РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Клінічні наслідки в гіпертензивних пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, яким призначали схеми лікування на основі вальзартану чи амлодипіну:
рандомізоване дослідження VALUE

Скорочений виклад

S. Julius, S. E. Kjeldsen, M. Weber et al. для групи дослідників VALUE
Lancet 2004; 363: 2022-31

Вступ

Опубліковано дані про суттєву користь препаратів з групи антагоністів кальцію та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) для профілактики серйозних серцево-судинних ускладнень і смертності. Однак великі дослідження гіпертензії не змогли засвідчити суттєвої відмінності між схемами лікування на основі діуретиків, бета-блокаторів, антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ чи альфа-блокаторів. Дослідження LIFE засвідчило переваги блокатора рецепторів ангіотензину ІІ лозартану над бета-блокатором атенололом у гіпертензивних пацієнтів з гіпертрофією лівого шлуночка — в основному зниження на 25% частоти інсультів. У Другому Національному австралійському дослідженні артеріального тиску повідомили про меншу кількість серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, яких лікували інгібітором АПФ, порівняно з діуретиками. Тому за питання, чи механізм дії антигіпертензивних препаратів може впливати на їх клінічний ефект, залишається відкритим.

Дослідження VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) дало ще одну можливість перевірити цю гіпотезу, порівнявши ефекти двох сучасних препаратів. Дослідження VALUE було побудовано таким чином, щоб порівняти ефекти схем лікування на основі блокатора ангіотензинових рецепторів вальзартану чи антагоніста кальцію амлодипіну* на серцеву захворюваність і смертність у пацієнтів з есенціальною гіпертензією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Гіпотезою дослідження було те, що при тому самому рівні контролю артеріального тиску (АТ) лікування на основі вальзартану матиме переваги над лікуванням на основі амлодипіну стосовно зниження серцевої захворюваності і смертності. Є вагомі докази того, що підвищені концентрації ангіотензину ІІ — незалежний фактор ризику виникнення серцевого захворювання. Очікували, що вальзартан знизить серцеву захворюваність, і це зниження буде виходити за межі суто гіпотензивного ефекту. Амлодипін було обрано як препарат для порівняння, оскільки він ефективно знижує АТ, але не було доведено, що він має специфічні кардіопротекторні властивості.


*В Україні препарат зареєстрований компанією “Пфайзер” під назвою НОРВАСK.


У дослідженні використали специфічний алгоритм, який залежав від віку, ризику і факторів захворювання, з метою залучення популяції пацієнтів з гіпертензією і високим ризиком виникнення серцевого захворювання. У цій статті подаємо основні результати дослідження.

МЕТОДИ

Дизайн дослідження

Дослідження VALUE було проспективним, мультинаціональним, подвійним сліпим, рандомізованим, активно контрольованим дослідженням із застосуванням паралельних груп. Первинним завданням було порівняти при тому самому рівні досягнутого АТ довготривалі ефекти на виникнення серцевої захворюваності і смертності антигіпертензивної терапії, яку розпочинали з вальзартану чи амлодипіну в гіпертензивних пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком.

Медикаментами для дослідження були в капсулах, які неможливо було розрізнити за зовнішнім виглядом. Таблетки гідрохлоротіазиду призначались відкрито.

За безпекою стежив незалежний наглядовий комітет.

Популяція і лікування

У дослідження VALUE залучали пацієнтів віком 50 років і більше з лікованою або нелікованою гіпертензією і наперед визначеним поєднанням серцево-судинних факторів ризику і серцево-судинного захворювання.

Визначеними факторами ризику були: чоловіча стать, вік понад 50 років, верифікований цукровий діабет, активне куріння, високий рівень загального холестерину, ознаки гіпертрофії лівого шлуночка на ЕKГ, протеїнурія і підвищений креатинін сироватки між 150 і 265 мкмоль/л. Визначеними захворюваннями були верифікована ІХС, цереброваскулярне захворювання чи оклюзивне захворювання периферичних артерій, а також гіпертрофія лівого шлуночка з ознаками перевантаження на ЕKГ.

Пацієнти, які вже отримували антигіпертензивне лікування, припиняли приймати попередні препарати і відразу переходили в одну з гілок дослідження VALUE (вальзартан 80 мг чи амлодипін 5 мг), уникаючи періоду прийому плацебо (див. рис. 1). Для нелікованих пацієнтів гіпертензію визначали як середній систолічний АТ в положенні сидячи між 160 і 210 мм рт. ст. і середній діастолічний АТ в положенні сидячи менше ніж 115 мм рт. ст. Пацієнтів з добре контрольованою гіпертензією також включали в дослідження і нижньої межі АТ для них не встановлювали.

img 1

Рис. 1. Дизайн дослідження.

В — вальзартан. А — амлодипін. ГХТЗ — гідрохлоротіазид.

За пацієнтами стежили від 4 до 6 років з регулярними візитами. Медикаментозне лікування титрували вверх у п’ять кроків, щоб досягти цільового АТ менше 140/90 мм рт. ст.

Клінічні наслідки

Первинною кінцевою точкою був час до виникнення першої серцевої події (сукупна точка раптової серцевої смерті, фатального ІМ, смерті під час або після черезшкірного коронарного втручання або аортокоронарного шунтування, смерть унаслідок серцевої недостатності, смерть, асоційована з недавнім ІМ, підтвердженим при аутопсії, серцева недостатність, що вимагає госпіталізації, нефатальний ІМ або будь-яка невідкладна процедура, виконана для запобігання обширному ІМ). Наперед визначеними вторинними кінцевими точками були фатальний і нефатальний ІМ, фатальна і нефатальна серцева недостатність, фатальний і нефатальний інсульт. Наперед також запланували аналізи смертності від усіх причин і нових випадків діабету.

Для виявлення нових випадків діабету ми виключали з аналізу всіх пацієнтів, які при включенні в дослідження мали діагноз діабету, отримували протидіабетичні препарати або мали патологічні рівні глюкози. Діагноз діабету, який виник уперше, встановлювали, якщо концентрація глюкози в сироватці перевищувала 7,8 ммоль/л.

Дослідження завершилось 5 грудня 2003 року.

РЕЗУЛЬТАТИ

15 313 пацієнтів рандомізували в дослідження в 31 країні між вереснем 1997 року і листопадом 1999 року. Обидві групи лікування були подібними за демографічними характеристиками, важкістю гіпертензії, прийомом антигіпертензивних препаратів до дослідження і поширенням супутніх серцево-судинних станів. В аналіз включили 15 245 рандомізованих пацієнтів. Лише 90 пацієнтів (0,6%) було втрачено для спостереження.

Середній час спостереження становив 4,2 року. 5636 пацієнтів у групі вальзартану (73,7%) і 5691 пацієнт у групі амлодипіну (74,9%) отримували досліджуваний препарат протягом усього періоду спостереження. Відсоток пацієнтів, які отримували монотерапію вальзартаном як останній зареєстрований досліджуваний медикамент, був суттєво меншим, ніж відсоток пацієнтів, які отримували монотерапію амлодипіном; крім того, більший відсоток пацієнтів у групі вальзартану отримував вищу дозу досліджуваного препарату плюс гідрохлоротіазид плюс інший антигіпертензивний препарат, ніж у групі амлодипіну. Середня денна доза була 151,7 мг для вальзартану і 8,5 мг для амлодипіну.

На момент завершення дослідження або на момент останнього візиту середній АТ був 139,3/79,2 мм рт. ст. у пацієнтів з гілки вальзартану і 137,5/77,7 мм рт. ст. у пацієнтів з гілки амлодипіну (зниження АТ від вихідного рівня до кінця дослідження відповідно 15,2/8,2 і 17,3/9,9 мм рт. ст. для гілок вальзартану і амлодипіну; р < 0,0001 між групами, рис. 2). Через 1 місяць лікування АТ у групі амлодипіну був суттєво (4,0/2,1 мм рт. ст.) нижчим, ніж у групі вальзартану. Через 6 місяців різниця зменшилась до 2,1/1,6 мм рт. ст. Після цього середня різниця між АТ становила 2,0/1,6 мм рт. ст. Цільових показників АТ було досягнуто у 4392 (58%) пацієнтів з групи вальзартану і 4793 (64%) з групи амлодипіну для систолічного АТ (< 140 мм рт. ст.) і відповідно в 6652 (88%) і в 6940 (92%) для діастолічного тиску (< 90 мм рт. ст.). Цільового АТ (для систолічного і діастолічного) було досягнуто у 4274 (56%) пацієнтів у групі вальзартану і 4694 (62%) у групі амлодипіну.

img 2

Рис. 2. Систолічний і діастолічний АТ і відмінності (вальзартан-амлодипін) в АТ між групами лікування протягом часу спостереження.
Відмінність АТ між групами лікування була значущою (< 0,000) в будь-якій часовій точці. Загальна відмінність систолічного АТ = 2,23 мм рт. ст.; загальна відмінність діастолічного АТ = 1,59 мм рт. ст.

Основні дані стосовно впливу на клінічні наслідки подано в таблиці 1. Частота основного показника, а саме сукупної точки серцевої смертності і захворюваності, між двома групами суттєво не відрізнялась. Із вторинних кінцевих точок інфаркт міокарда суттєво частіше (р = 0,02) виникав у групі вальзартану, тоді як частота госпіталізацій з приводу серцевої недостатності й інсульту (фатального і нефатального) була подібною між двома групами. Частота всіх серцево-судинних подій, включаючи інсульт, була 1074 у групі вальзартану на противагу 1021 у групі амлодипіну. Частота смерті від усіх причин суттєво не відрізнялась між групами. Нові випадки діабету виникали суттєво рідше у пацієнтів з групи вальзартану, ніж у пацієнтів з групи амлодипіну (p < 0,0001).

Таблиця 1. Кінцеві точки (ті, що вперше виникли у будь-якій категорії)

Вальзартан (n = 7649) Амлодипін (n = 7596) Співвідношення ризику (95% ДІ) Р
n (%) На 1000 пацієнто-років n (%) На 1000 пацієнто-років
Первинна сукупна 810 (10,6%) 25,5 789 (10,4%) 24,7 1,04 (0,94–1,15) 0,49
Серцева смертність 304 (4,0%) 9,2 304 (4,0%) 9,2 1,01 (0,86–1,18) 0,90
Серцева захворюваність 586 (7,7%) 18,4 578 (7,6%) 18,1 1,02 (0,91–1,15) 0,71
Інфаркт міокарда* 369 (4,8%) 11,4 313 (4,1%) 9,6 1,19 (1,02–1,38) 0,02
Серцева недостатність* 354 (4,6%) 11,0 400 (5,3%) 12,4 0,89 (0,77–1,03) 0,12
Інсульт* 322 (4,2%) 10,0 281 (3,7%) 8,7 1,15 (0,98–1,35) 0,08
Смерть від усіх причин 841 (11,0%) 25,6 818 (10,8%) 24,8 1,04 (0,94–1,14) 0,45
Діабет, що виник уперше 690 (13,1%) 32,1 845 (16,4%) 41,1 0,77** (0,69–0,86) <0,0001

*Фатальний і нефатальний. **Співвідношення шансів. Частота виникнення базується на пацієнтах, які не мали діабету на момент включення в дослідження.

Криві Каплана-Мейєра для первинної і вторинних кінцевих точок подано на рисунках 3 і 4. Вищі співвідношення шансів на користь амлодипіну були відзначені для всіх кінцевих точок протягом перших шести місяців лікування, коли відмінності АТ між групами лікування були найбільшими. У наступні місяці відзначали послаблення у співвідношеннях шансів виникнення подій. Для госпіталізацій з приводу серцевої недостатності виявили тенденцію на користь вальзартану протягом останніх 4 років дослідження.

img 3

Рис. 3. Криві Каплана-Мейєра для первинної сукупної кінцевої точки.

img 4

Рис. 4. Криві Каплана-Мейєра для вторинних кінцевих точок і смертності від усіх причин.

Обидві стратегії лікування переносились добре, кількість важких побічних ефектів була невеликою (таблиця 2). Найчастіший побічний ефект — набряки, у тому числі периферичні набряки, удвічі частіше траплялись у групі амлодипіну порівняно з групою вальзартану. Гіпокаліємія також частіше траплялась у групі амлодипіну. Натомість запаморочення, болі голови і діарея частіше траплялись у групі вальзартану, хоча частота цих подій була низькою. Про стенокардію також частіше повідомляли пацієнти з групи вальзартану. 911 пацієнтів з групи вальзартану (11,9%) і 983 (12,9%) з групи амлодипіну припинили лікування через побічні ефекти.

Таблиця 2. Побічні дії

Вальзартан (n = 7622) Амлодипін (n = 7576) Р
Наперед визначені побічні дії
Периферичні набряки 1135 (14,9%) 2492 (32,9%) < 0,0001
Запаморочення 1257 (16,5%) 1083 (14,3%) < 0,0001
Біль голови 1120 (14,7%) 947 (12,5%) < 0,0001
Втомлюваність 739 (9,7%) 674 (8,9%) < 0,0750
Додаткові часті побічні дії
Діарея* 670 (8,8%) 515 (6,8%) < 0,0001
Стенокардія* 708 (9,3%) 485 (6,4%) < 0,0001
Стенокардія** 335 (4,4%) 234 (3,1%) < 0,0001
Набряки, інші* 243 (3,2%) 462 (6,1%) < 0,0001
Гіпокаліємія* 266 (3,5%) 469 (6,2%) < 0,0001
Фібриляція передсердь** 182 (2,4%) 151 (2,0%) 0,1197
Синкопе** 129 (1,7%) 75 (1,0%) <0,0001

*З частотою > 3% і відмінністю між групами лікування > 1%. **Повідомляли як про серйозні.

ОБГОВОРЕННЯ

Дослідження VALUE було створене, щоб перевірити гіпотезу про те, що при тому самому рівні контролю АТ схема лікування на основі вальзартану буде ліпшою, ніж схема лікування на основі амлодипіну, для кардіопротекції у пацієнтів з гіпертензією. Стосовно первинної сукупної кінцевої точки серцевої захворюваності і смертності, а також смертності від усіх причин не було виявлено суттєвої відмінності між групами лікування. У групі амлодипіну була суттєво нижчою частота інфаркту міокарда і вища частота нових випадків діабету, ніж у групі вальзартану. Найбільш постійною і статистично суттєвою відмінністю між групами був контроль АТ: лікування на основі амлодипіну було суттєво ефективнішою стосовно зниження АТ, особливо протягом ранніх фаз лікування. Відмінність в артеріальному тиску між схемами лікування була 4,0/2,1; 4,3/2,5; 3,0/2,0; 2,4/1,7; 2,1/1,6 і 2,0/1,5 мм рт. ст. відповідно через 1, 2, 3, 4, 6 і 12 місяців лікування, після чого ця різниця стабілізувалась на рівні 1,5/1,3 мм рт. ст.

Розбіжність у контролі артеріального тиску у групах порівняння в дослідженні VALUE ускладнює інтерпретацію результатів. Нездатність досягти еквівалентних рівнів АТ, особливо систолічного АТ, у групах лікування була частою особливістю порівняльних досліджень впливу антигіпертензивної терапії на клінічні наслідки. Позитивні тенденції щодо впливу на АТ в певній групі лікування може посилювати або пояснювати вплив на кінцеві точки в одних дослідженнях або маскувати відмінності в інших. З мета-регресійного аналізу зробили висновок, що результати сучасних досліджень можна пояснити в основному виявленими відмінностями в систолічному АТ, що в деяких випадках може відображати обрані дози досліджуваних препаратів. Відсутність зіставимого АТ у кінці сліпого дослідження переважно відображає обмежений діапазон наявної дози препарату. Діапазон застосованих доз ще більше звужується регуляторними відмінностями у міжнародних дослідженнях. Коли планувалось дослідження VALUE, для лікування гіпертензії у світі було схвалено дозу вальзартану 80–160 мг. Для вальзартану в діапазоні доз 40–160 мг було задокументовано лінійний зв’язок доза-реакція АТ без жодних ознак досягнення плато. Однак доза 320 мг, яку застосовували для лікування серцевої недостатності та дисфункції лівого шлуночка, не була схвалена для лікування гіпертензії.

Загальна сукупна кінцева точка захворюваності і смертності не відрізнялась між двома гілками лікування в дослідженні VALUE. Суттєво більше ІМ виявили у групі лікування на основі вальзартану. Однак у популяції дослідження VALUE, яка мала високий ризик виникнення ІХС, 79% надлишкових ІМ у групі вальзартану виникли в перші 2 роки дослідження. Після того, коли відмінність між групами щодо АТ зменшилась, тенденція до більшої частоти ІМ стала менш вираженою. Більш ранні і пізніші плацебо-контрольовані дослідження засвідчили, що зниження АТ зменшує частоту ішемічних подій на ту саму величину, незалежно від типу застосованих препаратів. Однак той сам ступінь зниження АТ викликав суттєво менше зниження частоти ІМ порівняно зі зниженням частоти інсультів. Це спостереження підтримувало думку, що в надмірному ризику ІХС при гіпертензії може бути залучений якийсь інший механізм, крім гіпертензії. Ця думка, у свою чергу, підживила сподівання, що нові препарати можуть забезпечувати ліпший захист від ІМ. Опубліковані дані не змогли підтвердити такі додаткові захисні ефекти. При прямих порівняннях препаратів діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ і антагоністи кальцію при стандартних дозуваннях мали однакові ефекти. Врешті-решт, дані останніх досліджень не засвідчили відмінності в частоті виникнення ІХС між блокаторами ангіотензинових рецепторів і препаратами, використаними для порівняння. У дослідженні VALUE, як і в попередніх дослідженнях, позитивний ефект зниження АТ був більш вираженим для інсульту, ніж для ІМ. Більшість надлишкових інсультів у групі вальзартану виникли в перший рік, коли відмінності в АТ між групами були найбільшими. Однак зменшення надмірної кількості ІМ у групі амлодипіну виявили на рік пізніше, ніж інсультів. Ми не знаємо, що може означати ця знахідка, — те, що репаративні процеси в судинах потребували більше часу чи наявність деяких не пов’язаних з АТ відмінностей між препаратами.

У другій половині дослідження VALUE виявили тенденцію до меншої кількості госпіталізацій з приводу серцевої недостатності у групі вальзартану, хоча відмінність не досягла статистичної значущості. Пацієнти, які отримують антагоністи кальцію, мають схильність до розвитку периферичних набряків, які помилково можуть інтерпретуватися як серцева недостатність. У дослідженні VALUE діагноз серцевої недостатності підтверджувався групою експертів і його не встановлювали лише на підставі набряків на гомілках.

Мета-аналіз досліджень антигіпертензивного лікування свідчив про зниження частоти серцевої недостатності на користь препаратів, які блокують ренін-ангіотензинову систему, порівняно з іншими препаратами, у тому числі антагоністами кальцію. Тривале застосування еналаприлу в людей знижує тонус симпатичної нервової системи, тоді як амлодипіну — підвищує. Робили припущення, що такі відмінності стосовно реакції на зниження АТ можуть викликати відмінності в клінічних наслідках. Хоча відмінності і не досягли статистичної значущості, тенденція до вираженішого зниження частоти серцевої недостатності у групі вальзартану збігається з оригінальною гіпотезою.

У дослідженні VALUE частота інсультів була нижчою у групі амлодипіну порівняно з групою вальзартану. Порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами більш виражене зниження ризику інсульту при застосуванні антагоністів кальцію було засвідчено в деяких дослідженнях, проте не у всіх. Мета-аналіз засвідчив загалом більш виражене зниження частоти інсультів при застосуванні антагоністів кальцію. Однак з різних досліджень, у тому числі із застосуванням антагоністів кальцію, випливає, що частота інсульту прямо пов’язана з виявленими відмінностями в АТ між активними препаратами і плацебо, між більш і менш інтенсивною терапією або між різними гіпотензивними препаратами.

У дослідженні LIFE лікування на основі лозартану було ліпшим, ніж лікування на основі атенололу, стосовно зниження інсультів, незважаючи на практично ідентичний контроль АТ. Однак не можна визначити, чи це зниження інсультів відображає лише позитивний ефект блокаторів ангіотензинових рецепторів чи негативний судинний ефект бета-блокаторів. У дослідженні SCOPE суттєва відмінність в АТ між групами дослідження в основному може пояснити виявлене зниження частоти інсультів у групі кандесартану. Було зроблено припущення, що навіть незначне зниження АТ може бути важливим для зменшення частоти інсультів. Часове співвідношення надміру інсультів у групі вальзартану в дослідженні VALUE найліпше можна пояснити відмінностями АТ між групами, які були найбільшими у перший рік лікування.

Контроль АТ у кінці дослідження VALUE переважно відповідав нинішнім стандартам. У кінці дослідження добрий контроль АТ було досягнуто в обох групах.

Частота нових випадків діабету в дослідженні VALUE була суттєво нижчою у групі вальзартану порівняно з групою амлодипіну. Порівняно з діуретиками чи бета-блокаторами зниження нових випадків діабету виявляли при лікуванні інгібіторами АПФ, антагоністами кальцію і блокаторами ангіотензинових рецепторів. І діуретики, і бета-блокатори негативно впливають на баланс глюкози, тоді як антагоністи кальцію та інгібітори АПФ вважаються метаболічно нейтральними. У дослідженні VALUE при порівнянні антагоніста кальцію і блокатора ангіотензинових рецепторів у групі вальзартану виявили зниження нових випадків цукрового діабету на 23%, що може свідчити про активний позитивний ефект цього препарату на довготривалий метаболізм глюкози. Подібне зниження виявили для лізиноприлу порівняно з амлодипіном у дослідженні ALLHAT, що може свідчити про те, що цей ефект пов’язаний з блокадою біологічних ефектів ангіотензину ІІ.

Пацієнти у кожній групі лікування дослідження VALUE мали невелику кількість побічних ефектів. Набряки траплялись частіше, а стенокардія рідше у групі амлодипіну, ніж у групі вальзартану, що можна було очікувати з фармакологічного профілю амлодипіну. Деякі з менш поширених побічних ефектів частіше виявляли у пацієнтів, рандомізованих до вальзартану. Ця знахідка може суперечити загальній думці про плацебоподібну переносимість блокаторів ангіотензинових рецепторів. Однак, оскільки АТ гірше контролювався у групі вальзартану, у цих пацієнтів застосовувалась більша кількість додаткових антигіпертензивних препаратів, чим можна пояснити профіль побічних ефектів. Адже треба пам’ятати, що в таких дослідженнях, як VALUE, порівнюють комбінації ліків, а не індивідуальні препарати.

Результати дослідження VALUE можуть стати важливими і прагматичними уроками про дизайн, проведення і аналіз майбутніх досліджень впливу антигіпертензивного лікування на клінічні наслідки. Результати дослідження забезпечують також новий погляд на клінічну важливість швидкого досягнення контролю АТ — знахідки свідчать, що рекомендованих цільових рівнів АТ треба досягати в межах відносно короткого проміжку часу (тижнів, а не місяців) — принаймні у пацієнтів, які мають високий серцево-судинний ризик. Крім того, результати звертають увагу на клінічну важливість відносно невеликих відмінностей в АТ в межах діапазону нормальний — помірно підвищений АТ. Досягнення адекватного контролю АТ у пацієнтів високого ризику часто вимагає комбінованої терапії від самого початку.

Підготував Володимир Павлюк