КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Влияние мелоксикама на послеоперационную боль после абдоминальной гистерэктомии

Сокращенное изложение

Thompson J. P., Sharpe P., Kiani S., Owen-Smith O.
Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy.
British Journal of Anaesthesia 2000; 84(2): 151–4.

Ферментная система циклооксигеназы (ЦОГ), которая катализирует синтез простагландинов и других медиаторов воспаления из их предшественников (производных арахидоновой кислоты), включает две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является конститутивной и отвечает за продукцию тромбоксана А₂ (ТХА₂) в тромбоцитах, простагландина Е₂ (PGE₂) в почках и простациклина в эндотелиоцитах и слизистой желудка, тогда как ЦОГ-2 при нормальном состоянии организма экспримируется лишь в определенных органах (например, в мозге, коре почек, женских половых органах и легких), и ее базальная активность в них невысока. Продукция ЦОГ-2 макрофагами, эндотелиоцитами и синовиоцитами индуцируется медиаторами воспаления, в т. ч. цитокинами и липополисахаридами. Такая индукция может происходить также в почках и пищеварительном канале. Если активность ЦОГ-1 доминирует при физиологическом состоянии организма, то индукция ЦОГ-2 отвечает за синтез большинства простагландинов при воспалении. Ингибирование ЦОГ-2 обуславливает противовоспалительный эффект, тогда как ингибирование ЦОГ-1 считается причиной многочисленных побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта и почек при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП).

Мелоксикам (Mobic, Boehringer Ingelheim)[1] относится к НСПВП с преимущественным влиянием на систему ЦОГ-2. В больших исследованиях с вовлечением больных остеоартритом при приеме этого средства засвидетельствовано меньшее число желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с неселективными НСПВП. Kак правило, неселективные НСПВП применяются с целью обезболивания после небольших хирургических вмешательств, а также как адъювантный анальгетик в “большой” хирургии: их введение уменьшает потребность в назначении морфина. Однако в некоторых группах больных их применение ограничено по причине побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, почек и системы свертывания крови. Теоретически НСПВП с преимущественным либо селективным ингибированием ЦОГ-2 имеют преимущества при введении в послеоперационном периоде в связи с меньшим потенциалом побочных эффектов, однако сообщений об их применении в большой хирургии нет. Поэтому было изучено влияние введения мелоксикама на боль и необходимость введения морфина после абдоминальной гистерэктомии.

Пациенты и методы

Мы включили в двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролированное исследование 36 женщин в возрасте 30–70 лет, которым была выполнена плановая тотальная гистерэктомия с абдоминального доступа. Критериями для исключения были ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), хроническая терапия НСПВП, статус ASA ³ III, злокачественные опухоли либо противопоказания к назначению неселективных НСПВП (пептическая язва, астма и т. п.). Пациенток рандомизировали для получения 15 мг мелоксикама в свечах либо плацебо. Оперативное вмешательство проводилось под стандартизированным общим обезболиванием (вводный наркоз — пропофол 2–3 мг/кг, миорелаксант — венокурониум, поддерживающий наркоз — 1–2% изофлюран и смесь закиси азота и кислорода 2: 1). Свечи мелоксикама или плацебо вводили после индукции наркоза до начала оперативного вмешательства. В момент начала операции всем пациенткам внутривенно вводили морфин в дозе 0,15 мг/кг, после операции все больные получали морфин при помощи стандартного насоса, контролируемого больной (PCA-pump), — болюсное введение 1 мг, выключение на 5 мин. На момент 2, 4, 8 12 и 24 час. оценивалась интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (от 0 до 100 мм, где 0 — отсутствие боли, 100 — боль настолько интенсивная, которую только можно представить) и дозу морфина, введенного при помощи PCA. Интенсивность боли оценивалась в покое, при глубоком вдохе и кашле и в положении сидя в постели. Отмечались частота тошноты и необходимость в противорвотных средствах, степень седации (0 — отсутствует, 1 — больная сонная, однако просыпается на оклик; 2 — больная сонная, но просыпается, если ее потормошить) и побочные эффекты.

Результаты

По среднему возрасту и массе тела больных значимых отличий между группами мелоксикама и плацебо не было. В табл. 1 показана кумулятивая доза морфина за 24 час., частота тошноты и седации в обеих группах больных. В какой-либо из моментов наблюдения значимых отличий между группами обнаружено не было.

Таблица 1. Средняя кумулятивная доза морфина,
частота тошноты и седации в группах мелоксикама и плацебо

При оценке по ВАШ в группе плацебо боль была гораздо интенсивнее, нежели в покое, так же как и при движениях или кашле. Среднее значение AUC (площадь под кривой) для кривой интенсивности боли на протяжении суток в покое составляло 683 ± 354 и 367 ± 184 мм × час. соответственно в группах плацебо и мелоксикама (p < 0,005). При движениях среднее значение AUC составляло соответственно 1197 ± 429 в противовес 849 ± 395 мм × час., а при кашле — 1150 ± 378 в противовес 884 ± 298 мм × час. (p < 0,05 в обоих случаях). У 9 пациентов в группе плацебо и у 12 в группе мелоксикама существовала необходимость введения противорвотных средств, однако рвоты на протяжении первых суток после операции не отмечено в обеих группах.

Обсуждение

Таким образом, у пациенток, которым была выполнена гистерэктомия с абдоминального доступа, введение 15 мг мелоксикама приводило к существенному уменьшению боли в послеоперационном периоде, хотя доза морфина, введенная при помощи PCA-насоса в течение 24 час., не приводила к значимым отличиям по сравнению с группой плацебо. Не отмечалось также различий в частоте нежелательных эффектов, что может быть обусловлено подобными дозами морфина.

В большинстве, однако не во всех исследованиях, в которых сравнивался послеоперационный анальгезирующий эффект различных неселективных НСПВП, отмечено уменьшение необходимости введения опиатов, интенсивности боли либо оба эти результата одновременно, несмотря на то что применялись различные препараты, дозы и схемы введения после различных хирургических вмешательств. Доза морфина уменьшилась вдвое у пациенток, которым была выполнена абдоминальная гистерэктомия и перед операцией ректально введен диклофенак 100 мг, повторно он вводился каждые 12 час. в течение 3 суток (Scott et Jennings, 1997). Hodsman et al. отметили, что внутримышечное введение диклофенака после больших операций сопровождалось уменьшением вводимой дозы морфина, хотя интенсивность боли при этом была подобной таковой в группе плацебо.

Для мелоксикама характерны высокое сродство к белкам плазмы, малый объем распределения, низкий клиренс и продолжительный терминальный период полусуществования, что позволяет вводить этот препарат раз в сутки. Максимальная концентрация в плазме достигается через 5 час. после введения per os или per rectum и возрастает при повторных введениях, поэтому возможно, что препарат целесообразно вводить еще за несколько часов до операции с повторными введениями после нее. Определение оптимальной схемы введения не являлось заданием данного пилотного исследования.

Соотношение селективности ЦОГ-2/ЦОГ-1 для мелоксикама в исследованиях у человека составляет 10–13: 1. В настоящее время в клиническую практику внедрены еще более специфические ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб и рофекоксиб, однако исследований анальгезирующей эффективности данных средств при больших хирургических вмешательствах нет, кроме того, их эффективность при использовании с такой целью не определена.

Таким образом, данное исследование засвидетельствовало эффективность мелоксикама, являющегося НСПВП с преимущественным влиянием на ЦОГ-2, у пациенток, которым выполнялось большое хирургическое вмешательство. Традиционные НСПВП давно и широко применяют с этой целью. Назначение ЦОГ-2-селективных либо ЦОГ-2-специфических средств может иметь преимущества, особенно у лиц пожилого возраста, в связи со снижением риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. Для определения их эффективности, оптимальных доз и схем введения необходимы дальнейшие исследования.

[1] В Украине зарегистрирован и продается под торговым названием "Мовалис".