АД почти вдвое чаще, чем при монотерапии. Вероятно, у многих пациентов со стойким повышением АД ІІ или ІІІ степени и гипертрофией левого желудочка применение препарата Энап-HL может оказаться целесообразным с самого начала регулярной антигипертензивной терапии.
ВЫВОДЫ
Комбинированная антигипертензивная терапия является одним из наиболее перспективных направлений современной эволюции лечения АГ. У многих больных с умеренной и тяжелой АГ лечение можно начать с фиксированной комбинации антигипертензивных средств.
Сочетание двух препаратов в дозах меньших, чем обычные, позволяет существенно увеличить число пациентов, которые адекватно и быстро “отвечают” на лечение при его хорошей переносимости, уменьшить частоту посещений врача, характеризуется отличным соотношением стоимости и эффективности.
ЛИТЕРАТУРА
- Жарінов О.Й., Децик О.Б., Орищин Н.Д., Шевченко Т.І. Kардіопротекторна дія еналаприлу та його поєднання з гідрохлоротіазидом при тривалому лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією // Український кардiологiчний журнал. — 2001. — №2. — С. 72-76.
- The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Amer. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
- Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group // Am. J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 36 (3). — P. 646-661.
- Сhobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al., and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 3560-3572.
- Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.
- Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 1755-1762.
- Opie L.H., Messerli F.H. (Eds.) Combination drug therapy for hypertension. — Authors Publishing House, NY, 1997. — 176 p.
