КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

Вплив мелоксикаму на післяопераційний біль
після абдомінальної гістеректомії

Скорочений виклад

Thompson J. P., Sharpe P., Kiani S., Owen-Smith O.
Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy.
British Journal of Anaesthesia 2000; 84(2): 151–4.

Ферментна система циклооксигенази (ЦОГ), яка каталізує синтез простагландинів та інших медіаторів запалення з їх прекурсорів (похідних арахідонової кислоти), включає дві ізоформи — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 є конститутивною і відповідає за продукцію тромбоксану А2 (ТХА2) у тромбоцитах, простагландину Е2 (PGE2) в нирках і простацикліну в ендотеліоцитах і слизівці шлунка. Натомість ЦОГ-2 при нормальному стані організму експримується лише в деяких органах (наприклад, у мозку, корі нирок, жіночих статевих органах і легенях), і її базальна активність у них невисока. Продукція ЦОГ-2 макрофагами, ендотеліоцитами та синовіоцитами індукується медіаторами запалення, у т. ч. цитокінами і ліпополісахаридами. Така індукція може відбуватися також у нирках і травному каналі. Якщо активність ЦОГ-1 домінує у фізіологічному стані організму, то індукція ЦОГ-2 відповідає за синтез більшості простагландинів при запаленні. Інгібування ЦОГ-2 зумовлює протизапальний ефект, натомість інгібування ЦОГ-1 вважають причиною численних побічних ефектів з боку травного каналу і нирок при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП).

Мелоксикам (Mobic, Boehringer Ingelheim)[1] є НСПЗП з переважним впливом на систему ЦОГ-2. У великих дослідженнях із залученням хворих на остеоартрит при прийомі цього засобу засвідчено меншу кількість шлунково-кишкових побічних ефектів порівняно з неселективними НСПЗП. Як звичайно, неселективні НСПЗП застосовують з метою знеболення після невеликих хірургічних втручань, а також як ад’ювантний анальгетик у “великій” хірургії: їх введення зменшує потребу у призначенні морфіну. Однак у деяких групах хворих їх застосування обмежене через побічні ефекти з боку травного каналу, нирок і системи зсідання крові. Теоретично НСПЗП з переважним або селективним інгібуванням ЦОГ-2 мають переваги при введенні у післяопераційному періоді через менший потенціал спричинення побічних ефектів, однак повідомлень про їх застосування у великій хірургії немає. Тому було досліджено вплив введення мелоксикаму на біль і потребу введення морфіну після абдомінальної гістеректомії.

Пацієнти та методи

Ми включили у подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження 36 жінок віком 30–70 років, яким виконали планову тотальну гістеректомію з абдомінального доступу. Kритеріями для виключення були ожиріння (ІМТ>30 кг/м2), хронічна терапія НСПЗП, статус ASA ³ III, злоякісні пухлини або протипоказання до призначення неселективних НСПЗП (пептична виразка, астма тощо). Пацієнток рандомізували для отримання 15 мг мелоксикаму у свічках або плацебо. Оперативне втручання проводили під стандартизованим загальним знечуленням (початковий наркоз — пропофол 2–3 мг/кг, міорелаксант — венокуроніум, підтримуючий наркоз — 1–2% ізофлюран і суміш закису азоту і кисню 2: 1). Свічки мелоксикаму або плацебо вводили після індукції наркозу до початку оперативного втручання. У момент початку операції всім пацієнткам внутрішньовенно вводили морфін у дозі 0,15 мг/кг, після операції усі хворі отримували морфін за допомогою стандартного насоса, контрольованого хворою (PCA-pump), — болюсне введення 1 мг, вимкнення на 5 хв. На момент 2, 4, 8 12 і 24 год. оцінювали інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) (від 0 до 100 мм, де 0 — відсутність болю, 100 — біль найсильніший, який тільки можна уявити) та дозу морфіну введеного за допомогою PCA. Інтенсивність болю оцінювали у спокої, при глибокому вдиху і кашлі та при сіданні в ліжку. Відзначали частоту нудоти і потребу в антиеметиках, ступінь седації (0 — відсутня, 1— хвора сонна, але пробуджується при оклику; 2 — хвора сонна, але пробуджується, якщо її потермосити) та побічні ефекти.

Результати

Середній вік і маса тіла хворих не мала значущих відмінностей між групами мелоксикаму і плацебо. У табл. 1 наведено кумулятивну дозу морфіну за 24 год., частоту нудоти і седації в обох групах хворих. У будь-який з моментів спостереження не було відзначено значущих відмінностей між групами.

Таблиця 1. Середня кумулятивна доза морфіну,
частота нудоти і седації у групах мелоксикаму і плацебо

Час після операції, год. Кумулятивна доза морфіну (мг), M ± s Частота нудоти (n) Седація, >1 бала (n)
Мелоксикам Плацебо Мелоксикам Плацебо Мелоксикам Плацебо
2 11,3 ± 5,6 11,4 ± 5,5 2 1 8 6
4 16,3 ± 8,3 15,5 ± 7,8 2 0 5 4
8 21,9 ± 13 20,2 ± 10,1 4 2 4 2
12 27,4 ± 14,9 24,6 ± 12,4 1 4 2 1
24 38,2 ± 20,8 33,2 ± 16,9 2 1 1 0

При оцінці за ВАШ у групі плацебо біль був суттєво інтенсивнішим як у спокої, так і при рухах або кашлі. Середнє значення AUC (площа під кривою) для кривої інтенсивності болю упродовж доби у спокої становило 683 ± 354 і 367 ± 184 мм ´ год. відповідно у групах плацебо і мелоксикаму (p < 0,005). При рухах середнє значення AUC становило відповідно 1197 ± 429 на противагу 849 ± 395 мм ´ год., а при кашлі — 1150 ± 378 на противагу 884 ± 298 мм ´ год. (p < 0,05 в обох випадках). У 9 пацієнтів у групі плацебо і в 12 у групі мелоксикаму була потреба у введенні антиеметиків, однак блювання протягом першої доби після операції не відзначали в обох групах.

Обговорення

Таким чином, у пацієнток, яким виконували гістеректомію з абдомінального доступу, введення 15 мг мелоксикаму зумовлювало суттєве зменшення болю в післяопераційному періоді, хоча доза морфіну, введена з допомогою PCA-насоса упродовж 24 год., не мала значущих відмінностей порівняно з групою плацебо. Не було відзначено також відмінностей у частоті небажаних ефектів, що може бути зумовлено подібними дозами морфіну.

У більшості, але не у всіх дослідженнях, в яких порівнювали післяопераційний анальгетичний ефект різних неселективних НСПЗП, відзначено зменшення потреби у введенні опіатів, інтенсивності болю або обидва ці результати одночасно, незважаючи на те що застосовували різні препарати, дози і схеми введення після різних хірургічних втручань. Доза морфіну зменшилася удвічі в пацієнток, яким виконували абдомінальну гістеректомію і перед операцією ректально вводили диклофенак 100 мг, повторюючи введення кожні 12 год. упродовж 3 діб (Scott et Jennings, 1997). Hodsman et al. відзначили, що внутрішньом’язове введення диклофенаку після великих операцій супроводжувалося зменшенням введеної дози морфіну, хоч інтенсивність болю при цьому була подібною до інтенсивності болю у групі плацебо.

Для мелоксикаму характерні висока спорідненість до білків плазми, малий об’єм розподілу, низький кліренс і тривалий термінальний період півіснування, що дає змогу вводити цей засіб раз на добу. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 5 год. після введення per os або per rectum і зростає при повторних введеннях, тому можливо, що препарат доцільно вводити ще за кілька годин до операції з повторними введеннями після неї. З’ясування оптимальної схеми призначення не було завданням цього пілотного дослідження.

Відношення селективності ЦОГ-2/ЦОГ-1 для мелоксикаму в дослідженнях у людей становить 10–13 : 1. Нині запроваджено у клінічну практику ще більш специфічні інгібітори ЦОГ-2 целекоксиб і рофекоксиб, однак досліджень анальгетичної ефективності цих засобів при великих хірургічних втручаннях немає, і їх ефективність при застосуванні з такою метою не з’ясована.

Таким чином, це дослідження засвідчило ефективність мелоксикаму, який є НСПЗП з переважним впливом на ЦОГ-2, в пацієнток, яким виконували велике хірургічне втручання. Традиційні НСПЗП давно і широко застосовують з цією метою. Призначення ЦОГ-2-селективних або ЦОГ-2-специфічних засобів може мати переваги, особливо в осіб похилого віку, через зменшення ризику побічних гастроінтестинальних або ниркових ефектів. Для з’ясування їх ефективності, оптимальних доз і схем введення необхідні подальші дослідження.


[1] В Україні зареєстрований і продається під торговою назвою “Моваліс”.