РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Меропенем порівняно з іміпенемом у профілактиці септичних ускладнень при гострому панкреатиті: рандомізоване, контрольоване дослідження

Скорочений виклад

Manes G., Rabitti P.G. et al.
Pancreas, Vol. 27, No 4, November 2003, 79 — 83

Мета. Профілактичне застосування антибіотиків ефективно знижує частоту септичних ускладнень при гострому панкреатиті. Метою цього дослідження було порівняння ефективності нового карбапенемового антибіотика меропенему з іміпенемом, який є стандартом профілактичного лікування пацієнтів з важким гострим панкреатитом.

Методи. Сто сімдесят шість пацієнтів з панкреонекрозом проспективно розподілили у групи профілактичного лікування меропенемом 0,5 г тричі на день або внутрішньовенно іміпенемом 0,5 г чотири рази на день внутрішньовенно. У кожній групі фіксували випадки інфікування зони некрозу підшлункової залози, частоту екстрапанкреатичних інфекцій, системні і місцеві ускладнення, необхідність хірургічного втручання, смертність і тривалість госпіталізації. При підозрі на септичне ускладнення панкреонекрозу виконували пункційну аспірацію і культуральне дослідження отриманого зразка. Хірургічну операцію виконували у випадках панкреонекрозу з підтвердженим інфікуванням.

Висновки. Між пацієнтами, лікованими меропенемом і іміпенемом, не спостерігали жодних відмінностей щодо частоти інфікування підшлункової залози (11,4% порівняно з 13,6%), екстрапанкреатичних інфекцій (21,6% порівняно з 23,9%) і клінічного результату. Меропенем так само ефективний, як і іміпенем, у запобіганні септичним ускладненням у пацієнтів з важким гострим панкреатитом.

Kлючові слова: гострий панкреатит, панкреонекроз, інфекція, антибіотикопрофілактика, меропенем, іміпенем.

Інфікування зони панкреонекрозу є одним з найважливіших визначальних факторів несприятливого результату в пацієнтів з гострим панкреатитом (ГП). При виникненні панкреатогенного сепсису і септичної поліорганної недостатності смертність може сягати 50%. Тому профілактичне призначення антибіотиків важливе для запобігання інфекціям при ГП. Kілька досліджень останнього десятиліття довели, що профілактичне застосування антибіотиків ефективно знижує частоту септичних ускладнень панкреатиту. Тому антибіотикопрофілактика сьогодні включена у клінічну тактику ведення важкого ГП.

Важливими властивостями антибіотиків, які використовуються для профілактики інфекцій при ГП, є адекватний спектр активності та досягнення ефективної концентрації у тканині підшлункової залози. При використанні карбапенемового антибіотика іміпенему досягають високої концентрації препарату у тканині підшлункової залози і забезпечують найвищу бактерицидну активність проти більшості мікроорганізмів, які є причиною панкреатичних інфекцій. Профілактичне лікування іміпенемом знижує частоту панкреатичних і екстрапанкреатичних інфекцій у пацієнтів з панкреонекрозом. Мало того, доведено, що іміпенем ефективніший від фторхінолонового антибіотика пефлоксацину для запобігання інфекціям, асоційованим з важким панкреонекрозом (при поширеності некрозу більш як 50%). Тому іміпенем сьогодні вважають препаратом вибору для запобігання септичним ускладненням при ГП. Меропенем належить до того ж сімейства антибіотиків, що й іміпенем, але має кілька додаткових структурних особливостей, які зумовлюють його переваги над іміпенемом — більшу стійкість до дії ниркової дегідропептидази-1 і розширений спектр активності проти грамнегативних мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas aeruginosa. Тому меропенем може бути вагомою альтернативою іміпенему.

Метою цього дослідження була оцінка меропенему з точки зору запобігання інфікуванню вогнища панкреонекрозу в пацієнтів з некротичним панкреатитом. З очевидних етичних міркувань ми порівняли отримані дані з контрольною популяцією, лікованою іміпенемом у проспективному контрольованому рандомізованому дослідженні.

Пацієнти і методи

У нашому госпіталі спостерігали за 620 пацієнтами з ГП із січня 1996 р. по грудень 2001 р. Двісті двадцять один з них (35,6%) мали некротичний панкреатит. Скерованих пацієнтів з імунодефіцитом або хронічним панкреатитом виключили з дослідження. Підтвердження некрозу отримали при ультразвуковому дослідженні (УЗД) і посиленій контрастом комп’ютерній томографії (KТ) у всіх пацієнтів і під час хірургічної операції у 31 пацієнта. Kритеріями включення в дослідження були: вік більше 18 років, діагноз ГП зі з’ясованими на посиленій контрастом KТ доказами панкреонекрозу, поступлення в госпіталь протягом 72 годин від початку захворювання, відсутність застосування антибіотиків протягом 3 днів до госпіталізації і концентрація С-реактивного білка, яка перевищувала 120 мг/л у межах 48 годин з моменту надходження. Сто сімдесят шість пацієнтів з 221 (79,6%) відповідали критеріям включення і тому їх було проспективно включено в дослідження. Від усіх пацієнтів отримали інформовану письмову згоду. Просту рандомізацію шляхом генерованого комп’ютером списку використовували для отримання двох груп з 88 пацієнтів: першу групу лікували меропенемом по 500 мг внутрішньовенно кожні 8 годин, другу — іміпенемом по 500 мг внутрішньовенно кожні 6 годин. Обидві схеми призначали в межах 24 годин з моменту госпіталізації протягом принаймні 14 днів. Усі пацієнти отримували звичайне підтримуюче лікування; ендоскопічну ретроградну холангіопанкреатографію разом з ендоскопічною сфінктеротомією виконали в 96 пацієнтів з біліарними формами. Поширеність некрозу підшлункової залози оцінювали за допомогою посиленої контрастом KТ протягом 24 годин з моменту поступлення, ступінь поширеності визначали в відсотках залежно від обсягу залученої у процес тканини підшлункової залози — до 30%, від 30 до 50% і більше 50%. За клінічним перебігом захворювання спостерігали, використовуючи рутинні лабораторні методи і показники септичного стану. Посилену контрастом KТ і ультразвукове дослідження повторювали в разі необхідності обґрунтування клінічного результату. У випадках підвищення температури більш як 38°С виконували бактеріологічне дослідження крові, сечі, мокротиння (і центрального венозного катетера за наявності останнього). При підозрі на септичне ускладнення панкреатиту виконували тонкоголкову аспірацію під контролем KТ чи УЗД з подальшим культуральным дослідженням отриманих зразків. Хірургічне втручання виконували при підтвердженні інфікування вогнища некрозу та в деяких інших випадках. Появу поліорганної недостатності за наявності асептичного некрозу не розцінювали як показання до хірургічної операції. Важкість захворювання оцінювали за критеріями шкали Глазго і в балах, отриманих при посиленій контрастом KТ.

Таблиця 1. Основні демографічні та клінічні характеристики обох груп дослідження

Характеристика Група меропенему
(n = 88)
Група іміпенему
(n = 88)
Вік (роки), середнє значення (амплітуда) 54,8 (20–91) 56,8 (19–83)
Стать (чол./жін.) 55/33 51/37
Етіологія (біліарна/алкогольна/інша) 57/11/20 56/9/23
С-реактивний білок (середнє ± відхилення) 219 ± 31,1 235,2 ± 34,4
Некроз (<30/30–50/>50%) 51/25/12 54/21/13
Бал за шкалою Глазго (середнє значення ± відхилення) 6,0 ± 3,1 5,0 ± 3,3
Бал по ПK-KТ (середнє ± відхилення) 7,0 ± 2,4 7,0 ± 3,1

ПK-KТ — посилена контрастом комп’ютерна томографія.

Статистичний аналіз

Поява панкреатичної інфекції була первинною кінцевою точкою дослідження. Вторинно ми досліджували частоту екстрапанкреатичних інфекцій, необхідність хірургічної операції, смертність і тривалість госпіталізації.

Результати

Характеристики пацієнтів наведено в таблиці 1. Обидві групи були подібними за демографічними показниками, важкістю панкреатиту, етіологією захворювання і супутніми захворюваннями (дані не зазначені). Основні особливості перебігу і результату ГП в обох групах представлено в таблиці 2.

Таблиця 2. Клінічні особливості перебігу, ускладнень
і результату в пацієнтів обох груп дослідження

Група меропенему
(n = 88)
Група іміпенему
(n = 88)
Інфікування панкреонекрозу 10 12
Непанкреатогенний сепсис 19 21
Поліорганна недостатність 6 8
Системні ускладнення 30 33
Гостра ниркова недостатність 4 2
Гострий респіраторний дистрес-синдром 1 1
Шок 1 2
Плевроперикардіальний випіт 18 23
ДВЗ-синдром 1 1
Діабетичний кетоацидоз 2 2
Гіпокальціємія 1 1
Серцева аритмія 1 1
Шлунково-кишкова кровотеча 1 0
Місцеві ускладнення 28 30
Мезентеріальний/портальний тромбоз 2 2
Панкреатична нориця 1 2
Псевдокіста 20 22
Панкреатичний асцит 5 4
Хірургічна операція 15 16
Смерть 12 10
Госпіталізація (дні),
середнє значення (відхилення)
24
(7-90)
23,3
(6-80)

ДВЗ-синдром — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

Загальна частота панкреатичного сепсису становила 12,5% (22 з 176 пацієнтів). За показниками частоти інфікування панкреонекрозу між двома групами різниці не було [10 з 88 (11,4%) у групі меропенему порівняно з 12 з 88 (13,6%) у групі іміпенему]. У 17 з 22 пацієнтів (77,3%) з панкреонекрозом була поширена форма некрозу (більш як 50% об’єму залози); відмінностей між двома групами за цим показником не було.

Між двома групами також не було розходжень за частотою екстрапанкреатичних інфекцій. У групі меропенему екстрапанкреатичні інфекції спостерігали в 19 пацієнтів (21,6%), серед них було 14 бронхолегеневих інфекцій, 4 інфекції сечовивідної системи, 3 інфекції жовчовивідних шляхів, 1 інфікований асцит і 3 інфекції центрального венозного катетера; у 6 пацієнтів спостерігали інфекції двох чи більше органів одночасно. У групі іміпенему у 21 пацієнта (23,9%) розвинулися такі екстрапанкреатичні інфекції: 13 бронхолегеневих інфекцій, 6 інфекцій сечовивідної системи, 4 інфекції жовчовивідних шляхів і 2 інфекції центрального венозного катетера; у 4 пацієнтів спостерігали інфекції двох або більше органів одночасно. Результати культурального дослідження з центральних венозних катетерів засвідчили необхідність приєднання другого антибіотика (оксациліну) у 3 випадках (2 у групі іміпенему та 1 у групі меропенему).

Частота поліорганної недостатності також не відрізнялася між групами. Це ускладнення виникло в 14 пацієнтів (7,9%) (6 у групі меропенему і 8 у групі іміпенему, що є несуттєвою різницею). Поєднання інфікування вогнища некрозу і поліорганної недостатності спостерігали у 2 пацієнтів групи меропенему і 3 пацієнтів групи іміпенему. Хірургічне втручання виконали у 31 пацієнта (17,6%) — у 15 пацієнтів групи меропенему і в 16 пацієнтів групи іміпенему, що є несуттєвою різницею. Загальна смертність становила 12,5% (22 пацієнти), а при зіставленні кількості смертей між двома групами розходжень не спостерігали (табл. 2). У групі меропенему померло 12 пацієнтів: 4 пацієнти після хірургічної операції з приводу інфікованого панкреонекрозу, 4 пацієнта від поліорганної недостатності, 1 пацієнт — унаслідок кровотечі з псевдокісти і 3 пацієнти від причин, не пов’язаних з ГП (1 — через внутрішньомозкову кровотечу, 1 — інфаркт міокарда і 1 — цироз печінки в термінальній стадії). У групі іміпенему померло 10 пацієнтів: 4 пацієнти після хірургічної операції з приводу інфікованого панкреонекрозу, 5 пацієнтів від поліорганної недостатності й 1 — унаслідок серцевої аритмії.

Таблиця 3. Мікробіологічні ізоляти і час до розвитку інфекції в двох групах дослідження

Випадок Група меропенему Група іміпенему
Культурований вид Час (тижні) Культурований вид Час (тижні)
1 Pseudomonas aeruginosa 4 P. aeruginosa 4
2 Staphylococcus aureus (метицилінорезистентний) 3 S. aureus (метицилінорезистентний) 2
3 P. aeruginosa 4 S. aureus (метицилінорезистентний) 3
4 Enterococcus faecalis
Enterobacter asburiae
Escherichia coli
2 Xanthomonas maltophilia 3
5 Enterobacter cloacae P. aeruginosa 4 Xanthomonas maltophilia 3
6 Klebsiella oxytocica
Enterococcus foecium
3 Proteus mirabilis 3
7 P. aeruginosa 3 E. coli 2
8 X. maltophilia 2 K. oxytocica; E. foecium 2
9 E. coli 2 E. faecalis; Streptococcus mitis 2
10 E. coli 2 Bacillus species 2
11 E. coli 2
12 E. coli 3

У таблиці 3 зазначено мікробіологічні ізоляти в пацієнтів з інфікованим панкреонекрозом. Мікробіологічна монофлора була наявна в 17 з 22 пацієнтів з інфікованим некрозом (77,3%), поліфлора — у решти 5 (22,7%). Переважно були наявні бактерії, звичайно чутливі до карбапенемових антибіотиків. У трьох пацієнтів виникли інфекції, спричинені Staphylococcus aureus, полірезистентного in vitro до антибіотиків; у цих пацієнтів карбапенеми відмінили і призначили внутрішньовенно ванкоміцин (2 випадки) або стрептограмін (1 пацієнт). Померли всі три пацієнти з інфікованим Xanthomonas maltophilia панкреонекрозом. Грибкової флори в ізолятах не знайшли. Панкреатичні інфекції розвинулися протягом перших двох тижнів захворювання в 10 пацієнтів (45,4%), на третьому тижні — в інших 8 пацієнтів (36,4%) і тільки в 4 пацієнтів (18,2%) — на четвертому тижні. Будь-яких розходжень між двома групами за часом, протягом якого розвинувся сепсис, не спостерігали (табл. 3).

Обговорення

Сучасна думка, яка базується на експериментальних і клінічних дослідженнях, підтримує лікування пацієнтів з важким ГП антибактеріальними препаратами широкого спектра дії, здатними впливати на некротичні тканини підшлункової залози, такими як іміпенем чи фторхінолони. З часу введення протоколів антибіотикопрофілактики спостерігають суттєве зниження частоти інфікування вогнищ некрозу. Сучасний мета-аналіз опублікованих рандомізованих контрольованих досліджень засвідчив, що антибіотикопрофілактика при важкому ГП ефективно знижує як частоту інфікування, так і рівень смертності, якщо призначені антибіотики добре проникають у тканину підшлункової залози і мають антимікробну активність проти мікроорганізмів, які найчастіше спричинюють панкреатичні інфекції.

У цьому дослідженні ми досліджували новий карбапенемовий антибіотик меропенем, який порівняно з іміпенемом активніший щодо грамнегативних мікроорганізмів. З етичних міркувань ми вирішили не виконувати дослідження без використання антибіотиків, а вивчати меропенем порівняно з іміпенемом, який має доведену ефективність у вигляді профілактичного лікування при важкому ГП. Для отримання найбільш повної інформації це дослідження спланували для максимального вивчення антибіотикопрофілактики при ГП. Дослідження провели в одному центрі, тому дані, найімовірніше, є однорідними і на них не впливають відмінності в популяції дослідження, у лікуванні захворювання та в загальній тактиці ведення пацієнтів з ГП. Цей факт разом з необхідністю добору пацієнтів з чітко визначеними характеристиками пояснює тривалість цього дослідження (6 років). Ми виявили, що профілактика іміпенемом і меропенемом асоціюється з однаковою частотою інфікування ділянки некрозу. Загальна частота інфекцій була порівняльна з показниками, які повідомляють інші автори при лікуванні пацієнтів іміпенемом та іншими антибіотиками. В обох групах також спостерігали подібні результати щодо частоти екстрапанкреатичних інфекцій і загального клінічного перебігу захворювання, тобто частоти місцевих і системних ускладнень, поліорганної недостатності, необхідності операції, смертності та тривалості госпіталізації (табл. 2). Потенційні фармакологічні переваги меропенему над іміпенемом, особливо підвищена активність щодо грамнегативних мікроорганізмів, у цьому дослідженні не поліпшили клінічну ефективність першого антибіотика. Загалом в обох групах виявили 22 випадки панкреатичних інфекцій. Переважали бактерії, як звичайно чутливі до карбапенемових антибіотиків, а нечутливі бактерії (метицилінорезистентний S. aureus і Х. maltophilia) виділили тільки в 6 пацієнтів. Цей факт наштовхує на думку, що інфікування некротизованої ділянки підшлункової залози може виникати, незважаючи на адекватну антибіотикопрофілактику, і що, незважаючи на широкий спектр антимікробної активності, лікування карбапенемовими антибіотиками може призводити до селекції резистентних бактерій. У цьому дослідженні в 77,3% пацієнтів з панкреатичними інфекціями спостерігали некроз більш як 50% тканини залози. Це підтверджує наш попередній висновок, що поширеність некрозу тісно пов’язана з ризиком панкреатичної інфекції. Це твердження, яке підтримують багато інших авторів протягом останнього десятиліття, недавно було поставлено під сумнів Perez і співавт., які в ретроспективному дослідженні великої кількості пацієнтів, виявили, що поширений панкреонекроз не супроводжується підвищеною частотою інфікування некротичної зони чи органної недостатності.

Клінічний досвід свідчить, що важкість захворювання, імовірно, є важливим чинником у виявленні ефективності антибіотикопрофілактики при ГП. Можливо, певне значення має порушення імунітету внаслідок інтенсивного запального процесу, який виникає в пацієнтів з важким захворюванням. Однак ми не можемо виключити, що зменшення проникнення антибіотиків у велику зону некрозу може бути причиною неефективності антибіотикопрофілактики. Здатність до проникнення різних антибіотиків у тканину і секрет підшлункової залози оцінювали при різних захворюваннях підшлункової залози (ГП, хронічний панкреатит і рак підшлункової залози). Bassi і співпр. засвідчили, що концентрація іміпенему в некротичній тканині підшлункової залози не завжди перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію для тестованих штамів, а повторне призначення антибіотиків підсилює їхнє проникнення в зону некрозу. Тому ймовірно, що занадто низька концентрація (менше мінімальної інгібуючої концентрації) антибіотика у великій зоні некрозу може сприяти селекції бактеріальних штамів, резистентних до антибіотиків.

Повідомляють, що частота інфекцій, викликаних грибками й іншими нечутливими мікроорганізмами, зросла після запровадження у клінічну практику антибіотикопрофілактики. У нашому дослідженні у 3 пацієнтів виявлено інфекцію Candida albicans центрального венозного катетера, але в зоні некрозу підшлункової залози грибків виявлено не було. І навпаки, ми спостерігали інфікування вогнища некрозу рідкісними патогенами, такими як X. maltophilia (3 пацієнти з летальним результатом), та іншими нечутливими бактеріями, такими як метицилінорезистентний S. aureus (3 пацієнти). Ці дані узгоджуються з деякими сучасними повідомленнями про подібні інфекції при ГП і відображають зміну інфекційної моделі і тенденцію до зростання бактеріальної резистентності, описану в інших відділеннях, переважно у відділеннях інтенсивної терапії.

Отже, наше дослідження наштовхує на думку, що новий карбапенемовий антибіотик меропенем (унаслідок свого широкого антимікробного спектра і дуже доброї здатності проникати в зону некрозу підшлункової залози) є вагомою альтернативою іміпенему для профілактики інфекцій при ГП. З економічної точки зору використання меропенему замість іміпенему заощаджує 200 американських доларів при одному курсі лікування протягом 2-х тижнів. Подальші дослідження повинні визначити оптимальну дозу антибіотика залежно від клінічних обставин, особливо в пацієнтів з важкими захворюваннями і великою зоною некрозу, що все ще є особливою клінічною проблемою для практичних лікарів.

Переклад Федора Юрочка