МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

МІСЦЕ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ В СУЧАСНИХ ТЕРАПЕВТИЧНИХ СТАНДАРТАХ

Олег Жарінов
Kиївська медична академія післядипломної освіти ім. П. Шупика

Практика створення узгоджених рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії (АГ) існує вже понад 25 років. Але чимало проблем, які повсякденно виникають у клінічній практиці лікаря, не можуть бути охоплені терапевтичними стандартами, і тому вибір оптимальної антигіпертензивної терапії завжди залишається індивідуалізованим. За останні чверть століття стратегія лікування АГ змінювалася переважно у двох напрямках. По-перше, з огляду на результати контрольованих досліджень значно більш агресивними стали завдання щодо досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ), особливо в пацієнтів молодого і середнього віку, а також з цукровим діабетом і нефропатією. По-друге, поступово розширювався перелік антигіпертензивних засобів з доведеною ефективністю, і в європейських рекомендаціях 2003 року як переважні засоби на початку лікування АГ названі діуретики, бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію (АK), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Водночас при впровадженні у клінічну практику цих позицій терапевтичних стандартів залишається чимало невирішених питань. Передусім, більш агресивне лікування АГ нерідко зумовлює потребу в поєднанні різних антигіпертензивних засобів, але систематичних досліджень ефективності комбінованого лікування АГ дотепер бракує. З іншого боку, майже у всіх дослідженнях, на підставі яких були визначені “препарати першої лінії”, допускали можливість призначення двох і більше антигіпертензивних засобів на доповнення до “базисного” лікування. Отже, настанови щодо переважного вибору 5–6 класів препаратів були надто загальними, переважно стосувалися “неускладненої” АГ і не охоплювали багатьох клінічних ситуацій. В узгоджених європейських і американських рекомендаціях 2003 року [4, 5] вперше основну увагу приділили не порівнянню фармакологічних властивостей, ефективності та переносимості різних класів препаратів, а практичним порадам щодо досягнення цільових рівнів АТ у реальній клінічній практиці, у тому числі з використанням комбінованої антигіпертензивної терапії.

ПІДСТАВИ ДЛЯ ПОЄДНАННЯ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ

Найважливішою передумовою максимального зниження серцево-судинного ризику в пацієнтів з АГ є досягнення цільових показників АТ. Саме з огляду на це в багатьох пацієнтів з АГ виникає потреба в поєднанні двох і більше антигіпертензивних засобів. За даними класичного дослідження НОТ [6] та інших спостережень, монотерапія будь-яким антигіпертензивним засобом ефективна лише в 40–50% пацієнтів, переважно — з “м’якою” АГ; при призначенні другого препарату адекватний ефект зниження АТ досягається в 70%, третього — в 90% випадків. У пацієнтів з важкою АГ і діабетичною нефропатією цільові рівні АТ досягалися в середньому після призначення трьох антигіпертензивних засобів [3]. Ефективність того чи іншого препарату для досягнення цільового АТ і потребу у призначенні інших засобів зниження АТ передбачити проблематично. Тому в більшості порівняльних досліджень ефективності антигіпертензивних засобів зберігали можливість призначення другого, інколи — третього препарату.

Комбінована антигіпертензивна терапія значно підвищує імовірність досягнення цільових показників АТ порівняно з монотерапією. Вдале призначення другого препарату дозволяє коригувати активацію контррегуляторних механізмів, яка нерідко спостерігається на фоні тривалої монотерапії та спричиняє послаблення або втрату антигіпертензивного ефекту [7]. При цьому розширюється коло пацієнтів, які “відповідають” на призначене лікування. Утім, антигіпертензивні засоби по-різному взаємодіють між собою і не завжди забезпечують потенціацію (посилення) ефекту зниження АТ (рис.). Яскравий приклад впливу способу поєднання препаратів на їх клінічну ефективність — добре відоме дослідження ALLHAT [2]. На першому кроці лікування хворих з АГ рандомізовано призначали діуретик, дигідропіридиновий АК або ІАПФ, а на другому (відкритим способом) — один із препаратів центральної дії (бета-адреноблокатор, клонідин або резерпін). Антигіпертензивний ефект виявився слабшим у групі хворих, які на першому етапі отримували ІАПФ, і одним з пояснень цього факту було невдале поєднання антигіпертензивних засобів у цих пацієнтів. Імовірно, у реальній клінічній практиці більшість лікарів як другому препарату (на фоні ІАПФ) віддали б перевагу діуретикам або АК, але це суперечило протоколу дослідження. У цьому випадку дані доказової медицини по суті характеризують результати не монотерапії препаратами з різних фармакологічних груп, а комбінованої терапії, основою якої були ці препарати. Природно, що при поєднанні двох-трьох антигіпертензивних засобів пряме порівняння ефективності препаратів з різних груп неможливе.

Наголосимо, що компоненти комбінованої терапії нерідко застосовуються в дозах, менших за звичайні. Це дає змогу істотно зменшити імовірність виникнення побічних ефектів і покращити прихильність хворих до лікування порівняно з монотерапією.

img 1

Рис. 1. Можливі комбінації різних класів антигіпертензивних засобів. Найбільш раціональні комбінації представлені неперервними лініями. Наведено класи антигіпертензивних засобів, для яких у кон­тро­льо­ва­них інтервенційних дослідженнях доведено сприятливі ефекти [5].

СТРАТЕГІЇ ПОЄДНАННЯ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ

Є два шляхи реалізації ідеї комбінованої антигіпертензивної терапії [7]. Традиційна стратегія полягає в послідовному призначенні препаратів з різних груп. Якщо один препарат є недостатньо ефективним, додають другий, а якщо зовсім немає “відповіді” на лікування, прийом першого препарату взагалі припиняють і застосовують інший. Переваги такого підходу — можливість оцінки ефективності кожного окремого препарату, диференціація причини побічних ефектів та їх своєчасна корекція. Деякі комбінації антигіпертензивних засобів мають специфічні переваги з огляду на органопротекторні властивості або зменшення імовірності побічних ефектів окремих препаратів. Наприклад, комбінація ІАПФ з недигідропіридиновими антагоністами кальцію (верапаміл) у низьких дозах дозволяє коригувати протеїнурію при ураженні нирок більшою мірою, ніж кожен окремий препарат у звичайних терапевтичних дозах або будь-яке інше поєднання ліків. Інший приклад можливої комбінації препаратів — послідовне призначення ІАПФ і АK тривалої дії з підгрупи ніфедипіну. Ця комбінація дозволяє підвищити ефективність та безпеку лікування АГ: а) вазопротекторна дія ІАПФ поєднується з антиатеросклеротичною дією препаратів з групи АK; б) використовуються переваги препаратів з підгрупи ніфедипіну пролонгованої дії як засобів з доведеною ефективністю в пацієнтів літнього віку з ізольованою систолічною гіпертензією; в) обидві групи препаратів характеризуються безпекою з огляду на ризик метаболічних побічних ефектів; г) підвищуються шанси досягнення цільових показників АТ в пацієнтів з цукровим діабетом і нефропатією, в яких монотерапія АK недоцільна; д) завдяки поєднанню з ІАПФ послаблюється компенсаторна симпатоадреналова активація та зменшується імовірність виникнення набряків стоп, якими нерідко супроводжується прийом дигідропіридинових АK.

Утім, послідовний добір антигіпертензивної терапії має певні недоліки. Цей метод вимагає частих візитів до лікаря, і нерідко до досягнення бажаного ефекту минає тривалий проміжок часу. За цих умов у деяких “нетерплячих” пацієнтів може скластися враження про нерішучість лікаря, наприклад, якщо лікування змінюється надто часто. Забезпечити впевненість у терапії може лише відносно швидке досягнення антигіпертензивного ефекту, навіть якщо для цього треба застосувати більш ніж один препарат.

Інша стратегія комбінованої антигіпертензивної терапії полягає у використанні фіксованих комбінацій препаратів у дозах, нижчих за звичайні. Ця ідея не є новою для українських лікарів, які задовго до появи національних стандартів з лікування АГ успішно застосовували комбіновані препарати на основі резерпіну: адельфан, кристепін, трирезид, бринердин і синепрес. Утім, з огляду на критерії ефективності і переносимості ці препарати не відповідають вимогам до сучасних антигіпертензивних засобів, і тому не дивно, що частота їх застосування протягом останніх років істотно зменшилась. З іншого боку, у розвинутих країнах дедалі частіше застосовують комбіновані антигіпертензивні препарати, компоненти яких входять до переліку засобів “першої лінії”.

У рекомендаціях Об’єднаного національного комітету США [4] застосування фіксованих комбінацій допускається від самого початку антигіпертензивної терапії. Це особливо виправдано у випадках вираженого підвищення АТ, коли імовірність ефекту монотерапії недостатня, і нерідко дозволяє зменшити вартість лікування. В Україні доступні такі фіксовані комбінації на основі антигіпертензивних засобів “першої лінії”: бета-адреноблокатори і діуретики (атенолол + хлорталідон, піндолол + клопамід), ІАПФ і діуретики (каптоприл + гідрохлоротіазид, еналаприл + гідрохлоротіазид, лізиноприл + гідрохлоротіазид), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ і діуретики (лосартан + гідрохлоротіазид, ірбесартан + гідрохлоротіазид), ІАПФ і АK (лізиноприл + амлодипін), бета-адреноблокатори і АK (атенолол + амлодипін).

Нині найпоширенішими є фіксовані комбінації ІАПФ з тіазидовими діуретиками в малих дозах. Переваги такого поєднання: а) посилення антигіпертензивного ефекту ІАПФ; б) відсутність несприятливих метаболічних змін, можливих при терапії тіазидовими діуретиками у високих дозах; в) запобігання “вислизуванню” окремих компонентів нейрогуморальної системи (реніну, ангіотензину-ІІ, альдостерону), характерному для тривалої монотерапії діуретиками або ІАПФ; г) імовірно, додатковий ефект запобігання судинним ускладненням АГ та зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, що потребує перевірки в контрольованих дослідженнях; д) зменшення вартості лікування порівняно з застосуванням двох препаратів; е) спрощення режиму прийому препаратів і підвищення піддатливості до тривалого лікування АГ.

Загалом діуретики доповнюють і посилюють антигіпертензивну дію інших препаратів “першої лінії”. Наслідком застосування діуретиків є підвищення активності ренін-ангіотензинової системи, яке може протидіяти досягненню нормальних рівнів АТ. Додавання ІАПФ або антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ дозволяє послабити цей феномен і підвищити імовірність досягнення бажаного ефекту зниження АТ. І, навпаки, малі дози тіазидових діуретиків “потенціюють” антигіпертензивний ефект ІАПФ, протидіючи формуванню феномену “вислизування” (зокрема, утворенню ангіотензину ІІ і альдостерону шляхами, незалежними від ангіотензинперетворюючого ферменту) і толерантності до лікування. Завдяки зменшенню доз обох препаратів рідше виникають суб’єктивні та метаболічні несприятливі події. Корекція дози і моніторування АТ можуть здійснюватися з 2–3-місячними інтервалами в пацієнтів з гіпертензією І ступеня і в деяких випадках — II ступеня. При важкій і/або рефрактерній АГ, а також у разі виникнення небажаних ефектів лікування контроль можна здійснювати частіше.

Але чи не є такий спосіб добору лікування проявом поліпрагмазії? Адже якщо пацієнт “відповідає” на комбінований антигіпертензивний засіб, то невідомо, який саме компонент забезпечив досягнення клінічного ефекту. Водночас хіба це принципово важливо, якщо вдалося вирішити основне завдання — дібрати ефективну терапію, забезпечивши малу кратність прийому препаратів та їх добру переносимість? Пізніше, після досягнення цільових рівнів АТ, огляди пацієнтів можна здійснювати 2–3 рази на рік. Якщо рівень АТ залишається нормальним протягом 1 року після початку терапії, розглядають можливість переходу на монотерапію або зниження дози одного з компонентів комбінованої терапії. Проте нерідко з‘ясовується, що ефекти двох препаратів є взаємодоповнюючими і адекватна “відповідь” на лікування досягається лише при їх спільному призначенні.

Вибір оптимального препарату в кожному клінічному випадку визначається співвідношенням його ефективності, безпеки застосування і вартості, а також власним досвідом практичних лікарів. Вагомим фактором вибору того чи іншого препарату, у тому числі оцінки ефективності генеричних засобів, є власний досвід їх систематичного застосування. Ми здійснювали дослідження антигіпертензивної та кардіогемодинамічної дії еналаприлу та його фіксованої комбінації з гідрохлоротіазидом (Енап-HL 10/12,5 мг виробництва компанії KRKA, Словенія) у 29 хворих з АГ ІІ стадії, ускладненою гіпертрофією лівого шлуночка [1]. Тривалість спостереження становила 6 місяців, ефективність терапії оцінювали методами добового моніторування АТ і допплерехокардіографічного дослідження діастолічного наповнення шлуночків серця. Отримані результати свідчили про адекватну антигіпертензивну дію досліджуваних ліків та зменшення коливань АТ протягом доби. В 11 випадках бажаний ефект зниження АТ був досягнутий на фоні монотерапії, у 10 — фіксованої комбінації двох препаратів, у 5 випадках виявилось необхідним призначити третій препарат, у 3 — змінити перший препарат з огляду на неефективність або побічні ефекти. На фоні терапії спостерігали достовірний регрес гіпертрофії міокарда, який супроводжувався поліпшенням структури діастолічного наповнення ЛШ, порушеної на початку лікування в більшості обстежених. За даними кореляційного аналізу регрес гіпертрофії лівого шлуночка залежав не лише від антигіпертензивного ефекту досліджуваних препаратів, а визначався їх специфічною кардіопротекторною дією.

Проведене дослідження дало підстави характеризувати Енап-HL як ефективний комбінований антигіпертензивний засіб, що забезпечує адекватне та стійке зниження АТ при есенціальній гіпертензії ІІ стадії та має відчутну кардіопротекторну дію. Поєднання еналаприлу з малими дозами гідрохлоротіазиду посилює ефект зниження АТ і дозволяє досягнути цільових рівнів АТ майже удвічі частіше, ніж при монотерапії. Імовірно, у багатьох пацієнтів зі стійким підвищенням АТ ІІ або ІІІ ступеня і гіпертрофією лівого шлуночка застосування препарату Енап-HL може бути доцільним від початку регулярної антигіпертензивної терапії.

ПІДСУМКИ

Комбінована антигіпертензивна терапія є одним з найбільш перспективних напрямків сучасної еволюції лікування АГ. У багатьох хворих з помірною і важкою АГ лікування можна почати з фіксованої комбінації антигіпертензивних засобів.

Поєднання двох препаратів у дозах, менших за звичайні, дозволяє істотно збільшити кількість пацієнтів, які адекватно і швидко “відповідають” на лікування при його добрій переносимості, зменшити кількість візитів до лікаря, воно характеризується відмінним співвідношенням вартості та ефективності.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Жарінов О.Й., Децик О.Б., Орищин Н.Д., Шевченко Т.І. Kардіопротекторна дія еналаприлу та його поєднання з гідрохлоротіазидом при тривалому лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією // Український кардiологiчний журнал. — 2001. — № 2. — С. 72-76.
  2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Amer. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
  3. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group // Am. J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 36 (3). — P. 646-661.
  4. Сhobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al., and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 3560-3572.
  5. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.
  6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 1755-1762.
  7. Opie L.H., Messerli F.H. (Eds.) Combination drug therapy for hypertension. — Authors Publishing House, NY, 1997. — 176 p.