КОНСУЛЬТАНТ

Инфекционный мононуклеоз —
комплексность распространенного синдрома

Сокращенное изложение

S. E. Godshall, J. T. Kirhcer
Postgraduate Medicine, June 2000, 107 (7), 175—186

Синдром, объединяющий лихорадку, фарингит и лимфаденопатию, впервые описан в литературе в 1880-х годах, но термин “инфекционный мононуклеоз” был введен только в 1920-х. В 1932 году у пациентов с клиническими проявлениями инфекционного мононуклеоза были обнаружены гетерофильные антитела. В 1950-х гг. Эпштейн, Барр и Эйхонг выяснили, что вирус герпеса присутствует во всех образцах ткани лимфомы Беркитта (Burkitt) у пациентов из Африки. Усовершенствование метода иммунофлюоресцентного анализа для выявления вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) десять лет спустя привело к проведению эпидемиологических исследований, засвидетельствовавших, что антитела к ВЭБ присутствуют более чем у 90% взрослых в США. А в конце 1960-х годов у одного из лаборантов при работе с ВЭБ возник инфекционный мононуклеоз, после чего он стал серологически положительным относительно ВЭБ, — так случайно была открыта взаимосвязь между ВЭБ и инфекционным мононуклеозом.

Понимание патофизиологии и лечения инфекционного мононуклеоза все еще не полное. Противоречивые проблемы, такие как длительная усталость после инфекции ВЭБ, продолжают изучаться в проспективных исследованиях, о них сообщается в современной медицинской литературе.

Инфекция, обусловленная ВЭБ, в противовес другой инфекции

Иногда считают, что инфекционный мононуклеоз и симптоматическая инфекция ВЭБ — это одно и то же, но такое мнение является чрезмерно упрощенным. Острая цитомегаловирусная инфекция может привести к появлению симптомов, аналогичных острой инфекции ВЭБ. Атипичные лимфоциты могут присутствовать при острой инфекции, вызванной любым из этих вирусов. Считается, что 10–20% пациентов с инфекционным мононуклеозом не имеют острой инфекции ВЭБ.

Для ясности используется термин “инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барра (ИМ-АВЭБ)”, чтобы определить те случаи инфекционного мононуклеоза, причиной которых является острая инфекция ВЭБ. Термин “инфекционный мононуклеоз, не ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барра (ИМ-НАВЭБ)” используется для определения инфекционного мононуклеоза, причиной которого является иной возбудитель, нежели ВЭБ. Мы будем применять термин “инфекционный мононуклеоз” для определения клинического синдрома, включающего продолжительную лихорадку, фарингит и лимфаденопатию, независимо от инфекционного начала.

Эпидемиологические факторы

Более 90% взрослых во всем мире имеют серологические доказательства перенесенной инфекции ВЭБ. Средний возраст инфицирования колеблется в зависимости от социо­экономических факторов. В США приблизительно 50% пятилетних детей и 50–70% студентов-первокурсников имеют доказательства перенесенной инфекции ВЭБ. Инфекция у детей наиболее распространена среди выходцев из семей с низким социоэкономическим статусом.

Пик ИМ-АВЭБ соответствует возрасту 15–19 лет в индустриализированных странах, а ежегодная частота — 345–671 случаев на 100 000 лиц. У лиц в возрасте 35 лет и старше частота ИМ-АВЭБ составляет 2–4 случая на 100 000 лиц в год, что существенно ниже, чем у более молодых лиц. Частота ИМ-АВЭБ в США в 30 раз выше среди лиц белой расы, нежели черной. От пола заболеваемость не зависит.

Патофизиологические механизмы

ВЭБ представляет собой нестойкий ДНК-вирус герпеса, который не может долго жить вне организма хозяина. Люди и некоторые приматы являются единственными известными резервуарами возбудителя. Передача происходит путем экспозиции к орофарингеальному секрету. Также сообщается о передаче через продукты крови. Инкубационный период — 30–50 дней. Вирус первично поражает клетки ротового эпителия, потом распространяется на В‑лимфоциты. Инфицированные В‑лимфоциты циркулируют в ретикулоэндотелиальной системе, становясь триггером массивной иммунологической реакции на инфекцию, которая сама проходит. Иммунологическая реакция, вероятно, ответственна за многие клинические проявления острой инфекции ВЭБ.

ВЭБ остается в организме до конца жизни и реплицируется как внехромосомные плазмиды в подклассе В-лимфоцитов. Атипичный лимфоцитоз, вызванный клональной экспансией Т‑лимфоцитов, является одной из классических лабораторных находок при ИМ-АВЭБ.

ВЭБ ассоциируется со многими опухолями. Лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, острый лимфобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз и гистиоцитарная лимфома ассоциируются с наличием ДНК ВЭБ. В современном исследовании инвазивного рака молочной железы ДНК ВЭБ присутствовала в 51% образцов ткани опухоли и лишь в 10% образцов здоровой ткани, которая граничила с опухолью.

Кроме ВЭБ, многие другие инфекционные возбудители могут явиться причиной инфекционного мононуклеоза (таблица 1), а анамнез и результаты физикального обследования могут быть подобными таковым при ИМ-АВЭБ. Опухоли также могут стать причиной мононуклеозоподобного синдрома. Наличие атипичного лимфоцитоза еще больше осложняет диагностический поиск, поскольку его обнаруживают при таких инфекциях, как цитомегаловирусная, острый ВИЧ, токсоплазмоз, краснуха и гепатит А.

Таблица 1. Причины синдрома острого инфекционного мононуклеоза

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ)
Цитомегаловирус
Вирус герпеса человека 6 типа
ВИЧ
Аденовирус
Toxoplasma gondii
Corynebacterium dyphtheriae
Вирус гепатита А
Вирус гриппа А и Б
Вирус краснухи
Coxiella burnetii

Клинические проявления

Лихорадка, фарингит и лимфаденопатия являются классической триадой инфекционного мононуклеоза. Фарингит, как правило, диффузный. Налет (фибринозный экссудат) присутствует в 30% случаев. Могут быть точечные кровоизлияния в небо. Лимфаденопатия, как правило, затрагивает передние и задние шейные лимфоузлы и может быть диффузной. Температура может достигать 40°С, а лихорадка продолжаться 1–2 недели. Продромальные симптомы включают недомогание, анорексию, утомляемость, головную боль и лихорадку; эти симптомы продолжаются и во время острой фазы заболевания. Симптомы ИМ-АВЭБ, как правило, достигают пика на 7-й день от начала болезни и постепенно проходят в течение последующих 1–3 недель.

Селезенка увеличивается по разным сообщениям у 41–100% пациентов. В некоторых исследованиях величина селезенки оценивалась только методом пальпации. В одном исследовании ультрасонография засвидетельствовала, что у 100% пациентов с ИМ-АВЭБ селезенка увеличена по меньшей мере на 25% (в длину или ширину), тогда как пальпация обнаруживала спленомегалию лишь у 17% пациентов. Спленомегалия, как правило, проходит через 4 недели от начала симптомов.

Реже при ИМ-АВЭБ выявляется поражение верхних дыхательных путей, боль в животе, гепатомегалия, сыпь, желтуха и отек век. Сыпь появляется приблизительно у 5% пациентов и может быть макулярной, петехиальной, скарлатиноподобной, по типу крапивницы или полиморфной эритемы. Зудящая макуло-папулезная сыпь появляется у 90–100% пациентов с ИМ-АВЭБ, получающих ампициллин, как правило, на 7–10 день после назначения первой дозы. Это не свидетельствует об аллергии на пенициллин, а может являться транзиторной реакцией гиперчувствительности; у пациентов с ИМ-АВЭБ выявляются антитела, связывающие ампициллин. Частота желтухи у пациентов с ИМ-АВЭБ зависит от возраста.

Лабораторное обследование

Наиболее информативным лабораторным методом диагностики ИМ-АВЭБ является серологический тест на гетерофильные антитела. Точность теста зависит от специфического диагностического набора. Одно исследование девяти разных наборов засвидетельствовало чувствительность от 63 до 84%, а специфичность — от 84 до 100%.

Процент пациентов с острой инфекцией ВЭБ, имеющих гетерофильные антитела в сыворотке, возрастает со временем, прошедшим с момента возникновения симптомов. Процент также выше у пациентов старше 4 лет. Ложно-положительные результаты встречаются редко, однако о наличии гетерофильных антител сообщается у пациентов с лимфомой, вирусным гепатитом и аутоиммунными заболеваниями. Тест на гетерофильные антитела часто остается положительным до 1 года после начала симптомов. Учитывая то, что гетерофильные антитела появляются у большой доли пациентов через 1 неделю после начала симптомов, определение их в это время может существенно повысить клиническую пригодность теста.

Если тест на гетерофильные антитела отрицателен, а подозрение на ИМ-АВЭБ все же имеется, то полезными будут дальнейшие исследования. Необходимо провести исследование сыворотки на IgG и IgM к вирусному капсидному антигену (ВКА), а также IgG к ядерному антигену ВЭБ (ЯА-ВЭБ). Антитела к ВКА положительны у многих пациентов в период начала симптоматики, поскольку инкубационный период ИМ-АВЭБ может продолжаться от 30 до 50 дней. Тесты на IgG и IgM к ВКА становятся положительными в пределах 1–2 недель инфекции. IgM к ВКА уже не определяется через 6 месяцев. IgG к ЯА-ВЭБ можно определить через 6–12 недель после острой инфекции ВЭБ. Однако острое инфицирование другими герпес-вирусами, такими как цитомегаловирус, может вызвать появление IgM к ВКА (вырабатывают клетки, которые латентно инфицированы ВЭБ). Поэтому полезными для диагностики являются титры IgG к ВКА и IgG к ЯА-ВЭБ.

Для ИМ-АВЭБ типичными являются гематологические изменения. Как правило, общее количество лейкоцитов повышено. В большинстве случаев более 50% общего количества лейкоцитов составляют лимфоциты с атипичным лимфоцитозом 10% и более. Умеренная тромбоцитопения обнаруживается в 50%, а умеренная гемолитическая анемия — в 3% случаев. Двух- и трехкратное повышение уровней трансаминаз возникает у 90% пациентов с пиком на 2–3 неделе. У 16% пациентов могут присутствовать изменения в общем анализе мочи, включающие протеинурию, пиурию и микрогематурию.

Дифференциальная диагностика

Если у пациента имеются лихорадка, фарингит и аденопатия, это может наблюдаться при достаточно широком спектре заболеваний. Если симптомы продолжаются лишь несколько дней, то у пациента, вероятнее всего, фарингит, причиной которого является бета-гемолитический стрептококк группы А или вирусная инфекция верхних дыхательных путей. Некоторые пациенты при положительном результате на стрептококк в действительности имеют инфекционный мононуклеоз, поскольку до 20% асимптоматических школьников из регионов умеренного климата являются носителями стрептококковой инфекции. При отрицательном результате мазка из горла на бета-гемолитический стрептококк группы А и продолжительности симптомов более недели наиболее вероятным является наличие инфекционного мононуклеоза. Поставить правильный диагноз сложно при отрицательном результате теста на гетерофильные антитела. Многие из этих пациентов все же имеют ИМ-АВЭБ, но у них еще не образовались гетерофильные антитела. Другие имеют ИМ-НАВЭБ.

Процент пациентов с инфекционным мононуклеозом, не ассоциирующимся с ВЭБ, колеблется от 10 до 43%. Среди пациентов с ИМ-НАВЭБ специфическая инфекционная причина об­на­ружи­вает­ся у 33%.

Инфекционный мононуклеоз у старших взрослых

Диагностика ИМ-АВЭБ у старших взрослых сложна, поскольку заболевание в старшем возрасте встречается редко. Только 3–10% пациентов старше 40 лет восприимчивы к ВЭБ. Признаки и симптомы у них часто отличаются от симптомов в младшем возрасте (табл. 2). Лихорадка имеет место более чем у 90% пациентов, однако фарингит и лимфаденопатию обнаруживают менее чем у 50%. Желтуха развивается более чем у 20% пациентов. У 90% старших взрослых тест на гетерофильные антитела становится положительным на 2–5 неделе от начала симптомов. Старших пациентов с ИМ-АВЭБ часто обследуют по поводу заболеваний гепатобилиарной системы, новообразований, коллагеновых сосудистых заболеваний либо бактериальных инфекций. Диагноз ИМ-АВЭБ нужно заподозрить у пациентов с лихорадкой неясного генеза, которая удерживается более 1 недели, или холестатической желтухой без четкой причины и при первичном подозрении на лимфому и лимфоцитарный лейкоз.

Таблица 2. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза,
ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барра, в зависимости от возраста

Пациенты в возрасте до 35 лет (%) Пациенты старше 40 лет (%)
Лихорадка 89 95
Фарингит 78 43
Лимфаденопатия 94 47
Желтуха 4 27
Сыпь 7 12

Лечение неосложненного инфекционного мононуклеоза

Лечение неосложненного ИМ-АВЭБ симптоматическое. При боли и лихорадке можно назначить нестероидные противовоспалительные препараты или ацетаминофен. Во время лихорадки рекомендуется постельный режим. Нужно избегать назначения аспирина, поскольку он ассоциируется с редкими случаями синдрома Рея при острой инфекции ВЭБ. Пациентам следует избегать чрезмерной физической активности на протяжении 3–4 недель, чтобы уменьшилась спленомегалия и избежать риска разрыва селезенки. Фарингит можно лечить сосательными таблетками.

Проведены многочисленные исследования для оценки пользы кортикостероидов при лечении неосложненного ИМ-АВЭБ. В 1960-х годах в нескольких исследованиях обнаружено, что эти препараты могут быть полезными для симптоматического лечения, но каждое из этих исследований имело методологические ошибки. Кроме того, широкое применение этих препаратов ограничили сообщения о неврологических осложнениях, ассоциированных с кортикостероидной терапией при ИМ-АВЭБ. В 1996 году рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное исследование 94 пациентов с ИМ-АВЭБ засвидетельствовало, что комбинация преднизолона и ацикловира не уменьшает продолжительности симптомов заболевания. Два другие двойные слепые, плацебо-контролированные исследования не засвидетельствовали улучшения отдельных симптомов у пациентов, получавших ацикловир. На основании доступной сегодня информации неосложненный ИМ-АВЭБ не нужно лечить кортикостероидами или ацикловиром.

Осложнения инфекционного мононуклеоза

К осложнениям ИМ-АВЭБ относятся обструкция верхних дыхательных путей, разрыв селезенки, усталость и многие другие, относительно редкие осложнения.

Обструкция верхних дыхательных путей

Обструкция верхних дыхательных путей является редким осложнением ИМ-АВЭБ. Средний возраст пациентов, у которых возникает это осложнение, составляет 11,1 года, а среднее время появления осложнений — 6,7 дня после начала заболевания. При этом осложнении рекомендуются кортикостероиды. В тяжелых случаях рекомендуется госпитализация и интубация с целью предотвращения асфиксии.

Разрыв селезенки

Разрыв селезенки является наиболее частой причиной смерти при ИМ-АВЭБ. Разрыв происходит приблизительно в 0,1–0,2% всех случаев. Как уже было сказано, спленомегалию можно выявить при ультрасонографии практически у всех пациентов с ИМ-АВЭБ, однако пальпаторно — только у 17–50%. Спленомегалия, как правило, проходит через 28 дней после начала симптомов. Способствуют разрыву селезенки при ИМ-АВЭБ не только ее увеличение, но также и изменения ее архитектуры.

Разрыв селезенки при ИМ-АВЭБ может быть спонтанным, без четкой связи с какой-либо травмой. Практически все разрывы селезенки, связанные с ИМ-АВЭБ, происходят на 4–21 день от начала симптомов. Для снижения риска разрыва пациентам рекомендуется воздержаться от чрезмерной физической активности до 21–28 дня от начала симптомов. Риск разрыва селезенки выше у атлетов, которые возвращаются к занятиям контактными видами спорта, такими как американский футбол. Поскольку пальпация не является достоверным способом выявления спленомегалии, следовательно, необходимо выполнить ультрасонографию селезенки на 28 день от начала симптомов до того, как позволить пациенту вернуться к занятиям контактным видом спорта.

Усталость

Роль ВЭБ в развитии хронической усталости уже длительное время является темой споров. На основании имеющихся доказательств Центр профилактики и контроля болезней в США не считает тестирование на ВЭБ полезным в обследовании пациентов с хронической усталостью. Однако временная усталость является составляющей клинической картины инфекционного мононуклеоза. Одно проспективное когортное исследование 250 пациентов в первичном звене медицинской помощи засвидетельствовало, что при инфекционном монононуклеозе чаще, чем при инфекциях верхних дыхательных путей, возникали физическая усталость и чрезмерная сонливость на протяжении нескольких месяцев после начала заболевания.

Другие осложнения

Редко ИМ-АВЭБ ассоциируется с острым началом тяжелых заболеваний в других органах и системах, верхних дыхательных путей и селезенки. Неврологические осложнения возникают в 1–2% случаев. Сообщается о параличе черепно-мозговых нервов, синдроме Гийена-Барре, энцефалите и периферических невропатиях. В некоторых случаях может наступить смерть вследствие миокардита или нарушений проводящей системы сердца. При остром ИМ-АВЭБ имеются сообщения о кератите, увеите, ретинопатии, хориоидите, периорбитальном целлюлите, гемолитическом уремическом синдроме, почечной недостаточности, ассоциированной с рабдомиолизом, нефротическом синдроме, молниеносной печеночной недостаточности, фиброзирующем альвеолите, апластической анемии, иммунокомплексной болезни и остром моноартрите. Кортикостероиды с определенным успехом используется при миокардите, энцефалите, гемолитической анемии и тромбоцитопении. Для лечения иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с ИМ-АВЭБ, эффективен внутривенный гамма-глобулин.

Выводы

Инфекционный мононуклеоз распространен среди подростков и молодых взрослых лиц. Несмотря на то, что синдром чаще всего ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барра, причиной инфекционного мононуклеоза могут быть некоторые другие микроорганизмы. Диагноз базируется на клинических находках и наличии гетерофильных антител и атипичных лимфоцитов. Диагностика может осложниться у старших взрослых, поскольку симптомы у них часто отличаются от симптомов у детей. Симптомы, как правило, проходят в течение 2–3 недель.

Лечение неосложненного инфекционного мононуклеоза симптоматическое, а кортикостероиды могут быть полезными для лечения некоторых осложнений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра. Физически активным пациентам необходимо сообщить о риске разрыва селезенки.

Подготовил Федор Юрочко