РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Порівняльне дослідження інсуліну гларгіну
та інсуліну НПХ у дітей та підлітків хворих на цукровий діабет 1 типу

Edith Schober, Eugen Schoenle, Jacobs VanDyk, Karin Wernicke-Panten та педіатрична дослідницька група з вивчення інсуліну гларгіну
Comparative Trial Between Insulin Glargine and NPH Insulin in Children and Adolescents with Type I Diabetes Mellitus
Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2002, 15(4): 369-376

РЕЗЮМЕ

Мета цього дослідження — порівняти ефективність та безпечність інсуліну гларгіну (аналог людського інсуліну з довгим часом дії) та інсуліну НПХ у дітей та підлітків хворих на цукровий діабет 1 типу (ЦД1Т). В ході мультицентрового, відкритого, рандомізованого дослідження тривалістю 6 місяців 349 пацієнтів з ЦД1Т вживали інсулін гларгін один раз на добу або інсулін НПХ один чи два рази на добу, залежно від попереднього режиму інсулінотерапії. Хоча суттєвих відмінностей у впливі на різницю між початковим та кінцевим рівнями НвА між інсуліном НПХ та інсуліном гларгіном не виявлено, відмічено істотніше зниження показників рівня глікемії натще (РГН) в групі пацієнтів, що вживали гларгін (–1,29 ммоль/л) у порівнянні з групою, що вживала НПХ (–0,68 ммоль/л, р=0,02). Відсоток симптоматичних гіпоглікемічних реакцій в обох групах був подібним, однак в групі пацієнтів, що вживали гларгін було менше осіб з важкими гіпоглікеміями (23% в порівнянні з 29%) та гіпоглікеміями в нічний час (13% в порівнянні з 18%). Щоправда, ці відмінності не є статистично достовірними (р = 0,22 та р = 0,19 відповідно). В групі пацієнтів, що вживали інсулін гларгін, відмічено меншу кількість серйозних побічних явищ у порівнянні з групою, що отримувала НПХ (р < 0,02). Підшкірна ін’єкція інсуліну один раз на добу забезпечує ефективну регуляцію глікемії і добре переноситься дітьми та підлітками з ЦД1Т.

ВСТУП

Для адекватної регуляції рівня глікемії в пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу (ЦД1Т) потрібне постійне поступлення в організм базального інсуліну. Забезпечити це поступлення в нічний час є особливо важким завданням, надто — в дітей та підлітків. Потреба в інсуліні в пацієнтів малого віку може бути різною. При цьому потреба може істотно зростати в ранні ранкові години, що обумовлено особливостями росту, секреції деяких гормонів та індексом маси тіла (ІМТ). Цей фізіологіний феномен може бути резервним фактором поліпшення метаболічного контролю в пацієнтів молодших за 18 років (за даними дослідження DCCT).

Доступні на нинішній день препарати базального інсуліну середньої та довгої дії, такі як НПХ та ультраленте, не забезпечують постійного, надійного і адекватного поступлення інсуліну в організм протягом 24 годин. З одного боку одноразова ін’єкція не забезпечує достатньо тривалої дії, з іншого — повторна ін’єкція у вечірній час нерідко спричиняє появу нічних гіпоглікемій внаслідок того, що пік дії цього інсуліну виникає в невідповідний час. Для забезпечення потреби в базальному інсуліні, що мав би стабільний і рівномірний добовий профіль, з допомогою технології рекомбінантної ДНК створена модифікована молекула інсуліну. В результаті отримано аналог інсуліну — інсулін гларгін, який містить дві додаткові молекули аргініну, додані до В-ланцюга та замінений на гліцин аспарагін в позиції 21 А-ланцюга.

Безпіковий та тривалий профіль дії інсуліну гларгіну мав би зменшити частоту і вираженість епізодів гіпоглікемій. При цьому рівень глікемії натще та постпрандіально мав би, щонайменше, не погіршитися. При застосуванні в режимах базально-болюсної інсулінотерапії одна ін’єкція гларгіну на добу мала б забезпечити організм достатньою кількістю базального інсуліну протягом всіх 24 годин.

Метою цього 28-тижневого, мультицентрового, рандомізованого і контрольованого дослідження було порівняти вплив інсуліну гларгіну та інсуліну НПХ на показники глікозильованого гемоглобіну (НвА) в дітей та підлітків з ЦД1Т.

ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ ТА МЕТОДИ

Пацієнти

До скринінгової фази дослідження включили загалом 385 пацієнтів віком від 5 до 16 років, що вживали інсулін принаймні рік до початку дослідження, отримували щонайменше три ін’єкції інсуліну на добу та мали рівень НвА< 12%. З них 24 пацієнти не пройшли рандомізацію, у 14 рівень НвАбув > 12%, шість мали вік, або інші показники, що виходили за межі критеріїв включення, а четверо не виявили бажання отримувати терапію. Критеріями виключення були: терапія іншими цукрознижуючими препаратами окрім інсуліну протягом місяця до початку дослідження, відмова від адекватної контрацепції сексуально активними дівчатами у віці після менархе, терапія препаратами, що мають гіперглікемічні властивості, вживання пробних препаратів в рамках інших досліджень протягом двох місяців, що передували цьому дослідженню, порушення печінкової функції та функції нирок.

Дизайн дослідження

Це 28-тижневе, відкрите, мультицентрове, рандомізоване дослдіження, що проводилось у 30 медичних центрах дев’яти європейських країн та Південнної Африки порівнювало вплив інсуліну гларгіну та інсуліну НПХ (Авентіс Фарма, Франкфурт, Німеччина) на глікемічний контроль та частоту гіпоглікемій при їх застосуванні як компоненту базально-болюсного режиму інсулінотерапії. Подвійно сліпий дизайн був неможливий з огляду на те, що інсулін гларгін — прозорий розчин, який легко відрізнити від мутного розчину інсуліну НПХ.

Після початкового періоду тривалістю до 4-х тижнів пацієнтів рандомізованим способом розділяли на дві групи: одні вживали інсулін гларгін, інші — інсулін НПХ. В обох випадках — в комбінації з простим людським інсуліном, який вводили перед основними прийомами їжі. Ін’єкцію інсуліну гларгіну робили один раз на добу перед сном, а ін’єкцію інсуліну НПХ — один раз (перед сном), або двічі на добу (перед сном і перед сніданком), залежно від того режиму, який пацієнт використовував до залучення до дослідження. Ін’єкції базального інсуліну протягом всього періоду дослідження намагалися робити в один і той самий час. Підбір вечірньої дози інсуліну здійснювали за рівнем глікемії натще, намагаючись досягти рівня 4,4–8,8 ммоль/л.

Простий людський інсулін вводили перед основними прийомами їжі, залежно від індивідуальних звичок пацієнтів кожної дослідної групи. Місце ін’єкції простого людського інсуліну було іншим ніж місце введення інсуліну гларгіну чи інсуліну НПХ. Таким чином, будь-яку реакцію в місці ін’єкції можна було чітко пов’язати з типом введеного інсуліну.

Дослідження передбачало 5 обов’язкових візитів до лікаря (–4, 0, +4, +16 та +28 тижнів). Пацієнти приходили до лікаря в зручний для них час. За 7 днів до візиту проводився ретельний моніторинг рівня глікемії методом самоконтролю з використанням глюкометра One Touch II. Рівень НвА визначали централізовано, з використанням методу високоефективної рідинної хроматографії (нормальний рівень = 4,3–6,1%).

Критерії ефективності та безпечності

Основним критерієм ефективності була динаміка НвА в порівнянні з базальними показниками. Іншими критеріями ефективності були динаміка середнього рівня РГН та частота гіпоглікемічних реакцій. Гіпоглікемії розділяли на симптоматичні, тобто такі, при яких зниження глікемії <2,8 ммоль/л супроводжувалося появою клінічних симптомів та безсимптомні, тобто такі, при яких фіксували рівень глікемії <2,8 ммоль/л, але симптомів не було. Важку гіпоглікемію визначали за критеріями DCCT: епізод, що супроводжувався клінічними симптомами характерними для гіпоглікемії, при якому пацієнт потребував сторонньої допомоги і при якому рівень глікемії знижувався <2,8 ммоль/л, або стан пацієнта швидко поліпшувався після прийому вуглеводів per os чи після введення глюкагону або глюкози внутрішньовенно. Якщо внаслідок епізоду гіпоглікемії пацієнт потребував госпіталізації, або його стан вважався загрозливим для життя, або важким за оцінкою медичних працівників, це вважали за серйозну побічну реакцію. Всі важкі гіпоглікемічні реакції в цьому дослідженні вважали такими, що виникли внаслідок терапії.

З допомогою статистичних методів встановили, що мінімальна величина групи, яка дозволила б визначити статистично значущу різницю динаміки НвАу порівнянні з базальними рівнями має бути 360 пацієнтів.

Дослідники обстежували пацієнтів на наявність побічних явищ (місцевих чи системних) та просили пацієнтів повідомляти про будь-які події, що виникали в ході проведення дослідження. Гематологічні та біохімічні дослідження проводили за стандартними методиками, централізовано (Ковенс, Женева, Швейцарія). Дослідження титру антитіл до Escherichia coli та антитіл до інсуліну проводили в лабораторії Авентіс (Франкфурт, Німеччина).

Статистичний аналіз

Основною змінною величиною, яку вивчали в якості показника ефективності з використанням методу аналізу коваріант (ANCOVA), була динаміка рівня НвА в порівнянні з базальними значеннями. Метод ANCOVA застосовували також для аналізу вторинних показників ефективності: НвА при кожному візиті, РГН, нічний рівень глікемії та добовий профіль глікемії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Демографічні показники

З 361 пацієнта, що пройшли рандомізацію 12 відмовилися від участі в дослідженні ще до призначення терапії. Таким чином, терапію досліджуваними препаратами отримали 349 пацієнтів: 174 — інсуліном гларгіном і 175 інсуліном НПХ (114 отримували інсулін НПХ одноразово і 64 — двічі на добу). Обидві групи були подібними за добором пацієнтів за статтю, віком, ІМТ, етнічними особливостями, стадіями статевого дозрівання та віком на час дебюту діабету (таблиця 1).

Таблиця 1. Базальні показники

Інсулін гларгін Інсулін НПХ Разом
Стать
Чол. n (%) 97 (55,7) 84 (48,0) 181 (51,9)
Жін. n (%) 77 (44,3) 91 (52,0) 168 (48,1)
Вік (р.), середн. ± SD 11,8 ± 2,46 11,5 ± 2,36 11,7 ±2,41
ІМТ (кг/м2), середн. ± SD 18,8 ± 2,76 18,9 ± 2,93 18,9 ± 2,84
ІМТ SDS, cередн. (SD) 0,53 (1,12) 0,63 (1,16) 0,58 (1,14)
Стадія статевого дозрівання
Препубертатна, n (%) 57 (32,8) 62 (35,4) 119 (34,1)
Пубертатна, n (%) 117 (67,2) 113 (64,6) 230 (65,9)
Анамнез цукрового діабету
Тривалість (р.), середн. ± SD 5,0 ± 3,02 4,7 ± 3,08 4,8 ± 3,05
Вік на час дебюту, середн. ± SD 7,4 ± 3,17 7,4 ± 3,31 7,4 ± 3,24

Базальний рівень НвА був нижчим у групі пацієнтів, що отримували інсулін гларгін у порівнянні з групою пацієнтів, що отримували інсулін НПХ (8,48% проти 8,81%). РГН в обох групах був практично однаковим (10,8 проти 10,6 ммоль/л) (таблиця 2).

Таблиця 2. Метаболічний контроль

Часовий проміжок Інсулін гларгін Інсулін НПХ Значення Р
n Середнє значення SE n Середнє значення SE
НвА* (%)
Базальний рівень 155 8,48 0,11 156 8,81 0,11 0,04
Динаміка від базального до кінцевого рівня 155 0,28 0,09 156 0,27 0,09 0,9276
Рівень глікемії натще (ммоль/л)
Базальний 173 10,77 0,25 172 10,62 0,25 0,6583
Динаміка від базального до кінцевого рівня 173 –1,29 0,19 172 –0,68 0,20 0,02311

*Нормальний рівень: 4,3–6,1%

До проведення рандомізації 58,5% пацієнтів (n = 204) застосовували одну ін’єкцію базального інсуліну, а 41,5% (n = 145) — більш ніж одну. Один пацієнт на момент включення в дослідження мав макроальбумінурію, а троє мікроальбумінурію.

Ефективність

Глікемічний контроль

Як видно з таблиці 2 середній рівень базального НвА в групі пацієнтів, що вживали гларгін був нижчим у порівнянні з групою пацієнтів, що отримували інсулін НПХ. Не виявлено різниці у впливі терапії інсуліном гларгіном та інсуліном НПХ на динаміку НвА (від базального до кінцевого рівня). Натомість, відмічено суттєвіше зниження РГН у групі пацієнтів, що отримували інсулін гларгін в порівнянні з пацієнтами, що отримували інсулін НПХ (–1,29 поти –0,68 ммоль/л; р = 0,02). Вищий відсоток пацієнтів, що вживали інсулін гларгін (43,9%) у порівнянні з пацієнтами, що вживали інсулін НПХ (39,0%) досягли бажаного показника РГН (4,4–8,8 ммоль/л) наприкінці дослідження.

Середня доза базального інсуліну в групі пацієнтів, що вживали гларгін дещо знизилась у порівнянні з початковою (з 19,5 до 18,2 од.), в той час середня доза у пацієнтів, що вживали інсулін НПХ зросла з 18,7 до 21,1 одиниць. Загальна добова доза інсуліну дещо зросла в обох терапевтичних групах.

Гіпоглікемії

Кількість пацієнтів, що хоча б раз мали епізод симптоматичної гіпоглкемії була подібною в пацієнтів, що вживали інсулін НПХ та інсулін гларгін (відповідно, 78,8 та 79,3%) (рисунок 1). Відсоток пацієнтів, що мали важку гіпоглікемію був меншим у пацієнтів, що вживали інсулін гларгін (23%) у порівнянні з пацієнтами, що отримували терапію інсуліном НПХ (28,6%) (р = 0,22). В обох терапевтичних групах кількість пацієнтів з нічними гіпоглікеміями була приблизно однаковою, однак важкі нічні гіпоглікемії траплялися рідше в пацієнтів, що вживали інсулін гларгін (12,6%), аніж у пацієнтів, що вживали інсулін НПХ (17,7%), хоча ця різниця й не була статистично достовірною (р = 0,19) (рисунок 1).

img 1

Рис. 1. Частота гіпоглікемій на тлі терапії інсуліном гларгіном та НПХ. Хоча частота нічних, важких та важких нічних гіпоглікемій була нижчою на тлі терапії інсуліном гларгіном у порівнянні з терапією інсуліном НПХ, в жодному випадку ця різниця не виявилась статистично достовірною.

Побічні ефекти

Переносимість обох інсулінів була доброю. У 62,6% пацієнтів, що вживали інсулін гларгін та у 60% пацієнтів, що вживали інсулін НПХ спостерігали принаймні одну побічну реакцію. Статистичний аналіз лабораторних даних, аналіз результатів лабораторних показників та клінічних даних (пульс, артеріальний тиск і маса тіла) не виявили будь-яких спеціальних проблем, що стосуються безпечності препаратів. Характер і частота побічних реакцій відповідала їх звичній частоті в дитячому віці і була рівномірно розподілена між пацієнтами обох терапевтичних груп (найчастіше траплялися інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіти, риніти та гастроентерити). Реакції в місцях введення інсуліну вважали за побічні реакції, що мають особливе значення. Їх частота була приблизно однаковою в обох терапевтичних групах (9,2% та 8,6% у пацієнтів, що вживали, відповідно, інсулін гларгін та інсулін НПХ) (таблиця 3).

Таблиця 3. Побічні ефекти, що мали особливе значення

Інсулін гларгін
n (%)
Інсулін НПХ
n (%)
Загальна кількість пацієнтів 174 (100) 175 (100)
Реакція в місцях ін’єкцій: 16 (9,2) 15 (8,6)
Атрофія 1 (0,6)
Фіброз 1 (0,6)
Геморрагії 2 (1,1) 2 (1,1)
Гулі 8 (4,6) 6 (3,4)
Біль 1 (0,6) 1 (0,4)
Інші реакції 5 (2,9) 6 (3,4)
Важкі побічні явища (ВПЯ) 10 (5,7) 24 (13,7)
ВПЯ, що стосуються метаболічного контролю:
Нестабільна гіперглікемія 1 (0,6) 3 (1,7)
Епізоди важкий гіпоглікемій 3 (1,7) 7 (4,0)
Кетоацидоз 1 (0,6) 4(2,9)
Погіршення метаболічного контролю 1 (0,6) 4 (2,3)
Системні алергічні реакції 4 (2,3) 2 (1,1)

Зафіксовано шість системних реакцій гіперчутливості: чотири (2,3%) в групі пацієнтів, що вживали інсулін гларгін і дві (1,1%) в пацієнтів, що вживали інсулін НПХ (таблиця 3). Щоправда, в трьох випадках ці реакції виникали в пацієнтів, що мали фонові алергічні стани (дві реакції — у групі пацієнтів, що вживали інсулін гларгін і одна — в групі пацієнтів, що вживали інсулін НПХ). В двох інших випадках в пацієнтів з групи гларгіну виникали шкірні алергічні реакції у вигляді помірно вираженої кропив’янки. В одного пацієнта, що вживав інсулін НПХ зафіксовано анафілактичну реакцію, яку класифікували як важке побічне явище. Однак, в жодному випадку не знайдено підтвердження зв’язку цих реакцій з досліджуваними терапевтичними препаратами. По тринадцять пацієнтів в кожній з двох терапевтичних груп повідомили про побічні реакції, які можна було хоча б якось пов’язати з досліджуваним препаратами. Найчастіше — реакції в місцях ін’єкцій: дев’ять (5,2%) — у пацієнтів, що вживали інсулін гларгін і п’ять (2,9%) — інсулін НПХ. Гіполікемічні реакції відмічено у трьох пацієнтів (1,7%), що вживали гларгін і семи (4,0%), що вживали інсулін НПХ. Більша кількість важких побічних реакцій відмічена у групі пацієнтів, що вживали інсулін НПХ (24/175 [13,7%] проти 10/174 [5,8%] в пацієнтів, що вживали інсулін гларгін) (р < 0,02). Очевидно — за рахунок частіших епізодів гіперглікемій (три [1,7%] проти одного [0,6%], кетоацидозу (чотири [2,9%] проти одного [0,6%]) та важких гіпоглікемічних реакцій (сім [4,0] проти трьох [1,7%]) (таблиця 3). В жодного з пацієнтів вживання досліджуваних препаратів не припиняли після появи побічних явищ. Не виявлено різниці між досліджуваними групами за частотою виявлення у пацієнтів антитіл до Escherichia coli.

ВИСНОВКИ

Це 28-тижневе дослідження вперше продемонструвало, що одноразова ін’єкція інсуліну гларгіну в дітей та підлітків з ЦД1Т є, щонайменше, такою ж ефективною як одна чи дві ін’єкції інсуліну НПХ.

На початку дослідження середній рівень НвА становив 8,7%, що вказує на задовільний характер компенсації в пацієнтів вуглеводного обміну, надто — з огляду на малий вік популяції. Як свідчать дослідження DCCT та Hvidore, характер метаболічний контроль в цій віковій групі відображає проблеми в терапії дітей та підлітків з ЦД1Т. Це, а також той факт, що наші пацієнти вже мали, загалом, добру компенсацію діабету і початковий рівень НвА був нижчим в групі пацієнтів, що вживали інсулін гларгін (що спричинило складнощі його подальшого зниження), може пояснювати брак відчутного поліпшення кінцевого значення показника НвА у порівнянні з початковим. В публікаціях, що стосуються дорослих відмічена подібна несуттєва динаміка показника НвА в пацієнтів, що вживали інсулін гларгін. В нашому дослідженні зміни НвА в обох групах були подібними до тих, що спостерігали в дорослих і могло бути відображенням сезонних коливань НвА.

Результати засвідчили суттєвіше зниження показника РГН в групі пацієнтів, що вживали інсулін гларгін — картину подібну до тієї, що спостерігали в дорослих, які отримували терапію гларгіном. Подібне зниження показника РГН в дітей та дорослих може пояснюватися особливостями фармакологічного профілю інсуліну гларгіну. Як і очікувалося, кількість пацієнтів, що досягла бажаних показників РГН була більшою в групі гларгіну в порівнянні з групою пацієнтів, що вживали інсулін НПХ. Нижчі показники РГН можна пояснити збільшенням дози інсуліну, яку вводили у вечірній час пацієнтам, що раніше отримували дві ін’єкції базального інсуліну. В цьому дослідженні ті пацієнти, що раніше вживали базальний інсулін двічі на добу і були переведені на інсулін гларгін отримували всю добову дозу базального інсуліну одноразово, перед сном. Ті ж пацієнти, котрі раніше вживали базальний інсулін двічі на добу і продовжували отримувати інсулін НПХ, вживали базальний інсулін перед сном в дозі, що складала лише близько 40% від добової.

Гіпоглікемія в дітей та підлітків є найбільш прикрим ускладненням лікування діабету, що звужує терапевтичні можливості. Особливості фармакологічного профілю інсуліну гларгіну виглядають ідеальними для забезпечення постійної потреби в інсуліні в нічний час, не маючи небажаного піку дії властивого інсуліну НПХ. Таким чином, інсулін гларгін може знизити ризик нічних гіпоглікемій без погіршення показників глікемічного профілю. Незважаючи на нижчі показники РГН і вищі дози інсуліну у вечірній час у пацієнтів, що попередньо вживали інсулін НПХ двічі на добу, кількість пацієнтів з важкими гіпоглікеміями і важкими нічними гіпоглікеміями була дещо (але незначно) нижчою в групі гларгіну, в порівнянні з групою пацієнтів, що вживали інсулін НПХ. Це свідчить про потенційні переваги використання інсуліну гларгіну, в першу чергу в нічні години.

Треба набути більшого досвіду використання інсуліну гларгіну в умовах щоденного життя перш ніж стануть зрозумілими його потенційні можливості до поліпшення глікемічного контролю. Сприйняття цього нового аналогу інсуліну виявилось дуже добрим: 143 пацієнти з групи гларгіну (84,6%) вирішили продовжити вживати цей інсулін після завершення початкового етапу дослідження.

У підсумку, це дослідження показало, що інсулін гларгін в лікуванні дітей та підлітків з ЦД1Т є, щонайменше, так само ефективний і має таку ж добру переносимість, як інсулін НПХ за одно- чи дворазовим режимом ін’єкцій. Терапія інсуліном гларгіном забезпечує, щонайменше, такий самий рівень глікемічного контролю як інсулін НПХ і асоціюється з нижчим показником РГН і тенденцією до зниження ризику нічних гіпоглікемій.