РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Зміни легеневої функції недоношених немовлят, вилікуваних від респіраторного дистрес-синдрому, після раннього лікування амброксолом*: результати рандомізованого дослідження
Скорочений виклад
*Препарат зареєстрований в Україні компанією Берінгер Інгельхайм під назвою ЛАЗОЛВАН.
Від кінця 1950-х років відомо, що причиною респіраторного дистрес-синдрому (РДС) у недоношених немовлят є дефіцит або дисфункція легеневого сурфактанту. Є три потенційні фармакологічні можливості, які можуть допомогти підвищити зменшену кількість альвеолярного сурфактанту в немовлят з РДС після народження: 1) ендотрахеальна інстиляція екзогенного сурфактанту; 2) посилення ендогенного біосинтезу сурфактанту та його секреції клітинами ІІ типу та 3) пригнічення кліренсу сурфактанту.
Численні дослідження засвідчили ефективність сурфактанної замісної терапії при РДС, але тільки в окремих дослідженнях вивчалась клінічна ефективність препаратів, які стимулюють синтез або вивільнення ендогенного сурфактанту.
Попередні дослідження на плодах тварин засвідчили, що амброксол посилює біосинтез та секрецію сурфактанту альвеолярними клітинами ІІ типу. Мало того, амброксол концентрується в легеневій тканині та може також мати антиоксидантні та протизапальні властивості.
З метою дослідження здатності амброксолу поліпшувати клінічний перебіг РДС було виконано багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження. Цій статті описано легеневу функцію після екстубації, щоб оцінити ефективність амброксолу в новонароджених з РДС.
Матеріали та методи
Клінічне дослідження виконано в неонатальних центрах Університету Гумбольдта (Берлін) та Технічного університету (Дрезден). Kритерії включення: 1) вага при народженні <1500 г та гестаційний вік <34 тижні: 2) рентгенологічні знахідки, характерні для РДС (градація за Бомселем); 3) необхідність механічної вентиляції; 4) інспіраторна фракція кисню (FI.O2)>0,4 для підтримання парціального тиску кисню в артеріальній крові (РаО2)>50 мм рт ст. Критерії виключення: 1) позитивна гемокультура з умбілікальних судин при народженні; 2) великі мальформації (трисомія 13 та 18, вади серця, за винятком незарощеної артеріальної (Боталової) протоки, гастрошизис та атрезія кишок) та/або 3) неможливість закінчити протокол дослідження.
У дослідження було включено 102 пацієнтів, які вижили 28 днів. Характеристики пацієнтів обох груп лікування (амброксол та плацебо) показано в таблиці 1.
Таблиця 1. Характеристика пацієнтів, які вижили 28 днів
Амброксол | Плацебо | |
---|---|---|
Кількість пацієнтів | 52 | 50 |
Вага при народженні (г) | 1,238 ± 203 | 1,207 ± 221 |
Гестаційний вік (тижні) | 29,6 ± 1,6 | 29,3 ± 1,9 |
Хлопці | 31/52 (60%) | 29/50 (58%) |
рН | 7,23 ± 0,12 | 7,25 ± 0,09 |
Оцінка АПГАР (через 5 хв.)<5 | 5/52 (10%) | 3/50 (6%) |
Стадія РДС у 1-й день | ||
І/ІІ | 20/52 (38%) | 22/50 (44%) |
ІІІ/IV | 32/52 (62%) | 28/50 (56%) |
Тривалість штучної вентиляції (год.) медіана (коливання) | 178 (36–1845) | 246 (70–2068) |
Протягом перших 5 днів життя кожній дитині вводили 30 мг/кг амброксолу або ізотонічного розчину натрію хлориду на день. Пляшечки для дослідження містили або 2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду, або 15 мг амброксолу, розведеного в 2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Загальну щоденну дозу ділили на чотири індивідуальні дози по 7,5 мг/кг та вводили у вигляді інфузії протягом 5 хвилин кожні 6 годин.
Дослідження легеневої функції
Вимірювання вентиляційної функції та механіки легень виконували після екстубації на 7, 14, 21 та 28 дні. Вимірювання легеневої функції виконували приблизно через 30 хвилин після годування, не використовуючи жодних седативних препаратів.
Оцінювали легеневі цикли, вільні від артефактів (5–10), та визначали дихальний об’єм (VT), частоту дихання (f) і зміни максимального стравохідного тиску (Pes.max). На підставі цих параметрів підраховували хвилинну вентиляцію (V'E) та співвідношення VT до Pes.max (VT/Pes.max). Замість вимірювання легеневої піддатливості (С) та резистентності (R) згідно з аналізом Міда-Віттенбергера визначали параметр VT/Pes.max; він незалежний від будь-яких припущень про легеневу механіку і характеризує передусім еластичні властивості легень.
У цьому віці легеневі параметри можна порівнювати тільки з урахуванням стадії дозрівання та розвитку немовляти. Тому ми розробили перцентильні криві для вимірюваних параметрів при різних масах тіла. У цьому дослідженні результати вимірювання легеневої функції були представлені у вигляді актуальних параметрів та відповідно до своєї локалізації на перцентильній криві.
Результати
Недоношених немовлят (102) рандомізували на прийом амброксолу (52) або плацебо (50). Таблиця 2 наводить характеристики екстубованих пацієнтів, у яких вимірювали легеневу функцію; не було статистично суттєвих відмінностей між обома групами лікування. Екстубацію протягом перших 4 тижнів життя виконали в 42/52 (81%) у групі амброксолу та в 36/50 (72%) у групі плацебо; на сьомий день екстубували 24/42 (57%) немовлят із групи амброксолу та 16/36 (44%) із групи плацебо.
Таблиця 2. Характеристики екстубованих немовлят,
у яких досліджували легеневі функції протягом перших 4 тижнів життя
Амброксол | Плацебо | |
---|---|---|
Кількість екстубованих немовлят протягом перших 4 тижнів життя | 42/52 (81%) | 36/50 (72%) |
Вага при народженні (г) | 1,250 ± 199 | 1,273 ± 191 |
Гестаційний вік (тижні) | 29,6 ± 1,6 | 29,9 ± 1,7 |
Хлопці | 26/42 (62%) | 19/36 (53%) |
рН | 7,22 ± 0,12 | 7,26 ± 0,08 |
Оцінка АПГАР (через 5 хв.)<5 | 5/42 (12%) | 1/36 (3%) |
Стадія РДС у 1-й день | ||
І/ІІ | 20/42 (48%) | 20/36 (56%) |
ІІІ/IV | 22/42 (52%) | 16/36 (44%) |
Тривалість штучної вентиляції (год.) медіана (коливання) | 160 (36–555) | 182 (70–552) |
Абсолютні та перцентильні дихальні об’єми (рис. 1) в обох групах були приблизно однаковими, і дихальний об’єм залишився приблизно постійним близько п’ятдесятої перцентилі протягом періоду спостереження. Різниця в частоті дихання також не була суттєвою (рис. 2). Трансформація в перцентилі засвідчує, що частота дихання в обох групах була дещо вища п’ятдесятої перцентилі. Не було зафіксовано жодних суттєвих відмінностей у хвилинній вентиляції (рис. 3).
На відміну від вентиляційних параметрів спостерігали суттєві відмінності між двома групами лікування щодо параметра легеневої механіки VT/Pes.max (рис. 4). Для обох груп цей показник лежав нижче десятої перцентилі, і нормалізація даних суттєво відрізнялася між двома групами на 7-й день. У групі амброксолу VT/Pes.max досяг десятої перцентилі на 10-й день, тобто суттєво (P<0,05) раніше, ніж у групі плацебо (23-й день). На 28-й день легенева механіка в обох групах нормалізувалася і різниця за показниками обох груп більше не була статистично суттєвою.


Рис. 1. Зміни абсолютного (верх) та перцентильного (низ) дихального об’єму у групах амброксолу та плацебо.


Рис. 2. Зміни абсолютної (верх) та перцентильної (низ) частоти дихання у групах амброксолу та плацебо.
Обговорення
Метою цього клінічного дослідження було з’ясувати, чи амброксол може поліпшити перебіг РДС у недоношених новонароджених та суттєво поліпшити всі кінцеві точки. Це дослідження було виконане на території колишньої Німецької Демократичної Республіки, коли сурфактант ще не був доступний. Тому на фармакологічні ефекти не могла вплинути замісна сурфактантова терапія.
На відміну від клінічних результатів, вплив лікування амброксолом на параметри легеневих функцій оцінити складніше, оскільки:
- на сьомий день тільки половину немовлят в обох групах екстубували, проте другу половину також включили в подальше дослідження легеневої функції;
- пацієнти, яких рано екстубували, представляють відносно здоровішу групу, оскільки більшість важко хворих немовлят з обох груп тримали на штучній вентиляції протягом усього періоду новонародженості;
- ми не можемо відповісти на запитання, чи був лікувальний вплив амброксолу на легеневу функцію в дуже важко хворих немовлят, які перебували на штучній вентиляції.
Незважаючи на ці обмеження засвідчено статистично значуще поліпшення легеневої механіки у групі амброксолу, хоча лікувальний ефект був помірним і його можна було виміряти тільки в перший тиждень після екстубації. Лікування амброксолом не впливало на вентиляційні параметри.


Рис. 3. Зміни хвилинної вентиляції (абсолютні та перцентильні показники) у групах амброксолу та плацебо.


Рис. 4. Зміни VT/Pes.max (абсолютні та перцентильні показники) у групах амброксолу та плацебо.
Параметр легеневої механіки VT/Pes.max був єдиним, що відображав важкість захворювання легень протягом перших днів життя. Це підтверджує клінічний досвід, що вимірювання вентиляційних параметрів у новонароджених із захворюванням легень має обмежену діагностичну цінність, і що треба досліджувати легеневу механіку в цьому віці.
Параметр VT/Pes.max можна обчислити відносно легко, незважаючи на стан легеневої механіки. Однак VT/Pes.max не дозволяє виконати диференціацію між змінами віскозних та еластичних властивостей легень, і ми не можемо описати лікувальний вплив амброксолу на легеневу механіку докладніше. Кук та співпр. засвідчили, що приблизно 70% дихальної роботи легень є наслідком еластичного опору легень і він зростає у немовлят з РДС. Тому ми допускаємо, що отримане поліпшення легеневої механіки є наслідком поліпшення еластичних властивостей легень. Цей висновок підтримує гіпотезу, що амброксол прискорює відновлення легеневої функції шляхом збільшення утворення сурфактанту або внаслідок його антиоксидантних і протизапальних властивостей.