МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Влияние интенсивной липидоснижающей терапии в противовес умеренной терапии на прогрессирование коронарного атеросклероза.
Рандомизированное контролированное исследование REVERSAL

Сокращенное изложение

S. E. Nissen, E. M. Tuzcu, P. Schoenhagen et al.
JAMA. 2004;291:1071-1080

В серии ключевых клинических исследований было засвидетельствовано, что препараты из группы статинов снижают как концентрацию атерогенных липопротеинов, так и сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Однако оптимальный подход к снижению уровня липидов при помощи статинов у пациентов с установленным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) все еще не определен. Хотя эффективность различных статинов относительно снижения атерогенных липопротеинов и сосудистого воспаления существенно колеблется, влияние этих отличий на клинические последствия неизвестно. Большие клинические исследования, в которых оценивались заболеваемость и смертность, были плацебо-контролируемыми, поэтому они не дают нам информации относительно различий между альтернативными статинами и того, каких целевых уровней липидов следует достигать. Соответственно, отсутствует адекватная научная база для того, чтобы рекомендовать лечение с целью снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) ниже тех уровней, которые предлагаются существующими рекомендациями.

Мы сравнили эффекты двух различных статинов, используя внутрисосудистый ультразвук. Один из этих режимов лечения ставил целью вызвать умеренное снижение уровня Х-ЛПНП, тогда как другой — вызвать интенсивное (максимальное) снижение уровня Х-ЛПНП. Внутрисосудистый ультразвук обеспечивает детализированное изображение стенки сосуда при помощи высокочастотного (30 МГц) миниатюрного ультразвукового датчика. Путем равномерной вытяжки датчика, находящегося на конце катетера, из коронарной артерии получают изображение поперечного сечения вдоль всей зоны интереса сосуда, что позволяет провести точную количественную оценку атеросклеротического поражения. В данном исследовании, которое получило название REVERSAL (the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), определялась скорость прогрессирования атеросклеротического поражения у пациентов, которых лечили при помощи двух различных статинов на протяжении периода 18 месяцев.

Методы

В исследование включались пациенты в возрасте от 30 до 75 лет, имевшие клинические показания для коронарографии и у которых выявили по меньшей мере одно сужение коронарной артерии (сужение ангиографического диаметра просвета на 20% или более). В “целевом сосуде” для проведения внутрисосудистого ультразвукового исследования не должна была выполняться ангиопластика и целевой сегмент сосуда не должен был иметь сужение просвета больше 50% при минимальной длине данного сегмента 30 мм. Липидные критерии требовали, чтобы уровень Х-ЛПНП находился в пределах от 3,24 до 5,44 ммоль/л после 4–10-недельного периода, когда пациенты не получали липидоснижающего лечения.

Выбор режимов лечения

Для умеренного липидоснижающего лечения был выбран правастатин в дозе 40 мг, поскольку это была максимально допустимая доза на момент начала исследования и этот препарат был одним из оптимально изученных статинов во вторичной профилактике коронарных событий. Поскольку предсказывалось, что исходный средний уровень Х-ЛПНП будет 3,89 ммоль/л, то ожидалось, что 40 мг правастатина приведут к снижению уровня Х-ЛПНП приблизительно до 2,59 ммоль/л. Для интенсивной липидоснижающей терапии был выбран аторвастатин* в дозе 80 мг, поскольку такая доза данного препарата вызывает наиболее выраженное снижение фракции атерогенных липопротеинов из всех существующих на сегодняшний день методов лечения.

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.

Рандомизация

Липидоснижающее лечение прекращалось на период по меньшей мере 4 недели. После 2-недельного периода плацебо пациенты рандомизировались на прием либо 80 мг аторвастатина (2 × 40 мг) в день и плацебо правастатина, либо 40 мг правастатина (1 × 40 мг) в день и два плацебо аторвастатина (см. рис. 1). Пациенты и весь персонал, задействованный в исследовании, не знали о назначенном лечении и о показателях липидов. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполняли специалисты, не знавшие о назначенном лечении.

Рис. 1. Распределение пациентов.

Катетеризация и внутрисосудистый ультразвук

После проведения диагностической ангиографии выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование в целевом сегменте коронарной артерии. После внутрикоронарного введения от 100 до 300 мкг нитроглицерина в целевую коронарную артерию вводился внутрисосудистый ультразвуковой катетер и датчик размещался дистально от целевого сегмента. При помощи моторчика датчик равномерно вытягивался назад со скоростью 0,5 мм/с. При этом получалось изображение со скоростью 30 изображений за секунду, они записывались на видеокассету. Были рандомизированы только пациенты, качество ультразвуковых изображений у которых соответствовало установленным критериям.

Пациенты обследовались во время запланированных визитов в клинику каждых 3 месяца. Все биохимические показатели определялись в центральной лаборатории.

После 18-месячного периода лечения участникам проводилась повторная катетеризация сердца и внутрисосудистое исследование. Ультразвуковой датчик размещался в целевом сосуде ниже целевого сегмента. Повторные изображения записывались при условиях, аналогичных исходным.

Анализ ультразвукового исследования

Видеокассеты с изображениями анализировал персонал, не знавший об особенностях лечения. Анализировалась серия изображений поперечного сечения сосуда через каждый миллиметр.

Оператор вручную обводил края просвета артерии и края наружной эластической мембраны. Первичная конечная точка (изменение общего объема атеромы в процентах) рассчитывалась так:

где ООА — общий объем атеромы. Общий объем атеромы рассчитывался как сумма разностей между площадями наружной эластической мембраны и площадями просвета для всех сечений, подлежащих оценке. Рассчитывался также вторичный параметр эффективности — изменение процента объема атеромы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция пациентов

В период с июня 1999 года по сентябрь 2001 года выполнен скрининг 2163 пациентов, 657 из них были рандомизированы на лечение и 654 пациента получили лечение в 34 центрах. В целом у 502 пациентов были качественные внутрисосудистые ультразвуковые исследования до лечения и через 18 месяцев лечения (249 в группе правастатина и 253 в группе аторвастатина).

Лабораторные результаты

В таблице 1 подытожены лабораторные данные на момент завершения исследования для 2-х когорт лечения. Средний уровень Х-ЛПНП составил 2,05 ммоль/л для группы интенсивного лечения (аторвастатин) и 2,85 ммоль/л для группы умеренного лечения (правастатин) (Р<0,001). Также были выявлены существенные отличия относительно снижения СРП: 36,4% в группе аторвастатина в противовес 5,2% в группе правастатина (Р<0,001).

Таблица 1. Заключительные лабораторные показатели (n = 502)

Чтобы перевести холестерин в ммоль/л, умножьте на 0,0259; триглицериды в ммоль/л — умножьте на 0,0113.

Анализ эффективности

Первичная эффективность. В таблице 2 приведены результаты, касающиеся процента, на который изменился объем атеромы. Сравнивая два режима лечения, можно сказать, что скорость прогрессирования атеросклеротического процесса была существенно ниже в группе аторвастатина (Р = 0,02). Изменение объема атеромы было положительным в группе правастатина (2,7%; 95% ДИ, 0,24 - 4,67), что указывает на четкое прогрессирование (Р = 0,001 по сравнению с исходным уровнем). В группе аторвастатина изменение объема атеромы было отрицательным (–0,4%, 95% ДИ, –2,35 до 1,49), что свидетельствует об отсутствии прогрессирования заболевания (р = 0,98 по сравнению с исходным уровнем).

Таблица 2. Изменения объема атеромы, изменения процента объема атеромы и объем атеромы в 10 мм субсегменте с наибольшим атеросклеротическим поражением

Вторичная эффективность. В таблице 2 также проиллюстрированы результаты для предварительно определенных вторичных параметров эффективности. Существенные отличия в пользу интенсивного снижения липидов были выявлены для номинальных изменений общего объема атеромы (Р = 0,02). Значительные отличия были выявлены для изменений процента объема атеромы (Р<0,001). В группе правастатина обнаружилось прогрессирование для обеих конечных точек по сравнению с исходным уровнем, а в группе аторвастатина какого-либо прогрессирования выявлено не было (таблица 2).

Для 10-мм субсегмента коронарной артерии с наиболее выраженным атеросклеротическим поражением при ультразвуковом исследовании различия между группами лечения также были существенными (Р<0,01). В обеих группах был обнаружен регресс атеросклероза (Р<0,001 по сравнению с исходным уровнем в группе аторвастатина и Р = 0,05 по сравнению с исходным уровнем в группе правастатина). Каких-либо отличий относительно 10-мм субсегмента с наименее выраженным атеросклеротическим поражением между группами обнаружено не было.

Предварительно определенные подгруппы. Результаты, касающиеся прогрессирования атеросклеротического поражения, были подобными у пациентов с исходными уровнями Х-ЛПНП выше и ниже средних.

Дополнительный анализ. Мы также сравнили скорость прогрессирования в обеих группах лечения для пациентов, достигших уровней Х-ЛПНП ниже 2,59 ммоль/л. В группе правастатина 65% пациентов достигли этих уровней, тогда как в группе аторвастатина — 97%. При сравнении этих пациентов обнаружена выраженная тенденция к замедлению прогрессирования в группе аторвастатина (Р = 0,07). При анализе данных подгрупп, достигших желаемых уровней Х-ЛПНП, были обнаружены прогрессирование в группе правастатина и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе аторвастатина по сравнению с исходным уровнем.

Оба режима лечения пациенты переносили хорошо. Число клинических событий в этом 18-месячном исследовании было слишком малым, что не позволило провести анализ заболеваемости и смертности.

Обсуждение

Хотя статины представляют собой наиболее изученные современные кардиологические препараты, оптимальный подход к снижению холестерина у пациентов с установленным диагнозом ИБС остается противоречивым. Современные американские и европейские рекомендации подчеркивают необходимость снижать уровень Х-ЛПНП до уровня ниже 2,59 ммоль/л. В рекомендациях предполагается, что различные стратегии снижения липидов обеспечат подобные преимущества, если пациенты достигнут рекомендуемых целевых уровней Х-ЛПНП. Поскольку в больших исследованиях статинов преимущественно использовалась одинаковая доза одного статина у всех пациентов, нет сравнительных данных, которые бы указывали на более выраженные клинические преимущества при достижении более агрессивных целевых уровней Х-ЛПНП либо применении альтернативных препаратов. Мы приблизились к восполнению этого пробела в знаниях, выполнив первое активно контролируемое исследование влияния статинов на прогрессирование ИБС.

В нашем исследовании пациенты с умеренным повышением холестерина в течение 18 месяцев получали интенсивную терапию при помощи 80 мг аторвастатина и у них было обнаружено значительное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами, получившими менее интенсивный режим лечения с назначением 40 мг правастатина. Относительно первичного и вторичного параметров эффективности скорость прогрессирования процесса была ниже у пациентов, лечившихся более интенсивно (Р = 0,02 до Р<0,001). Подобные результаты наблюдались в предварительно определенных подгруппах. В целом эти находки обеспечивают веское доказательство того, что интенсивное лечение с применением максимально допустимой дозы аторвастатина замедляет прогрессирование атеросклероза по сравнению с более умеренным режимом, состоящим в назначении 40 мг правастатина.

Данные находки имеют потенциальное значение для рекомендаций по лечению пациентов с дислипидемией и установленным диагнозом ИБС. Настоящие рекомендации базируются на том уровне Х-ЛПНП, который считается оптимальным для вторичной профилактики (<2,59 ммоль/л). Наше исследование свидетельствует, что оптимальный положительный эффект достигается при использовании более интенсивного режима (аторвастатин), целью которого является достижение значительно более низких, чем в настоящих рекомендациях, уровней Х-ЛПНП. Отличия между двумя режимами лечения были очевидными для пациентов, имевших исходные уровни Х-ЛПНП и холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) выше и ниже средних. Таким образом, у пациентов с уровнями Х-ЛПНП ниже средних в начале лечения наблюдались аналогичные положительные эффекты при более интенсивном режиме лечения (аторвастатин). Эта находка соответствует данным, полученным в других клинических исследованиях, например, исследовании Heart Protection Study, в котором было засвидетельствовано дальнейшее снижение риска при назначении симвастатина пациентам с исходными уровнями Х-ЛПНП выше и ниже 2,59 ммоль/л. Наше исследование не обеспечивает достаточного числа доказательств, позволяющих изменить настоящие рекомендации, поэтому продолжается ряд других исследований, в которых оцениваются клинические последствия при сравнении более интенсивного и менее интенсивного липидоснижающего лечения.

По данным исследования REVERSAL можно предположить существование нескольких потенциальных механизмов достижения более выраженного клинического эффекта при интенсивном режиме лечения. Уровень большинства атерогенных липопротеинов в большей степени снизился в группе интенсивного лечения (аторвастатин), в том числе уровень Х-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов. Однако, помимо более выраженного снижения Х-ЛПНП, на результаты могли повлиять и другие факторы, в том числе различный эффект на воспаление двух режимов лечения. Снижение на 36,4% СРП в группе аторвастатина по сравнению с 5,2% снижением этого фактора воспаления в группе правастатина превысило ожидаемое и было статистически значимым (Р<0,001). Для выявления связи между степенью снижения СРП и других маркеров воспаления и влиянием на прогрессирование коронарного атеросклероза необходим дополнительный анализ.

Отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе интенсивного лечения было очевидным для первичной конечной точки, трех предварительно определенных вторичных конечных точек и в 22 предварительно определенных подгруппах. Эти подгруппы включали мужчин и женщин, лиц с диабетом и без него, лиц с гипертензией и без таковой. И наоборот, пациенты, получившие менее интенсивное лечение — 40 мг правастатина, засвидетельствовали существенное прогрессирование относительно всех предварительно определенных параметров эффективности в 15 из 22 подгрупп.

Линейный регрессионный анализ показал обратную связь между процентом снижения уровня Х-ЛПНП и прогрессированием атеросклероза (изменение объема атеромы) для обоих препаратов. Однако только лишь снижение уровня Х-ЛПНП не могло объяснить все различия в эффективности. Скорость прогрессирования при любом уровне Х-ЛПНП была ниже при лечении аторвастатином по сравнению с правастатином. Эти данные дают серьезные основания предполагать, что и другие факторы также играют существенную роль в улучшении результатов в группе, леченной аторвастатином. Наиболее вероятным объяснением является то, что в группе аторвастатина было более выраженное снижение СРП и триглицеридов. Это наблюдение поддерживает тот факт, что прогрессирование атеросклероза наблюдалось даже у тех пациентов из группы правастатина, у которых удалось снизить уровень Х-ЛПНП ниже рекомендуемого целевого уровня 2,59 ммоль/л. Важно также и то, что уменьшение скорости прогрессирования в группе более интенсивного лечения аторвастатином было достигнуто при профиле безопасности и переносимости, подобном таковому при использовании умеренного режима лечения правастатином.

Это первое большое рандомизированное исследование, в котором непосредственно сравнивалась скорость прогрессирования ИБС у пациентов, которых лечили двумя различными статинами. Все предшествующие исследования, в которых оценивались прогресс-регресс коронарного атеросклероза, были плацебо-контролируемыми и более длительными (2–3 года). Несмотря на то, что недавнее исследование, проведенное в одном центре и в котором использовалась комбинация симвастатина и ниацина, засвидетельствовало уменьшение тяжести стеноза по ангиографическим признакам, большинство предшествующих исследований засвидетельствовали лишь замедление прогрессирования заболевания, а не регресс или отсутствие прогрессирования. Однако в этих исследованиях, как правило, применялись стартовые дозы статинов и поэтому не изучался потенциал более интенсивной терапии относительно замедления или предотвращения прогрессирования. Наше исследование имело несколько важных преимуществ перед предшествующими исследованиями. Активно тестируемый препарат аторвастатин (в дозе 80 мг) проявил более мощные липидоснижающие свойства, обуславливая как снижение уровня Х-ЛПНП практически на 50%, так и существенное снижение СРП. Метод оценки атеросклероза (внутрисосудистый ультразвук) является также относительно новым, он позволяет измерять непосредственно объем атеромы, а не только лишь степень сужения просвета. Интересно, что два других исследования, в которых использовался ультразвуковой метод для изображения стенки сосуда (измерение толщины интимы-медии сонной артерии), также засвидетельствовали замедление прогрессирования атеросклероза при интенсивном лечении с использованием 80 мг аторвастатина.

Важность такой конечной точки клинического исследования, как скорость прогрессирования атеросклероза, также требует дополнительного комментария. Достаточно непросто провести активно контролированное исследование статинов с применением таких клинических точек, как заболеваемость и смертность, поскольку различие в частоте событий, вероятно, будет малым. Такие исследования требуют вовлечения приблизительно 10 000 пациентов при сроке наблюдения 5–6 лет. Дизайн нашего исследования позволил сравнить 2 активных препарата при размере выборки приблизительно 500 пациентов и продолжительности наблюдения всего 18 месяцев. Однако, чтобы принять этот результат как клинически значимый, важно иметь доказательства связи между скоростью прогрессирования и клиническими последствиями. Такая связь была продемонстрирована в предшествующих ангиографических исследованиях, в которых подтвердилась более высокая частота отрицательных клинических последствий у пациентов с ускоренным прогрессированием заболевания. В этих исследованиях небольшие отличия в скорости прогрессирования атеросклероза ассоциировались с существенными различиями в клинических последствиях.

Мы считаем, что наше исследование имеет важное значение для понимания естественного течения ИБС. Ранее коронарный атеросклероз рассматривался как процесс прогрессирующего заболевания, при котором большинство методов лечения позволяют лишь замедлить неумолимое прогрессирование болезни. Наше исследование покачнуло эту парадигму, так как интенсивные липидоснижающие стратегии можно применять для остановки и потенциальной реверсии процесса атеросклеротического поражения. У некоторых пациентов из исследования REVERSAL мы наблюдали значительный регресс атеросклероза (рисунок 2). Эти наблюдения подтверждают способность антиатеросклеротической терапии вызвать реверсию патологического процесса. Однако следует подчеркнуть, что у многих пациентов в обеих группах наблюдался существенный прогресс заболевания, несмотря на терапию статином.

Рис. 2. Внутрисосудистые ультразвуковые изображения в начале исследования и после завершения лечения.
А. Площадь атеромы рассчитывается вычитанием площади просвета сосуда от площади наружной эластической мембраны (НЭМ). Б. Пациент, которого было рандомизировано на прием 80 мг аторва­статина. Отмечается существенное уменьшение площади атеромы (с 13,0 до 7,4 мм²). Отмечается менее выраженное увеличение площади просвета (с 7,7 до 9,8 мм²).

Наше исследование имеет свои ограничения. Внутрисосудистый ультразвук является относительно новым методом оценки тяжести атеросклероза. Поэтому клиническое значение доказательств положительного влияния препаратов, полученных при помощи внутрисосудистого ультразвука, остается невыясненным. Мы признаем, что такие значимые отрицательные клинические последствия, как смерть или ИМ, являются наиболее важными клиническими точками для исследований вторичной профилактики. Для проведения статистического анализа было слишком мало событий, поскольку за 502 пациентами велось наблюдение всего лишь 18 месяцев. Поэтому наши находки должны подтвердиться в больших исследованиях, в которых будут сравнены заболеваемость и смертность при использовании альтернативных липидоснижающих режимов. В настоящее время продолжается несколько исследований, в которых сравнивается эффект интенсивного и умеренного липидоснижающего режимов на клинические последствия. Результаты этих исследований появятся через несколько лет.

Несмотря на перечисленные ограничения, мы полагаем, что следующие выводы являются оправданными. При вторичной профилактике интенсивное лечение с применением 80 мг аторвастатина у пациентов с умеренным повышением холестерина замедлило прогрессирование коронарного атеросклероза по сравнению с более мягким липидоснижающим режимом, при котором применялось 40 мг правастатина. По сравнению с исходным уровнем интенсивное лечение остановило прогрессирование атеросклероза, тогда как умеренный режим терапии ассоциировался с существенным прогрессированием заболевания. Интенсивный режим приводил к более выраженному снижению уровня атерогенных липопротеинов и СРП, что, вероятно, объясняет положительные результаты. Для достижения максимального замедления прогрессирования коронарного атеросклероза необходима более интенсивная липидоснижающая терапия, нежели предлагаемая в настоящее время национальными и международными рекомендациями.

Подготовил Владимир Павлюк