КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Эффективность 1-недельного применения эзомепразола (Нексиума), кларитромицина и амоксициллина в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter рylori

Васильев Ю.В., Kасьяненко В.И.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, №2, 2002г.

Ингибиторы протонного насоса получают все большее признание в практике лечения больных, страдающих так называемыми "кислотозависимыми" заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта. Основные достоинства этих препаратов – выраженный ингибирующий эффект подавления кислотообразования в желудке, быстрое устранение болей в эпигастральной и/или пилородуоденальной области и уменьшение сроков заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также более эфффективное устранение клинических симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), заживление патологических изменений слизистой оболочки пищевода, ассоциированных с ГЭРБ, по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина.

Ранее было замечено, что подавление желудочной секреции в определенной степени зависит от параметров фармакокинетики препарата. Принято считать, что существует определенная корреляция между способностью препаратов ингибировать кислотообразование, и сроками рубцевания язвы, что лучше выражено у ингибиторов протонного насоса. Наряду с этим замечены и некоторые различия в продолжительности ингибирования выделения соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в целом не только между омепразолом, лансопразолом, пантопразолом и рабепразолом, но собственно каждым из этих препаратов у различных больных в показателях фармакокинетики и фармакодинамики. Это, возможно, связано с полиморфизмом генов, отвечающих за синтез и функционирование изоформ цитохрома Р450.

Стремление исследователей повысить эффективность и "надежность" ингибирования выделения и нейтрализации соляной кислоты, уже выделенной в желудок, цель которых – повышение эффективности терапии "кислотозависимых" заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, явилось одним из факторов, способствовавших появлению все новых медикаментозных препаратов, одним из которых является эзомепразол (Нексиум). Этот препарат является первым ингибитором протонного насоса, созданным в виде отдельного оптического S-изомера (моноизомера).

Предполагается, что у большинства больных имеется полимоформизм гена СYР2С19, вследствие чего в широком практическом плане отсутствует возможность достаточно точно судить, насколько эффективным будет лечение больных ингибиторами протонного насоса в конкретных случаях. В отличие от этого, у эзомепразола (Нексиума), по данным некоторых исследователей имеется постоянная ингибирующая активность на протяжении длительного времени в течении суток.

Эзомепразол (Нексиум), S-изомер омепразола (омепразол является рацемической смесью S- и R-оптических изомеров) — первый ингибитор протонного насоса, у которого, по мнению некоторых исследователей более лучший фармакокинетический профиль и значительно сильнее выражен эффект ингибирования выделения соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка по сравнению с омепразолом. Полагают, что у этого медикаментозного препарата имеются значительные преимущества в фармакокинетике над такими R-изомерами (их рацемическими смесями) как омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, благодаря способности создавать стойкую (надежную) совокупность реакций обмена веществ в организме, заключающихся в распаде сложных органических веществ (катаболизм) и образования из простых более сложных органических веществ (анаболизм), т.е. наличие заведомо известного метаболизма. Ингибиторы протонного насоса, включая и эзомепразол, проводят блокаду фермента Н+K+АТФазы, осуществляющего секрецию Н+ ионов обкладочными клетками слизистой оболочки желудка, результатом которой является подавление базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке.

О научно-практическом интересе к эзомепразолу свидетельствуют результаты по его использованию эзомепразола в терапии ГЭРБ и язвенной болезни, представленные на Гастроэнтерологической неделе 21–24 мая 2000 года в Сан-Диего (Kалифорния, США). VIII Европейской гастроэнтерологической неделе в ноябре 2000 года в Брюсселе (Бельгия) и IX Европейской гастроэнтерологической неделе в октябре 2001 года в Амстердаме (Нидерланды). Несмотря на первые оптимистические заявления об эффективности эзомепразола в терапии этих заболеваний, возможности этого препарата в лечении больных различных популяций еще недостаточно изучены. Поэтому определенный научно-практический интерес представляет продолжение исследований по изучению эффективности и безопасности терапии эзомепразолом (Нексиумом) различных «кислотозависимых» заболеваний человека.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено открытое, проспективное, нерандомизированное клиническое исследование без контрольной группы по изучению эффективности 1-недельной терапии препаратом эзомепразол (Нексиум) в комбинации с кларитромицином и амоксициллином с целью эрадикации Неlicоbаcter руlоri (НР) и заживления язв двенадцатиперстной кишки. Основные цели проведения исследования: 1) оценка эффективности заживления язвы (язв) двенадцатиперстной кишки через 4 недели после окончания 7-дневного курса антихеликобактерной терапии; 2) оценка результатов эрадикации НР; 3) оценка переносимости медикаментозной схемы, состоящей из использованных и примененных медикаментозных препаратов, в лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР.

Перед началом исследования Протокол исследования получил одобрение МЗ РФ, Фармакологического комитета России, Центрального этического комитета и локального этического комитета ЦНИИ гастроэнтерологии. В период проведения исследования (5 недель) за больными проводилось наблюдение согласно Протокола исследования, включающего следующие визиты: скрининг (дни: –5–0), 1-й визит (нед./день: 0). 2-й визит (нед.: 1), 3-й визит (нед.: 5).

После проведения скрининга, включающего проведение клинико-лабораторного и эндоскопического обследования больных, определения наличия НР, дальнейшее исследование проведено с добровольного согласия каждого из 19 больных, включенных в данное исследование. Предварительно все больные (устно и письменно) были проинформированы о целях и задачах проводимого исследования, предупреждены о возможности появления побочных действий и осложнений. После этого все больные добровольно подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Все больные были застрахованы на предмет возможного ущерба их здоровью.

Отбор больных в данное исследование проведен с учетом критериев включения и исключения больных из исследования, соответствующих правилам Доброкачественной клинической практики.

Больной считался подходящим для включения в исследование, если у него при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявляли одну или более доброкачественных язв двенадцатиперстной кишки, размерами от 5 мм и более в диаметре. Размеры язв определяли с помощью раскрытых браншей биопсийных щипцов, размер которых был заранее известен. В исследование были включены лишь больные, у которых НР выявлен тремя тестами (быстрым уреазным тестом, 13С-уреазным дыхательным тестом и гистологическим методом). В качестве быстрого уреазного теста был использован Хелпилтест:

Определение НР быстрым уреазным тестом проводили в лаборатории клинического центра Института Биомедицинской Химии РАМП на хроматомассспектрометре ВгеаthMATplus компании Finnigan с использованием обогащенной 13С мочевины компании Isotes.

Гистологическое исследование биопсийного материала — 3 фрагмента антрального отдела желудка в пределах 1–2 см проксимальнее привратника (соответственно по 1 фрагменту обеих стенок антрального отдела желудка и 1 фрагмент малой кривизны этого же отдела желудка) и 2 фрагмента тела желудка, около 10 см от кардии в дистальном направлении (соответственно по 1 фрагменту передней и задней стенок тела желудка). Обработка биопсийного материала проведена по общепринятой методике.

При обследовании больных, согласно общей схемы, фиксировали дату рождения, пол, расовую принадлежность, склонность к курению и данные физикального обследования, включая рост, вес, частоту пульса и артериальное давление. Изучали жалобы больных, анамнез заболевания, включающий общую оценку возможных желудочно-кишечных симптомов, проводили оценку возможных ранее и в настоящее время имеющихся заболеваний, а также и возможных ранее проведенных операций. При оценке желудочно-кишечных симптомов особое внимание обращали на фиксирование и оценку таких симптомов как боль в эпигастральной и (или) в пилородуоденальной области и изжогу. Каждый симптом оценивался следующим образом: отсутствие симптома; легкий — симптом есть, но легко переносится; умеренный — выраженный дискомфорт с нарушением привычной активности; тяжелый — непереносимый дискомфорт, исключающий привычную активность.

Наряду с общепринятым в ЦНИИГ клинико-лабораторным обследованием всем больным, согласно Протокола исследования, обязательно до начала лечения и после окончания исследования проведены следующие исследования: определение гемоглобина, числа лейкоцитов и тромбоцитов; определение натрия. калия, кальция, мочевой кислоты; определение креатинина, щелочной фосфатазы, АсАТ, АлАТ, общего билирубина. Также после окончания исследования проведено и клинико-эндоскопическое обследование больных, включая и определение НР вышеуказанными методами и по той же схеме.

В исследование включены 19 больных (9 мужчин и 10 женщин), страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Неlicobacter руlоrі, постоянных жителей Москвы, в возрасте от 21 года до 57 лет включительно. Средний возраст больных — 38,4 года. Продолжительность язвенной болезни от впервые выявленной до 20 лет, сроки последнего обострения около недели. В исследование не включались больные с осложненными язвами луковицы двенадцатиперстной кишки (стеноз, кровотечение, пенетрация и перфорация язвы). Среди наших больных не было и больных, перенесших ранее хирургические операции на пищеводе, желудке или двенадцатиперстной кишке, а также больных, нуждающихся в проведении сопутствующей терапии.

До начала лечения все больные предъявляли жалобы на боли в эпигастральной и (или) пилородуоденальной области и диспепсические расстройства, включая и изжогу, различной интенсивности, частоты возникновения и продолжительности (в соответствии с Протоколом исследования «легкие» боли отмечены у 8 больных и «умеренные» — у 11 больных; «легкая» изжога выявлена 13 больных, «умеренная» — у 6 больных). Размеры язв луковицы двенадцатиперстной кишки до лечения больных, по данным ЭГДС, — от 0,5 см до 1 см. У всех больных до лечения выявлен НР.

В период медикаментозного лечения (всего лишь в течение 7 дней) больные получали утром, перед завтраком, Нексиум (эзомепразол) 20мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг и вечером (второй раз примерно через 12 часов)— те же препараты и в тех же дозировках.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Литературные данные свидетельствуют, что существенным отличием эзомепразола (Нексиума) от своего «предшественника», т.е. омепразола, — различия в составе (соответственно S-изомер и смесь S- и R-изомеров) и более низкий клиренс, обусловленный тем, что интенсивность метаболизма эзомепразола (Нексиума), осуществляемая через систему цитохрома Р450, менее выражена, чем одного из изомеров омепразола (R-изомера) полагают, что последнее отличие эзомепразола (Нексиума) от омепразола аналогично и отличию эзомепразола от других ингибиторов протонного насоса. Еще одно из достоинств эзомепразола — увеличение эффекта ингибирования выделения соляной кислоты эзомепразолом в течение первых дней лечения больных. Принято считать, что существует определенная корреляция между способностью препаратов, ингибирующих кислотообразование, и сроками заживления язв. По данным некоторых исследователей, эзомепразол (Нексиум) более эффективно ингибирует кислотообразование в желудке по сравнению с омепразолом. По-видимому, это объясняется способностью омепразола поддерживать внутрижелудочное рН более 4 в течение около 12 часов, в отличие от эзомепразола (Нексиума), эффективность которого по поддержанию рН более 4 длится более продолжительное время, в ряде случаев до 16 часов: регулярный прием эзомепразола по 40 мг поддерживает внутрижелудочный рН более 4 значительно более продолжительное время, чем омепразол (в той же дозировке). Замечено, что тройная антихеликобактерная терапия, в которой в качестве базисного препарата применялся эзомепразол (Нексиум), более эффективна, чем «двойная» антихеликобактерная терапия, в которой более продолжительное время в качестве базисного препарата использовался омепразол. Замечено, что дозировки эзомепразола (Нексиума) по 20 мг и омепразола по 20 мг по существу почти одинаково эффективны в лечении больных. Однако, увеличение дозировки омепразола до 40 мг незначительно повышает его эффективность, в то же время — при увеличении дозировки эзомепразола до 40 мг в сутки существенно возрастает его эффективность. Эти данные послужили одной из причин, почему в данном исследовании было решено использовать тройную антихеликобактерную терапию, в которой в качестве базисного препарата был использован эзомепразол (Нексиум) в дозировке по 20 мг 2 раза в сутки,

Все 19 больных закончили исследование. Согласно Протокола исследования изучены критерии эффективности (конечные точки) по результатам заживления язв и эрадикации НР, наличия или отсутствия клинических симптомов, а также и по безопасности проведенного лечения. Эффективность оценивали по заживлению язвы, динамике течения желудочно-кишечных симптомов и эрадикации НР. Критерий заживления язвы — полная реэпителизация области язвы (по данным ЭГДС) через 5 недель после начала 7-дневной эрадикационной терапии.

Через 4 недели после 7-дневного курса лечения пациент считался НР- позитивным в следующих случаях: 1) позитивным в случае положительного быстрого уреазного теста, положительного13С-уреазного дыхательного теста и (или) положительного гистологического исследования на определение НР; 2) негативным в случаях отрицательных результатов указанных выше методов выявления НР,

Для оценки безопасности и переносимости больными проводимого лечения нежелательные побочные явления с указанием даты начала и окончания, максимальной интенсивности, предпринятых мер медицинской коррекции и исхода регистрировались спонтанно, со слов больных и результатов его осмотра, а также ответов пациентов на стандартный вопрос: «Были ли у Вас какие-либо проблемы со здоровьем со времени предыдущего визита?»

В результате проведенного лечения боли в эпигастральной и (или) пилородуоденальной области исчезли на 2–3 сутки, к моменту окончательного обследования у всех больных не было болей (100%). Изжога исчезла у всех больных в первые дни на фоне проводимого лечения, однако, в конце обследования изжога отмечена у одной из 19 больных (5,3%). Полное заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки, по данным ЭГДС, отмечено у 17 из 19 больных (89,5%), у одного из двух больных установлено уменьшение язвы в размерах (при отсутствии клинических симптомов спустя 4 недели после окончания проведенной 7-дневной терапии). По данным ЭГДС, у одного из двух больных с не зажившей язвой луковицы двенадцатиперстной кишки обнаружены эрозии в луковице двенадцатиперстной кишки и в желудке; кроме того, у одного из больных — эрозии в луковице двенадцатиперстной кишки (при отсутствии в ней язвы). Еще у 2 больных выявлен рефлюкс-эзофагит (при отсутствии эрозий и язв в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке); только одну из этих больных беспокоила лишь изжога.

Возникновение или обострение уже имевшегося ранее рефлюкс-эзофагита или появление эрозивного гастрита и (или) дуоденита после проведения эрадикационной терапии, — факт известный, который не снижает как ценности применения эзомепразола (Нексиума), так и в целом использованного варианта антихеликобактерной терапии в лечении больных язвенной болезнью, ассоциированной с НР, Очевидно, по нашим наблюдениям и данных других исследователей, подавление желудочной секреции при проведении эрадикационной терапии увеличивает риск возникновения (обострения) рефлюкс-эзофагита, а также дуоденита, в том числе и с появлением эрозий в луковице двенадцатиперстной кишки, патогенез возникновения которых окончательно не ясен. Возможно возникновение эрозий в луковице двенадцатиперстной кишки связано с воздействием желчных кислот у больных с замедленным опорожнением желудка, которое нередко наблюдается при рефлюкс-эзофагите.

Полная эрадикация НР, по данным быстрого уреазного теста и 13С-уреазного дыхательного теста, через 4 недели после окончания проведения 7-дневного курса эрадикационной терапии установлена у всех 19 больных (100%); по данным гистологического исследования, — у 18 из 19 больных (94,7%). Результаты заживления язв луковицы двенадцатиперстной кишки и эрадикации НР оказались, в наших наблюдениях, значительно более лучшими, чем в наблюдениях других исследователей, которые использовали аналогичную схему антихеликобактерной терапии в лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки— в 91% случаев, эрадикация НР, по данным дыхательного уреазного теста и гистологического исследования, — в 86% случаев.

Переносимость проведенного лечения — вполне удовлетворительная. Побочные эффекты (кратковременная горечь в полости рта, отмеченная у части больных в период приема медикаментозных препаратов, метеоризм, в отдельных случаях 1–2 раза в день жидкий стул) — эффект вполне ожидаемый и, по-видимому, в основном связанный с приемом кларитромицина и амоксициллина. Все побочные эффекты были легкой или средней степени выраженности, не требовали изменения режима или отмены терапии (самостоятельно купировались после прекращения эрадикационной терапии). Не отмечено значимых изменений к моменту контрольного исследования, в лабораторных показателях.

До последнего времени лишь часть иностранных исследователей утверждали, что продолжение лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки антисекреторными препаратами, после окончания эрадикационной терапии (1 неделя лечения больных), является излишним, отмечая, что большинство язв двенадцатиперстной кишки, незаживших первоначально, несмотря на эрадикацию НР, в конечном счёте заживают в течение нескольких недель без дополнительной терапии. Да и по мнению некоторых исследователей, при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не следует во чтобы то ни стало стремиться доказать её заживление. Полученные результаты данного исследования, впервые проведенные в России, весьма оптимистичны. По-видимому, и в дальнейшем будут разрабатываться эффективные варианты эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциированной с НР, с целью сокращения сроков лечения больных, в том числе и с использованием эзомепразола. В настоящее время, находит все большее признание точка зрения, согласно которой считается следующее; если положительный эффект той или иной схемы медикаментозной терапии более значим для выздоровления больных, чем появление возможных кратковременных, незначительных побочных эффектов, этими эффектами можно пренебречь.

ЗАKЛЮЧЕНИЕ

Нексиум (эзомепразол) в составе 7-дневной антихеликобактерной терапии, включающей также кларитромицин и амоксициллин соответственно по 20 мг, 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки), в терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, является эффективным средством лечения больных, обеспечивает хорошую эффективность по устранению болей в эпигастральной и (или) пилородуоденальной области и изжоги, по заживлению неосложненных язв луковицы двенадцатиперстной кишки и эрадикации НР. Использованная схема лекарственного лечения больных комплексом медикаментозных препаратов, включающая Нексиум (эзомепразол), кларитромицин и амоксициллин, хорошо переносится большинством больных; побочные эффекты, возникающие у некоторых больных, не требуют коррекции в лечении больных и исчезают после окончания эрадикационной терапии.