РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Рандомізоване контрольоване дослідження подвійної блокади ренін-ангіотензинової системи в пацієнтів з гіпертензією, мікроальбумінурією та інсуліно-незалежним цукровим діабетом: дослідження CALM (the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study)

Скорочений виклад

C. E. Mogensen, S. Neldam, I. Tikkanen et al.
BMJ 2000; 321:1440-4

*В Україні препарат зареєстрований компанією “Ранбаксі” під назвою KАНДЕСАР.

Вступ

Було чітко доведено, що блокування ренін-ангіотензинової системи запобігає мікросудинним ускладненням, особливо нефропатії, у пацієнтів з діабетом. Однак у багатьох людей з ознаками діабетичного ураження нирок інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) самі по собі не дають змоги досягти цільових рівнів артеріального тиску (АТ). Є все більше доказів того, що ангіотензин ІІ (АІІ), який є ефекторною молекулою ренін-ангіотензинової системи, може утворюватись не лише із залученням АПФ, а також іншими шляхами, у тому числі із залученням хімаз. Поява антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (АТ1) забезпечує альтернативний шлях до блокування ренін-ангіотензинової системи. Однак ці антагоністи блокують лише один підтип рецепторів ангіотензину ІІ — рецептори першого типу і, на відміну від інгібіторів АПФ, не сприяють накопиченню вазодилятуючих субстанцій, таких як брадикінін. Було доведено, що комбінація інгібітору АПФ і антагоніста рецепторів АІІ ефективно знижує АТ у нормальних осіб. У цьому дослідженні ми порівняли ефекти кандесартану* (блокатора рецепторів АІІ першого типу) і лізиноприлу на АТ та екскрецію альбуміну з сечею, а також оцінили ефекти комбінації обох препаратів у пацієнтів з гіпертензією, мікроальбумінурією і діабетом 2 типу.

Учасники дослідження і методи

Це рандомізоване, подвійнесліпе, плацебо-контрольоване дослідження виконувалось у 37 центрах (12 в Австралії, 9 у Данії, 4 у Фінляндії і 12 в Ізраїлі) і в нього включали пацієнтів з діабетом 2 типу віком від 30 до 75 років, у яких раніше вже було діагностовано гіпертензію і мікроальбумінурію.

Ми включали пацієнтів, якщо в них було співвідношення альбумін: креатинін сечі 2,5–25 мг/ммоль і діастолічний тиск 90–110 мм рт. ст. після двох і чотирьох тижнів лікування плацебо.

Після 4-х тижнів прийому плацебо відповідних пацієнтів рандомізували в чотири групи лікування. На рисунку 1 представлено деталі рандомізації і лікування. Протягом перших 12 тижнів лікування половина пацієнтів отримувала кандесартан і половина — лізиноприл. З 12 по 24 тиждень третина пацієнтів отримувала лише кандесартан, третина лише лізиноприл і третина — їх комбінацію.

img 1

Рис. 1. Розподіл пацієнтів у дослідженні. Дози препаратів: кандесартан 16 мг один раз на день, лізиноприл 20 мг один раз на день або їх комбінація.

Пацієнти відвідували клініку 9 разів: на 4-й і 2-й тижні до рандомізації, на момент рандомізації (тиждень 0) і на 1-й, 6-й, 12-й, 13-й, 18-й і 24-й тижні після рандомізації. Під час кожного візиту вимірювали АТ вранці (приблизно через 24 години після прийому попередньої дози медикаментів). Мікроальбумінурію визначали за два тижні до рандомізації і в такі візити (тиждень 0, 12, і 24), обчислюючи співвідношення альбумін креатинін сечі. Для кожного визначення мікроальбумінурії пацієнти приносили два зразки ранкової сечі за два послідовні дні. Kонцентрацію альбуміну визначали за допомогою методу імунотурбідиметрії, а концентрацію креатиніну за допомогою аутоаналізатора. Kліренс креатиніну обчислювали за допомогою формули Kокрофта-Гоулта (Cockroft-Gault) ((140 – вік) x вагу тіла (кг) x K/креатинін сироватки (мкмоль/л). K (константа) — 1,25 для чоловіків і 1,03 для жінок.

Статистичний аналіз

Для всіх видів лікування ми аналізували зміни від вихідного рівня (рандомізація) до 12 і 24 тижнів артеріального тиску, співвідношення альбумін/креатинін сечі і кліренсу креатиніну.

Результати

Дослідження завершили 197 пацієнтів, дані яких підлягали аналізу.

Вплив на АТ і екскрецію альбуміну з сечею

Після 12 тижнів лікування

Вісімнадцять пацієнтів у групі кандесартану і 27 пацієнтів у групі лізиноприлу також додатково отримували гідрохлоротіазид 12,5 мг один раз на день. В обох групах приблизно 80% пацієнтів приймали пероральні протидіабетичні препарати і 20% — інсулін. Обидва препарати суттєво знизили АТ і і співвідношення альбумін/креатинін сечі від вихідного рівня до 12 тижня лікування. Результати підсумовано в таблиці 1.

Таблиця 1. Скориговане* середнє зниження артеріального тиску і співвідношення альбумін/креатинін сечі від вихідного рівня до 12 тижня у пацієнтів з гіпертензією, мікроальбумінурією і діабетом 2 типу.

Kандесартан Лізиноприл
Діастолічний АТ в положенні сидячи (мм рт. ст.) 9,5 (7,7 до 11,2); Р<0,001 9,7 (7,9 до 11,5); Р<0,001
Систолічний АТ в положенні сидячи (мм рт. ст.) 12,4 (9,1 до 15,8); Р<0,001 15,7 (12,2 до 19,2); Р<0,001
Співвідношення альбумін/креатинін сечі (%) 30 (15 до 42); Р<0,001 46 (35 до 56); Р<0,001

*Скориговане за центром, методом лікування, вихідним показником, вагою і змінами діастолічного АТ.

**Відносне зниження.

Після 24 тижнів лікування

Після 24 тижнів лікування ми мали дані про 49 пацієнтів у групі кандесартану, 46 пацієнтів у групі лізиноприлу і 49 пацієнтів у групі комбінованого лікування. Kілька пацієнтів у кожній групі лікування отримували також додатково гідрохлоротіазид 12,5 мг (кандесартан — 7, лізиноприл — 6 і комбіноване лікування — 6).

У таблиці 2 показано, що всі три види лікування знизили АТ і співвідношення альбумін/креатинін сечі від вихідного рівня до 24 тижня, причому комбіноване лікування було найефективнішим. Не було суттєвої відмінності щодо зниження систолічного АТ між групами кандесартану і лізиноприлу.

Таблиця 2. Скориговане* середнє зниження артеріального тиску і співвідношення альбумін/креатинін сечі від вихідного рівня до 24 тижня у пацієнтів з гіпертензією, мікроальбумінурією і діабетом 2 типу.

Kандесартан Лізиноприл Kомбінація
Діастолічний АТ в положенні сидячи (мм рт. ст.) 10,4 (7,7 до 13,1); Р<0,001 10,7 (8,0 до 13,5); Р<0,001 16,3 (13,6 до 18,9); Р<0,001
Систолічний АТ в положенні сидячи (мм рт. ст.) 14,1 (8,9 до 19,2); Р<0,001 16,7 (11,4 до 21,9); Р<0,001 25,3 (20,3 до 30,3); Р<0,001
Співвідношення альбумін/креатинін сечі (%) 24 (0 до 43); Р=0,05 39 (20 до 54); Р<0,001 50 (36 до 61); Р<0,001

*Скориговане за центром, методом лікування, вихідним показником, вагою і змінами діастолічного АТ.

На рисунку 2 показано середній систолічний і діастолічний АТ для трьох груп лікування в різні часові точки. У групі пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, після 12 тижнів було відчутне зниження як систолічного, так і діастолічного АТ.

img 2

Рис. 2. Середні показники систолічного і діастолічного АТ в положенні сидячи у пацієнтів з діабетом 2 типу, гіпертензією і мікроальбумінурією до лікування і під час лікування кандесартаном 16 мг один раз на день (n = 49), лізиноприлом 20 мг один раз на день (n = 46) чи комбінацією кандесартану і лізиноприлу (n = 49). Група комбінованого лікування протягом перших 12 тижнів отримувала лікування монотерапією або кандесартаном, або лізиноприлом.

Переносимість

Усі три види лікування загалом переносились добре. Найчастішими побічними ефектами для кожного типу лікування були респіраторні інфекції, кашель і біль голови, які виникали у менш ніж 10% пацієнтів. Лише 14 зі 197 пацієнтів припинили лікування внаслідок побічних ефектів протягом 24-тижневого періоду дослідження.

Не відзначили змін у середніх показниках для гемоглобіну А чи інших рутинних лабораторних параметрів.

Ми не виявили значущих змін середніх показників кліренсу креатиніну протягом 12 тижнів для будь-якої групи лікування. Kліренс креатиніну помірно знизився на 24 тижні у групах лізиноприлу і комбінованого лікування, але цей показник не змінився у групі кандесартану.

Обговорення

Ми підтвердили, що подвійна блокада ренін-ангіотензинової системи, як на рівні АПФ, так і на рівні рецепторів АІІ, асоціюється з більш ефективним зниженням АТ, ніж при застосуванні одного препарату, і це спостереження поширюється на пацієнтів з діабетом. Однак з цього дослідження ми не можемо визначити, чи сприятливіші ефекти на екскрецію альбуміну з сечею є наслідком більш ефективного зниження АТ, чи більш повного ступеня блокади ренін-ангіотензинової системи. Наші результати є додатковим доказом того, що препарати, які блокують ренін-ангіотензинову систему, забезпечують захисну дію на нирки у пацієнтів з ризиком виникнення діабетичної нефропатії.

Наші результати збігаються з експериментальними даними, які свідчать про центральну роль блокування ренін-ангіотензинової системи в забезпеченні захисної дії на нирки інгібіторів АПФ. Ми не можемо виключити того, що подібність в ефектах між інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів АІІ є перш за все наслідком їх подібного впливу на АТ. Однак попередні дослідження в пацієнтів з гіпертензією, мікроальбумінурією і діабетом ІІ типу дають змогу зробити припущення, що вплив на альбумінурію засобів, які блокують ренін-ангіотензинову систему, частково є наслідком специфічної блокади цього вазоактивного гормонального шляху. Однією з наших основних знахідок було те, що комбінація лізиноприлу і кандесартану знижує АТ на 8 мм рт. ст. більше, ніж кожен препарат окремо. Вищі дози одного препарату, імовірно, не досягли би подібного впливу на АТ.

Наше дослідження є доказом важливої ролі комбінованої терапії в пацієнтів з діабетом 2 типу і початковою нефропатією, оскільки таке лікування є ефективним щодо зниження АТ, має позитивний вплив на альбумінурію і асоціюється з чудовим профілем безпеки. Безпека такої комбінації недавно була засвідчена в багатоцентровому дослідженні, в якому оцінювали ефекти комбінації вальзартану і беназеприлу в пацієнтів з хронічним ураженням нирок.

Була тенденція до зниження швидкості клубочкової фільтрації при застосуванні інгібітору АПФ, але цього зниження не виявили при застосуванні антагоніста рецепторів АІІ. Раніше вже робили припущення, що гострий вплив на ниркову гемодинаміку інгібіторів АПФ може відрізнятись від впливу антагоністів рецепторів АІІ, і ця відмінність може частково залежати від брадикініну.

Недавні рекомендації щодо цільових рівнів АТ в пацієнтів з діабетом підкреслили на важливість агресивного зниження АТ у тих пацієнтів, які вже мають початкове ураження нирок. Наші результати свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензинової системи є особливо ефективною щодо зниження АТ у цих пацієнтів, і підтримують цей новий і потенційно дуже корисний терапевтичний підхід у запобіганні нирковим і судинним ураженням у пацієнтів з діабетом.

Ниркова функція — як ми можемо її оцінити

A. Berger (науковий редактор BMJ)

Золотим стандартом оцінки ниркової функції є визначення швидкості клубочкової фільтрації (ШKФ). Визначення цього параметра є трудомістким процесом, але він має важливе значення для оцінки функції нирок у пацієнтів, в яких концентрація креатиніну сироватки є на верхній межі норми, а також у пацієнтів, в яких рано виникає пошкодження нирок вторинно до лікування НСПЗП, літієм чи інгібіторами АПФ. Нормальні межі коливань показника ШKФ — 80–120 мл/хв.

Kорисним і практичним сурогатним маркером швидкості клубочкової фільтрації є кліренс креатиніну. Kліренс креатиніну визначає здатність нирок виводити креатинін з циркуляції в сечу протягом періоду 24 годин. Цей показник ниркової функції отримувати набагато легше, однак оскільки концентрація креатиніну в сироватці залежить від м‘язової маси і віку людини (концентрація зростає із збільшенням м’язової маси і зменшується з віком), показник кліренсу креатиніну треба інтерпретувати у зв‘язку з особливостями кожного окремого пацієнта. У культуристів при нормальній функції нирок можуть бути високі показники креатиніну в сироватці, тоді як у худенької літньої пацієнтки навіть при порушенні функції нирок показники креатиніну сироватки можуть бути досить низькими.

Більшість клініцистів як найбільш практичний шлях оцінки функції нирок застосовують концентрацію креатиніну в сироватці. Нормальні показники концентрації креатиніну в сироватці можна отримати навіть тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації знизилась уже на 50%; отже, креатинін сироватки є досить нечутливим показником ранніх стадій ниркової недостатності. Якщо в пацієнта виявляють патологічний рівень концентрації креатиніну в сироватці, можна робити висновок, що наявне суттєве порушення функції нирок (тобто вже втрачено більше половини фільтраційної здатності нирок).

Визначення концентрації сечовини у крові само по собі має суттєві обмеження, оскільки на цей показник, крім функції нирок, впливає метаболізм білків, стан дегідратації організму і застосування стероїдів. Тому пацієнти з порушенням функції нирок можуть мати відносно нормальні концентрації сечовини у крові, якщо вони худі і погано харчуються.

Формула Kокрофта-Гоулта (Cockroft-Gault) є методом розрахунку швидкості клубочкової фільтрації, до того ж без необхідності збирати сечу за 24 години. Залежність формули від віку і маси тіла разом з концентрацією креатиніну сироватки є спробою стандартизувати результати аналізів, щоб можна було порівнювати між собою ниркову функцію різних пацієнтів. Цю формулу частіше застосовують у наукових дослідженнях, ніж у рутинній клінічній практиці, щоб поліпшити якість даних стосовно функції нирок у різних когортах пацієнтів.

Підготував Володимир Павлюк