МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Сравнение монотерапии анастрозолом* или комбинации его с тамоксифеном с монотерапией тамоксифеном, для адъювантного лечения женщин в менопаузе с ранней стадией рака молочной железы: первые результаты рандомизированного исследования АТАС

Сокращенное изложение

The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial
Lancet 2002; 359: 2131-39


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией Берингер Ингельхайм под названием ЛАЗОЛВАН.


Введение

Рост многих раковых опухолей молочной железы зависит от эстрогенов. Лишение опухоли этого стимула является общепринятым методом лечения этого заболевания. В области адъювантной терапии тамоксифен является стандартом лечения женщин с гормоно-чувствительными опухолями. Этот препарат имеет значительные преимущества относительно безрецидивной и общей выживаемости и позволяет снизить частоту возникновения рака в другой молочной железе, в отличие от контроля или плацебо. Более того, регулярные обзоры EBCTCG (Кооперированной группы исследователей ранней стадии рака молочной железы) неоднократно четко подтверждали эффективность тамоксифена. Последний опубликованный анализ продемонстрировал, что у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов опухолей вероятность рецидива и смерти после лечения на протяжении 5 лет снижается на 47% и 26% соответственно.

Кроме доказанной противоопухолевой активности лечение тамоксифеном также имеет другие полезные преимущества, в частности, он предупреждает снижение плотности костей у женщин в менопаузе, что связано с частичным действием препарата, как агониста эстрогенных рецепторов. Однако такая частичная активность в качестве агониста также служит причиной нескольких четко определенных нежелательных эффектов. Несмотря на то, что пациентки хорошо переносят лечение тамоксифеном, продолжительное применение этого препарата приводит к гинекологическим осложнениям, включая пролиферативные патологические процессы эндометрия у женщин в менопаузе. Известно о повышенном риске возникновения рака эндометрия при лечении тамоксифеном и степень этого риска зависит от продолжительности приема и дозирования препарата. Во многих исследованиях было выявлено увеличение относительного риска развития рака эндометрия в два-четыре раза у пациенток, принимавших тамоксифен, по сравнению с общей популяцией женщин соответствующего возраста. Большинство случаев рака эндометрия после лечения тамоксифеном являются опухолями I стадии низкой степени злокачественности, однако незначительная часть представлена высоко-злокачественными саркомами. Другими побочными эффектами, связанными с эстрогенными свойствами тамоксифена, является увеличение риска тромбоэмболических осложнений, особенно при применении препарата в сочетании с химиотерапией.

В середине 90-х годов на рынке появились ингибиторы ароматазы третьего поколения, которые сначала применяли для лечения распространенного рака молочной железы в случае неудачной терапии тамоксифеном. Ингибиторы ароматазы являются классом соединений, которые угнетают синтез эстрогенов из андрогенов у женщин в менопаузе. Анастрозол (Arimidex), который появился на рынке в 1995 году, является сильнодействующим высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы для перорального приема, который значительно снижает уровень эстрогенов у женщин с раком молочной железы в менопаузе.

В поздних стадиях болезни пациентки хорошо переносят лечение анастрозолом и препарат имеет значительные преимущества относительно выживаемости больных, по сравнению с мегестрола ацетатом, в качестве метода лечения второй линии. В североамериканском исследовании было также показано, что анастрозол, как метод лечения первой линии у женщин с распространенным раком молочной железы, эффективнее тамоксифена, относительно времени до прогрессирования болезни, кроме того, препарат обладал практически одинаковой с тамоксифеном эффективностью относительно этого показателя в другом большом международном исследовании. Совокупный анализ данных обоих исследований показал, что в общей популяции, анастрозол обладает эффективностью, эквивалентной тамоксифену, однако у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов опухоли он вызывает значительное увеличение времени до прогрессирования болезни, в отличие от тамоксифена. Кроме того, анастрозол приводил к уменьшению частоты тромбоэмболии и влагалищных кровотечений в этих исследованиях.

Итак, позицию тамоксифена, как «золотого стандарта» первой линии лечения женщин с гормоно-чувствительным раком молочной железы в менопаузе недавно покачнул анастрозол. В исследовании АТАС (применение Аримидекса и тамоксифена, как монотерапии и комбинированной схемы) сравнивали традиционное адъювантное лечение тамоксифеном с монотерапией анастрозолом или его комбинацией с тамоксифеном в адъювантном лечении пациенток в менопаузе с ранним операбельным раком молочной железы. Исследование было запланировано таким образом, чтобы выяснить следующие вопросы: (1) Обладает ли анастрозол одинаковой с тамоксифеном эффективностью у пациенток в менопаузе с ранним операбельным раком молочной железы? (2) Имеет ли анастрозол какие-либо преимущества перед тамоксифеном, относительно безопасности и побочных эффектов в этой группе пациенток? (3) Является ли комбинация анастрозола с тамоксифеном более эффективной или более безопасной, чем монотерапия тамоксифеном? Включение группы комбинированного лечения позволило исследователям изучить все возможные дополнительные эффекты, благодаря применению двух препаратов с различным механизмом действия. В этой статье приводятся первые данные эффективности и безопасности исследования АТАС.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В исследование включались женщины в менопаузе с гистологически доказанным инвазивным раком молочной железы, завершившие первичное хирургическое лечение и химиотерапию (в случае ее применения) и были кандидатами для адъювантного гормонального лечения. Пациенток считали достигшими менопаузы, если они отвечали одному или нескольким из следующих критериев: двусторонняя овариэктомия в анамнезе; возраст свыше 60 лет; возраст от 45 до 59 лет с сохраненной маткой и аменореей на протяжении, как минимум, 12 месяцев. Если продолжительность аменореи составляла меньше 12 месяцев (включая пациенток после гистерэктомии и получавших заместительную гормональную терапию [ЗГТ], или пациенток с аменореей, вследствие химиотерапии), то для включения в исследование требовалось определение концентрации фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ).

Когда начиналось исследование АТАС, в него включали пациенток с отрицательным или неизвестным статусом гормональных рецепторов, поскольку считали, что у этих больных может наблюдаться эффект от адъювантного лечения гормональным препаратом. Поскольку определение статуса гормональных рецепторов не осуществляли рутинно в некоторых странах, у многих пациенток с отрицательным статусом рецепторов их состояние на момент рандомизации было неизвестным. Несмотря на все, протокол исследования предусматривал необходимость анализа эффективности лечения, особенно у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов.

Пациенток считали несоответствующими, если наблюдались какие-либо признаки метастазирования болезни; если химиотерапию начинали позже, чем через 8 недель после хирургической операции или заканчивали более, чем за 8 недель до начала рандомизированного лечения (неоадъювантная химиотерапия не разрешалась). Если у пациенток, не получавших химиотерапию, первичное хирургическое лечение заканчивалось более, чем за 8 недель до начала рандомизированного лечения; или они получали гормональное лечение с целью профилактики рака молочной железы или как метод адъювантного лечения рака молочной железы, их также признавали несоответствующими. Сюда не входили случаи, когда лечение тамоксифеном начинали перед хирургической операцией и продолжали менее 29 дней, или если пациентки получали гормональное лечение перед хирургической операцией в контексте предыдущего исследования, утвержденного надзорным комитетом. Пациенток считали несоответствующими, в случае отказа от прекращения приема каких-либо гормональных препаратов, в том числе ЗГТ; в случае указания на инвазивное злокачественное заболевание, например рак молочной железы в анамнезе или другие злокачественные болезни на протяжении последних 10 лет (за исключением плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, или рака in situ шейки матки, адекватно пролеченного клиновидной биопсией). Если пациентка страдала какими-либо тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые могли бы привести к чрезмерному риску для женщины или ухудшить результаты исследования, ее также признавали несоответствующей.

Методики

Исследование было спланировано с целью проверки двух гипотез, а именно, для подтверждения, что анастрозол не хуже или даже лучше тамоксифена, и что комбинация анастрозола и тамоксифена эффективнее монотерапии тамоксифеном в адъювантном лечении пациенток с ранним раком молочной железы в менопаузе. Главными задачами исследования являлись эффективность и безопасность лечения рака молочной железы. Первичным конечным результатом являлась безрецидивная выживаемость (которую определяли как время до первого появления местного или отдаленного рецидива, нового первичного рака молочной железы либо смерти от любой причины). Вторичными конечными результатами были время до появления рецидива (включая новые контралатеральные опухоли, однако, за исключением пациенток, которые до выявления рецидива умерли не от рака) и частота новых первичных опухолей в другой молочной железе. Отдаленные метастазы также были вторичными конечными показателями, однако, в такой стадии заболевания количество наблюдаемых событий было недостаточным для проведения формального анализа.

Пациенток распределяли в соотношении 1:1:1 в группы лечения активным анастрозолом плюс плацебо тамоксифена; активным тамоксифеном плюс плацебо анастрозола; или активным анастрозолом плюс активный тамоксифен. Тамоксифен принимали в таблетках по 20 мг и анастрозол — в таблетках по 1 мг. Пациенток, получавших химиотерапию, отбирали лишь в том случае, если результаты анализа крови после последнего цикла лечения были в пределах нормы. Таким образом, пациентки, получавшие химиотерапию, начинали гормональное лечение, в среднем 6-8 месяцев спустя после постановки диагноза.

Хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию осуществляли соответственно принципам местной клинической практики. Пациентки могли начинать исследуемое лечение одновременно с лучевой терапией.

Если пациентка получала исследуемое лечение, ей после рандомизации не разрешали принимать лекарства, влияющие на статус половых гормонов или предотвращающие рецидивирование болезни. Пациенткам, которые жаловалось на тяжесть симптомов менопаузы, но выражали желание продолжать исследуемое лечение, сначала назначали прогестины на протяжении 3-6 месяцев. Если такое лечение не облегчало симптомы, разрешалось применить ЗГТ или эстрогеновые кремы, однако исследуемое лечение не прекращали. Симптоматику и проведенное лечение записывали в соответствующей документации. Менее 1% пациенток получили системную ЗГТ и около 2% использовали топические кремы. Значительных отличий между группами, относительно количества пациенток, получивших это лечение, не было.

В соответствии с планом, состояние пациенток оценивали в начале исследования, на третьем и шестом месяцах; в дальнейшем оценку проводили каждые 6 месяцев на протяжении 5 лет, после чего — ежегодно на протяжении 10 лет. Для подтверждения рецидива требовались гистологическая или цитологическая верификация (для местных и регионарных рецидивов), или положительные результаты лучевой диагностики для отдаленных метастазов. Записывали дату и место обследования, где был верифицирован рецидив.

Исследователи должны были расспрашивать каждую пациентку на предмет появления каких-либо побочных эффектов. Эти эффекты записывали в отчетной документации, однако никаких предварительно подготовленных списков не применяли. Исследуемое лечение прекращали в тех случаях, когда пациентка отказывалась продолжать его, если выявляли рецидив, или на основе рекомендации врача-исследователя.

Статистический анализ

Для оценки размера выборки применяли первичный конечный показатель безрецидивной выживаемости. Для подтверждения эквивалентности анастрозола и тамоксифена с 90% статистической силой необходимо было получить по 352 события на группу. Для засвидетельствования 20% снижения частоты событий при использовании монотерапии анастрозолом или комбинированного лечения сравнительно с монотерапией тамоксифеном (преимущество) при аналогичном количестве событий можно было получить 80% статистическую силу при 5% уровне достоверности. На основании этих показателей, ожидаемой скорости включения пациенток и частоты событий в обзоре EBCTCG мы предположили, что необходимо привлечь в исследование около 9000 пациенток.

Основной анализ был запланирован на момент, когда произойдет 1056 событий. Промежуточный анализ эффективности был проведен с номинальным значением критерия р на уровне 0,005 после получения 528 событий.

Положительным статусом гормональных рецепторов считали положительный статус эстрогенных или прогестероновых рецепторов, соответственно местным пороговым уровням. Статус гормональных рецепторов считали отрицательным в случае отрицательного статуса эстрогенных и прогестероновых рецепторов, или при отрицательном статусе эстрогенных рецепторов и неизвестном статусе прогестероновых рецепторов. Все другие категории трактовали как неизвестный статус. Кроме предварительно определенного анализа по статусу рецепторов, осуществляли также анализ потенциального взаимодействия с прогностическими факторами.

Оценку эффекта лечения выражали в критериях опасности или вероятности возникновения котралатеральных первичных опухолей молочной железы и отказов от лечения с 95% доверительным интервалом (ДИ). Побочные эффекты суммировали по первичному полученному гормональному лечению. Побочные эффекты регистрировали на протяжении 14 дней после прекращения лечения, это не относилось к случаям других видов рака. Информацию о новых первичных опухолях собирали во время и после проведения исследуемого лечения (до и после рецидива), однако, итоги подводили на момент выявления рецидива. Сравнение заранее установленных побочных эффектов основывали на простом сравнении пропорций и, при необходимости, применяли точный двусторонний показатель р Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

В период от 12 июля 1996 года по 24 марта 2000 года в исследование были привлечены 9366 женщин в 381 центре в 21 стране (рис. 1). Из этих женщин -125 пациенток были признаны несоответствующими после рандомизации (70 женщин были слишком молодыми или не достигли менопаузы; у 25 были злокачественные опухоли в анамнезе; 20 принимали неразрешенные лекарства на протяжении предшествующих 3 месяцев; остальные – по разным другим причинам). Результаты, приведенные далее в тексте, базируются на анализе всех рандомизированных пациенток по принципу лечебного намерения. Статус лимфатических узлов у 5695 пациенток был отрицательным (61%), у 5959 женщин (64%) имелись опухоли размером ≤ 2 см в максимальном диаметре и 7839 пациенток (84%) имели положительный статус эстрогенных или прогестероновых рецепторов опухоли. Группы лечения были хорошо уравновешены, относительно этих исходных характеристик и других характеристик пациенток, опухолей и первичных методов лечения (табл. 1).

img 1

Рис. 1. Схема исследования.

Таблица 1. Исходные характеристики пациенток, опухолей и первичного лечения

Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Комбинированное лечение
(n = 3125)
Демографические показатели
Возраст (среднее значение [СЗ], лет) 64,1 (9,0) 64,1 (9,0) 64,3 (9,1)
Масса тела (среднее значение [СЗ], кг) 70,8 (14,1) 71,1 (14,2) 71,3 (14,3)
Рост (среднее значение [СЗ], см) 160,9 (6,9) 160,7 (6,9) 160,5 (6,9)
ИМТ (среднее значение [СЗ], кг/м2) 27,4 (5,3) 27,6 (5,4) 27,7 (5,3)
Предшествующая ЗГТ 1114 (35,6) 1103 (35,4) 1103 (35,3%)
Гистерэктомия 876 (28,0 864 (27,7%) 862 (27,6%)
Статус лимфатических узлов
N+ (1–3) 766 (24,5) 762 (24,4) 759 (24,3%)
N+ (≥4) 326 (10,4) 283 (9,1) 286 (9,2%)
Отрицательный 1876 (60,0) 1915 (61,5%) 1904 (60,9%)
Неизвестный 157 (5,0%) 154 (4,9%) 175 (5,6%)
Размер опухоли
≤2 см 1996 (63,9) 1959 (62,9%) 2004 (64,1%)
>2–5 см 1018 (32,6%) 1066 (34,2%) 1027 (32,9%)
>5 см 85 (2,7%) 69 (2,2%) 73 (2,3%)
Степень дифференциации опухоли
Высокодифференцированные 651 (20,8%) 638 (20,5%) 663 (21,2%
Умереннодифференцированные 1463 (46,8%) 1488 (47,8%) 1455 (46,6%
Низкоодифференцированные/ недифференцированные 740 (23,7%) 727 (23,3%) 741 (23,7%
Невозможно установить 267 (8,5%) 260 (8,3%) 264 (8,4%)
Статус гормональных рецепторов
Положительный 2617 (83,7%) 2598 (83,4%) 2624 (84,0%)
Отрицательный 258 (8,3%) 272 (8,7%) 238 (7,6%)
Другой 250 (8,0%) 240 (7,9%) 263 (8,4%)
Первичное лечение
Мастэктомия 1494 (47,8%) 1474 (47,3%) 1502 (48,1%)
Лучевая терапия 1978 (63,3%) 1946 (62,5%) 1936 (62,0%)
Химиотерапия 698 (22,3%) 647 (20,8%) 651 (20,8%)
Тамоксифен до операции 50 (1,6%) 51 (1,6%) 53 (1,7%)

ИМТ — индекс массы тела; ЗГТ — заместительная гормональная терапия

Конечной датой контрольного наблюдения было 29 июня 2001 года. Средняя продолжительность периода наблюдения составляла 33,3 месяца. За предыдущие 6 месяцев у 7690 пациенток (93%) рецидивов не было. В сумме 7876 пациенток (84%) получили свыше 99% назначенного лечения.

Конечные показатели эффективности

Было зарегистрировано 1079 первых событий (табл. 2), из которых 850 (79%) являлись новыми контралатеральными опухолями и 229 (21%) были случаями смерти без рецидива.

Таблица 2. Распределение событий

Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Комбинированное лечение
(n = 3125)
Вместе
(n = 9366)
Первые события
Местные рецидивы 67 83 81 231
Отдаленные метастазы* 158 182 204 544
Контралатеральный рак молочной железы 14 33 28 75
Инвазивный рак 9 30 23 62
Протоковая карцинома in situ 5 3 5 13
Смерть до выявления рецидива 78 81 70 229
Вместе 317 (10·1%) 379 (12·2%) 383 (12·3%) 1079 (11·5%)
События в любое время
Отдаленные метастазы* 180 203 232 615
Смерть после выявления рецидива 122 122 145 389
Все случаи смерти 200 203 215 618

*Включая пять случаев смерти (два в группе анастрозола, один в группе тамоксифена и еще два в группе комбинированного лечения), которые считали следствием рака молочной железы без наличия информации о рецидиве болезни.

Безрецидивная выживаемость была гораздо длиннее у пациенток, принимавших анастрозол, по сравнению с женщинами в группах монотерапии тамоксифеном (коэффициент риска 0,83 [95% ДИ 0,71-0,96], р = 0,0013) или комбинированного лечения (0,81 [95% ДИ 0,70-0,94], р = 0,006; рис. 2). Эффективность комбинированного лечения значительно не отличалась от таковой при монотерапии тамоксифеном (1,02 [95% ДИ 0,89-1,18], р = 0,8). Показатели безрецидивной выживаемости после 3 лет составляли 89,4%, 87,4% и 87,2% соответственно для анастрозола, тамоксифена и комбинированного лечения. На рис. 2 (вставка) они показаны как частоты событий 10,6%, 12,6% и 12,8% соответственно.

img 2

Рис. 2. Графики безрецидивной выживаемости (все первые события) по Каплану и Мейеру в общей популяции пациенток.

Во вставке изображена вероятность первого события (рис. 3, 5 и 6 имеют аналогичный формат). На этом рисунке и рис. 3, 5 и 6 графики обрезаны на 42-м месяце.

Значительных отличий в количестве пациенток, умерших от любой причины до выявления рецидива, не наблюдали (табл. 2). Когда этих пациенток отобрали по времени смерти, коэффициент риска, относительно времени до рецидивирования (включая новые опухоли), еще большее снизился в группе анастрозола, по сравнению с тамоксифеном (0,79 [95% ДИ 0,67-0,94], р = 0,008; рис. 3). Анастрозол также показал преимущества в отношении этого конечного показателя перед комбинированным лечением (0,73 [95% ДИ 0,63-0,89], р = 0,0007). Однако отличий между группой монотерапии тамоксифена и группой комбинированного лечения не наблюдалось (1,06 [95% ДИ 0,90-1,24], р = 0,5).

img 3

Рис. 3. Вероятность рецидива в общей популяции.

Не наблюдалось различия и в ежегодной частоте рецидивов между пациентами в группе монотерапии тамоксифеном и монотерапии анастрозолом на протяжении первого года наблюдения, однако разница появилась на втором и третьем году наблюдения (табл. 3).

Таблица 3. Годовые показатели частоты рецидивирования

Годовые рецидивы Коэффициент риска
(95% ДИ)
Год Анастрозол
(n = 3125)
Тамоксифен
(n = 3116)
Комбинированное лечение
(n = 3125)
А/Т K/Т А/K
1 77 (2,49%) 71 (2,30%) 87 (2,82%) 1,08 1,23 0,88
2 78 (2,61%) 127 (4,28%) 123 (4,11%) 0,61 0,96 0,63
3 64 (2,94%) 77 (3,72%) 80 (3,71%) 0,77 1,00 0,77

А = анастрозол; Т = тамоксифен; К = комбинированное лечение. Проценты являются частотой событий на количество женщин-лет риска.

img 4

Рис. 4. Подгрупповой анализ времени до рецидива для тамоксифена и анастрозола.

Данные являются коэффициентами риска с 95% ДИ. ЗГТ — заместительная гормональная терапия. ИМТ — индекс массы тела.

Прогностические факторы и подгруппы

Как и ожидалось, стандартные прогностические факторы предсказывали возникновение рецидивов (табл. 4). Частота рецидивирования была более чем, втрое выше у женщин с отрицательным гормональным статусом опухолей, в отличие от пациенток с положительным статусом рецепторов. Взаимосвязь анастрозола или тамоксифена с потенциальными прогностическими факторами показана в табл. 4. Благоприятный эффект анастрозола или тамоксифена, относительно времени до рецидивирования не был очевидным у пациенток с отрицательным статусом рецепторов опухолей и женщин, предварительно получавших химиотерапию. Для формулировки каких-либо конкретных выводов об относительной эффективности анастрозола и тамоксифена после адъювантной химиотерапии необходим более длительный период контрольного наблюдения.

Таблица 4. Коэффициенты риска для разных прогностических факторов, относительно событий, связанных с раком молочной железы

Количество пациенток Коэффициент риска
(95% ДИ)
Статус лимфатических узлов
Отрицательный 5695 1,00
N+ (1–3) 2287 1,99 (1,68–2,34)
N+ (≥4) 895 5,74 (4,86–6,78)
Невыясненный 486 1,36 (0,96–1,92)
Размер опухоли
≤2 см 5959 1,00
>2–5 см 3111 2,91 (2,53–3,36)
>5 см 227 4,67 (3,49–6,24)
Степень дифференциации опухоли
Высокодифференцированные 1952 1,00
Умереннодифференцированные 4406 2,69 (2,02–3,57)
Низкодифференцированные/ недифференцированные 2208 6,76 (5,10–8,97)
Невозможно установить 791 3,62 (2,57–5,09)
Статус гормональных рецепторов
Положительный 7839 1,00
Отрицательный 768 3,54 (3,00–4,19)
Другой 759 1,55 (1,24–1,93)
Возраст
<65 лет 5137 1,00
≥65 лет 4229 1,19 (1,04–1,36)

В популяции пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов опухолей коэффициент опасности безрецидивной выживаемости составлял 0,78 (0,65-0,93, р = 0,005) для анастрозола в противовес тамоксифену, 0,76 (0,63-0,91, р = 0,002) для анастрозола, по сравнению с комбинированным лечением и 1,02 (0,87-1,21, р = 0,8) для комбинированной схем, по сравнению с монотерапией тамоксифеном (рис. 5). Показатели безрецидивной выживаемости на 3-м году составляли 91,2%, 89,3% и 88,9% соответственно для анастрозола, тамоксифена и комбинированного лечения.

img 5

Рис. 5. Вероятность первого события у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов.

Время до рецидивирования (событие, связанное с раком молочной железы) у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов опухолей было продолжительнее в группе анастрозола, по сравнению с группой тамоксифена (0,73 [0,59-0,90], р = 0,0034 рис. 6). Значительного различия между группами монотерапии тамоксифеном и группой комбинированного лечения не существовало (1,09 [0,90-1,32], р = 0,4). Не было выявлено различия между группами монотерапии анастрозолом и монотерапии тамоксифеном у пациенток с отрицательным статусом рецепторов (1,13 [0,79-1,61], р = 0,5) или другим статусом рецепторов (0,77 [0,46-1,29], р = 0,3).

img 6

Рис. 6. Вероятность рецидива у пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов.

Контралатеральный рак молочной железы

Резкое снижение частоты выявления первичных раков в другой молочной железе наблюдали в группе анастрозола (табл. 2); при сравнении с тамоксифеном вероятность уменьшалась на 58% (коэффициент вероятности 0,42 [0,22-0,79], р = 0,007). Частота первичных контралатеральных раков молочной железы была подобной в группах тамоксифена и комбинированного лечения (0,84 [0,51-1,40], р = 0,5).

Большинство (83%) контралатеральных раков молочной железы были инвазивными (табл. 2) и, когда анализ ограничили этими событиями, различие между группами лечения стало немного значительнее (коэффициент вероятности для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном 0,3 [0,14-0,63], р = 0,001). Результаты в подгруппе пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов совпадали с общими результатами (коэффициент вероятности для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном 0,29 [0,13-0,64], р = 0,002).

Отдаленные рецидивы и случаи смерти от рака молочной железы

Отдаленные рецидивы были выявлены у 615 пациенток, из которых 389 женщин умерли (смерть от рака молочной железы). Кроме того, 229 пациенток умерли без признаков рецидивирования (табл. 2). Формальный анализ любого из этих конечных результатов для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном планируется осуществить после регистрации, как минимум 704 событий у пациенток в этих двух группах.

Побочные эффекты

Частота заранее определенных побочных эффектов приведена в табл. 5. Во всех случаях явного различия между группами тамоксифена и анастрозола не наблюдалось. Однако, в отличие от монотерапии тамоксифеном, анастрозол приводил к значительному снижению частоты приливов, выделений и кровотечений из влагалища, ишемических нарушений мозгового кровообращения, случаев венозной тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен) и рака эндометрия. Для сравнения, частота переломов и других нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата была значительно выше в группе анастрозола, по сравнению с группой тамоксифена. Больше всего возросла частота переломов позвоночника, вместе с тем не было изменений в частоте переломов бедра. Другие неспецифические побочные эффекты, в частности, фиброзные изменения и другие патологические состояния эндометрия, значительно реже возникали при использовании анастрозола. Степень прибавки веса была подобна во всех трех группах лечения и составляла в среднем 1,65 кг или 2,5% за 2 года в каждой группе. За исключением контралатерального рака молочной железы и рака эндометрия, отличий в частоте возникновения новых первичных раков между группами не наблюдалось (таблица 6).

Таблиця 5. Частота предварительно определенных побочных эффектов

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
р (А и Т)
Приливы 1060 (34,3%) 1229 (39,7%) 1243 (40,1%) <0,0001
Тошнота и рвота 324 (10,5%) 315 (10,2%) 363 (11,7%) 0,7
Общая слабость /истощение 483 (15,6%) 466 (15,1%) 435 (14,0%) 0,5
Расстройства настроения 480 (15,5%) 469 (15,2%) 482 (15,6%) 0,7
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата 860 (27,8%) 660 (21,3%) 685 (22,1%) <0,0001*
Кровотечение из влагалища 138 (4,5%) 253 (8,2%) 238 (7,7%) <0,0001
Выделения из влагалища 86 (2,8%) 354 (11,4%) 357 (11,5%) <0,0001
Рак эндометрия 3 (0,1%) 13 (0,5%) 6 (0,3%) 0,02
Переломы 183 (5,9%) 115 (3,7%) 142 (4,6%) <0,0001*
Бедра 11 (0,4%) 13 (0,4%) 10 (0,3%) ND
Позвоночника 23 (0,7%) 10 (0,3%) 14 (0,5%) ND
Запястья 36 (1,2%) 25 (0,8%) 27 (0,9%) ND
Ишемические сердечно-сосудистые эпизоды 76 (2,5%) 59 (1,9%) 68 (2,2%) 0,14
Ишемические нарушения мозгового кровообращения 31 (1,0%) 65 (2,1%) 51 (1,6%) 0,0006
Любые случаи венозной тромбоэмболии 64 (2,1%) 109 (3,5%) 124 (4,0%) 0,0006
Тромбоэмболия глубоких вен, включая ЛЭ 32 (1,0%) 54 (1,7%) 63 (2,0%) 0,02
Катаракта 107 (3,5%) 116 (3,7%) 105 (3,4%) 0,6

А — анастрозол; Т — тамоксифен; НО — не осуществляли; ЛЭ — легочная эмболия; *В пользу тамоксифена. За исключением пациенток с гистеректомией в анамнезе на момент начала исследования, то есть в знаменателе были цифры 2228, 2237 и 2240 соответственно для анастрозола, тамоксифена и комбинированного лечения. Рак эндометрия выявляли до рецидивирования болезни. Три случая (1 анастрозол и 2 тамоксифен) произошли после прекращения лечения, однако до выявления рецидива. Кроме того, было обнаружено 2 случая рака матки неэндометриального генеза (1, 0, 1 соответственно) и 3 рака вульвы (1, 0, 2 соответственно). Неизвестно, осуществляли ли какое-либо лечение в промежутке времени между прекращением первичного лечения и выявлением рецидива. Приводим цифры для разных локализаций переломов.

Таблица 6. Новые первичные раковые опухоли с частотой свыше 0,2% до выявления рецидива среди всех пациенток, получавших исследуемое лечение.

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
Вместе
(n = 9283)
Ободочно-прямокишечный рак 24 (0,8%) 19 (0,6%) 9 (0,3%) 52 (0,6%)
Рак органов головы и шеи 5 (0,2%) 5 (0,2%) 5 (0,2%) 15 (0,2%)
Рак легких 8 (0,3%) 7 (0,2%) 4 (0,1%) 19 (0,2%)
Меланома 0 6 (0,2%) 1 (0,0%) 7 (0,1%)
Рак яичников 6 (0,2%) 9 (0,3%) 6 (0,2%) 21 (0,2%)
Рак кожи 39 (1,3%) 32 (1,0%) 27 (0,9%) 98 (1,1%)
Другие виды рака 22 (0,7%) 28 (0,9%) 29 (0,9%) 79 (0,9%)
Вместе 104 (3,5%) 106 (3,4%) 81 (2,6%) 291 (3,2%)

Частота контралатерального рака молочной железы и рака эндометрия не включены в эту таблицу, а приведены в таблицах 2 и 5 соответственно.

Большинство пациенток хорошо переносили все три схемы лечения (табл. 7). Значительно меньшее количество отказов от лечения было при назначении анастрозола, в отличие от тамоксифена (коэффициент вероятности 0,80 [0,71-0,90], р = 0,0002), включая отказы от лечения, вследствие побочных эффектов (0,68 [0,57-0,81], р < 0,0001).

Таблица 7. Все побочные эффекты

Анастрозол
(n = 3092)
Тамоксифен
(n = 3094)
Комбинированное лечение
(n = 3097)
Все побочные эффекты 2821 (91,2%) 2845 (92,0%) 2845 (91,9%)
Побочные эффекты, вызванные препаратом 1734 (56,1%) 1962 (63,4%) 1979 (63,9%)
Серьезные побочные эффекты* 685 (22,2%) 755 (24,4%) 753 (24,3%)
Серьезные побочные эффекты, вызванные препаратом 83 (2,7%) 178 (5,8%) 152 (4,9%)
Все случаи отказа от лечения 676 (21,9%) 803 (26,0%) 819 (26,4%)
Отказы, вследствие побочных эффектов 241 (7,8%) 342 (11,1%) 337 (10,9%)
Отказы, вследствие побочных эффектов, вызванных препаратом 159 (5,1%) 223 (7,2%) 228 (7,4%)

Пациенток могли включать более, чем в одну категорию. *К ним относили эффекты, которые могли привести к смерти, требовали госпитализации, служили причиной инвалидности или необходимости медицинского вмешательства для предотвращения постоянных нарушений или инвалидизации.

Обсуждение

Эндокринное лечение рака молочной железы переживает возрождение с момента внедрения тамоксифена в 70-х годах. Действительно, сейчас мы можем быть уверены, что у пациенток до и после менопаузы с положительным статусом гормональных рецепторов, лечение тамоксифеном на протяжении 5 лет приводит к снижению частоты рецидивирования на 47% и общей смертности на 26%.

Несмотря на относительно хорошую переносимость, около 30% женщин жалуются на приливы, выделения и кровотечения из влагалища при приеме тамоксифена. Реже наблюдается намного более серьезный отдаленный риск возникновения рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. По этим причинам, учитывая потенциально лучшую эффективность, мы начали исследование анастрозола — препарата, который в отличие от тамоксифена, лишен свойств частичного агониста. Была также сформирована группа комбинированного лечения, учитывая теоретическую возможность суммарного или синергичного эффекта двух эндокринных препаратов с разным механизмом действия.

Размах исследования АТАС и большая скорость набора пациенток привели к тому, что заранее определенного количества событий, необходимого для начала формального анализа, удалось достичь в тот момент, когда участницы исследования получили тестируемое лечение в среднем лишь на протяжении половины времени, указанного в протоколе (то есть, 2,5 года). Около 43% пациенток получали лечение 2-3 года и 30% — 3-4 года. Таким образом, при дальнейшем наблюдении удастся получить дополнительную информацию, относительно частоты отдаленного метастазирования и выживаемости.

В этом первом анализе анастрозол проявил лучшую эффективность, нежели тамоксифен (безрецидивная выживаемость составила 89,4% и 87,4% соответственно 3 года спустя). Кроме того, наблюдалось снижение относительного риска частоты рецидивирования на 17% и улучшение эффективности, по сравнению с группой комбинированного лечения на 19% . Что касается времени до рецидивирования (событие, связанное с раком молочной железы), наблюдали большое различие в относительном риске (21% и 25% для анастрозола и тамоксифена соответственно). Результат был еще более ярким в подгруппе пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов, где снижение относительного риска частоты рецидивирования для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном, составляло 27%. Однако анастрозол не был эффективнее тамоксифена у пациенток с отрицательным статусом гормональных рецепторов.

Важным замечанием, относительно анализа эффективности, являются показатели лечения тамоксифеном в данном исследовании. Частота событий при лечении тамоксифеном была практически идентичной с годовой частотой рецидивирования 3,5%, в анализе обзора EBCTCG с 1998 года после учета статуса лимфатических узлов. Поэтому, преимущества анастрозола можно объяснить большей эффективностью препарата, а не субоптимальными результатами применения тамоксифена.

Комбинированное лечение по своей эффективности было эквивалентным тамоксифену и намного хуже монотерапии анастрозолом. Меньшую эффективность комбинированной схемы можно объяснить фармакокинетикой. Несмотря на то, что концентрация анастрозола была на 27% ниже в группе комбинированного лечения, угнетение уровня эстрадиола было подобным в обеих группах, что свидетельствует о малой вероятности такого объяснения. Применение анастрозола с тамоксифеном не оказывало какого-либо влияния на концентрацию тамоксифена или его основных метаболитов.

Однако фармакологические процессы могли бы быть одним из объяснений большей эффективности анастрозола, по сравнению с тамоксифеном или комбинированной схемой. В присутствии эстрогена в менопаузальной концентрации тамоксифен насыщает эстрогенные рецепторы и действует, главным образом, как антагонист эстрогена. Однако, поскольку тамоксифен является частичным агонистом, он осуществляет определенное эстрогено-подобное влияние на рецептор, что ограничивает степень антагонизма. В противоположность этому, резкое лишение организма эстрогенов при использовании одного анастрозола может привести практически к полной блокаде эстрогенной сигнальной системы и, соответственно, большей эффективности, по сравнению с тамоксифеном. Связывание тамоксифена с эстрогенными рецепторами и его минимальное эстрогено-подобное влияние, вероятно, не изменится, вследствие устранения эстрадиола при добавлении к комбинации анастрозола. Таким образом, эффективность тамоксифена и комбинированной схемы будет одинаковой. Другими потенциальными механистическими объяснениями могут быть возможное развитие разных механизмов резистентности к тамоксифену и анастрозолу на молекулярном уровне.

По сравнению с тамоксифеном, анастрозол приводит к снижению частоты возникновения контралатерального рака молочной железы на 37%. Монотерапия тамоксифеном приводила к значительному снижению этого показателя, по сравнению с контрольной группой, еще в первых сообщениях по этому поводу в 1985 году. Это наблюдение позже перенесли на снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин высокого риска в исследованиях профилактического применения тамоксифена, свидетельствовавших об общем снижении заболеваемости на 38% (неопубликованные данные). Если такая тенденция сохранится, анастрозол может предотвратить (или отсрочить) до 80% раков молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов. Как следствие, анастрозол планируют включить в протокол второго исследования профилактики IBIS-II.

Другой важной характеристикой, особенно в области адъювантного лечения, где препарат применяют на протяжении продолжительного времени, является профиль побочных эффектов препарата. В исследованиях применения препарата при распространенном заболевании, прием анастрозола обуславливал значительно меньшую частоту тромбоэмболических событий, по сравнению с применением тамоксифена, а также меньшее количество случаев кровотечения из влагалища. Анастрозол несколько чаще был причиной артралгии и другой патологии суставов, по сравнению с тамоксифеном. Более низкая частота вагинальных кровотечений, очевидно, является свидетельством отсутствия стимулирующего влияния анастрозола на эндометрий.

Данные лечения основного заболевания относительно частоты возникновения тромбоэмболии, влагалищных кровотечений и артралгии были подтверждены в этом исследовании при продолжительном приеме препаратов. Среди заранее определенных побочных эффектов, лечение анастрозолом, в отличие от терапии тамоксифеном, приводило к значительно меньшему количеству случаев приливов, выделений и кровотечений из влагалища, рака эндометрия, инсульта и тромбоэмболических состояний (включая тромбофлебиты и тромбоэмболию глубоких вен).

Несмотря на то, что рак эндометрия наблюдается редко, его связь с применением тамоксифена означает, что большинство женщин с гинекологическими симптомами, вследствие приема тамоксифена поддаются инвазивным и дорогим методам обследования. Снижение заболеваемости раком эндометрия у пациенток, принимавших анастрозол (приблизительно до уровня в общей популяции женщин соответствующей возрастной группы), может на протяжении продолжительного времени избавить женщин от тревоги и лишних затрат на дополнительное обследование. Подробнее об этих вопросах будет сообщено позже.

В исследовании АТАС, женщины группы анастрозола чаще жаловались на проблемы со стороны опорно-двигательного аппарата, в отличие от пациенток, лечившихся тамоксифеном. Доминирующей среди этих проблем была необычная полиартралгия, которая, вероятно, является специфическим побочным эффектом этого класса препаратов. Имелись сообщения о большей частоте ревматических симптомов после лечения рака молочной железы, вследствие применения ингибиторов ароматазы, после родов и в менопаузе, что свидетельствует о роли гормонов в развитии ревматических заболеваний.

Более серьезной проблемой является большая частота переломов в группе применения анастрозола. В определенной мере, эта разница в частоте переломов может быть следствием защитного влияния тамоксифена на кости, по сравнению с нелеченной популяцией; однако, остается неясным, насколько это связано также с резким снижением уровня эстрогенов. Это предположение дополнительно изучают в рамках подпротокола, нацеленного на проспективное исследование минерального обмена в костях в выборочной популяции основного исследования АТАС. Необходимо дополнительно выяснить в какой мере костные расстройства можно лечить с помощью бисфосфонатов, что также может уменьшать риск метастазирования в кости.

Следует учитывать два других последствия хронического недостатка эстрогенов — нарушение метаболизма липидов и когнитивной функции. Влияние ингибиторов ароматазы на метаболизм липидов и, как следствие, риск ишемической болезни сердца, остается невыясненным. Данные применения анастрозола для лечения метастатического рака молочной железы не свидетельствуют о каком-либо существенном влиянии на важные показатели метаболизма липидов. Для получения ответа на эти вопросы необходимо более длительное наблюдение за результатами исследования АТАС. Результаты других опубликованных исследований влияния ЗГТ на функции восприятия у здоровых женщин противоречивы. Отсутствуют также сравнительные данные, однако эта проблема является предметом современных исследований.

Результаты применения анастрозола в исследовании АТАС касаются лишь впервые выявленных пациенток с ранним операбельным раком молочной железы после первичного лечения (хирургическая операция, химиотерапия или комбинированное лечение). В исследовании не изучали последовательное применение анастрозола после адъювантного лечения тамоксифеном. Таким образом, эти данные нельзя использовать для рекомендаций перевода пациенток, уже начавших принимать тамоксифен, на лечение анастрозолом. Вопрос последовательного лечения является предметом других клинических исследований.

Результаты первого анализа данных исследования АТАС обнадеживающие, и они могут оказаться также важными для лечения рака молочной железы, как и результаты применения тамоксифена 20 лет назад. На сегодняшний день важным вопросом является то, как лечить впервые выявленных пациенток. Общая оценка преимуществ и недостатков, на основе имеющихся данных, свидетельствует в пользу применения анастрозола в адъювантном лечении ранних стадий рака молочной железы у женщин в менопаузе, и это означает, что ныне существует выбор адъювантного эндокринного лечения женщин в менопаузе с гормоно-чувствительными опухолями.

Подготовил Роман Шиян